có phải mọi nghiên cứu thế giới thực về noac đều đáng tin cậy

Các giai đoạn chính quá trình phát triển thuốc mới RCTs Approval RCT : Randomized Clinical Trial RWE: Real World Evidence http://www.pharmaceuticalchiller.com/drug-development-process/ RWEs Thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu thế giới thực Pha Trước được chấp thuận Pha Sau được chấp thuận TNLS NCTGT Chấp thuận cho lưu hành Dân số được kiểm soát, chọn lọc Những dân số đa dạng Bối cảnh chăm sóc y tế khác NCTGT bổ sung cho TNLS với những kết quả của thực hành lâm sàng hàng ngày Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303 NCTGT giúp phát hiện những điều mà TNLS không ghi nhận Mibefradil (Posicor) Calcium channel blocker Rofecoxib (Vioxx) Rosiglitazone (Avandia) Ximelagatran (Exanta) COX-2 inhibitor Thiazolidinedione Direct thrombin inhibitor Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” được FDA/EMA chấp thuận sau pha III Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế dùng SAU đã được chấp thuận! Với các NOAC thì thế nào? Nghiên cứu thế giới thực có những hạn chế • • • • Đặc điểm bệnh nhân phân bố không cân bằng Bối cảnh chăm sóc y tế khác Quyết định dùng thuốc gì là ý thích của bác sĩ Không thể kết luận về quan hệ nhân quả của biện pháp điều trị Dùng propensity score matching để ghép cặp một phần các dân số bệnh nhân nhằm giúp cho việc so sánh Nhưng cần phải lưu ý những cạm bẫy… Sau là ví dụ Ví dụ 1: Cha et al, 2017 Hiệu quả và tính an toàn của NOAC so với Warfarin Ví dụ 1: Cha et al, 2017 Các dân số dùng NOAC và dùng Warfarin khác Các đặc điểm bệnh nhân khác khiến cho việc so sánh không khả thi và bị thiên lệch Dùng “propensity score matching” (PSM) để cân bằng các đặc điểm của bệnh nhân Ví dụ 1: Cha et al, 2017 Propensity score matching (1) Bệnh nhân được phân nhóm dựa vào điểm propensity ước tính Ví dụ 1: Cha et al, 2017 Propensity score matching (2) Dân số tất cả BN được điều trị bằng NOAC Dân số tất cả BN được điều trị bằng warfarin Ghép cặp mỗi BN dùng NOAC với BN dùng warfarin có cùng điểm propensity score Ví dụ 1: Cha et al, 2017 Các đặc điểm bệnh nhân sau thực hiện PSM Các dân số được ghép cặp theo điểm CHA2Ds2-VASc NHƯNG Sự khác biệt về các đặc điểm khác vẫn còn Không tính đến những yếu tố nhà nghiên cứu không biết hoặc những yếu tố không được đo đạc! Ví dụ 1: Cha et al, 2017 So sánh nào có giá trị sau thực hiện PSM? ◆ Sau thực hiện PSM của dân số BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin, so sánh nào sau là chấp nhận được? Dân số tất cả BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin NOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) với warfarin Giữa các NOAC với (dabigatran vs rivaroxaban vs apixaban) VÍ DỤ 1: REVISIT-US Thiết kế nghiên cứu nhằm tối ưu hóa “giá trị bên trong” • TCĐG phới hợp gờm đợt quị dạng TMCB và XH nội sọ – Được mã hóa chính xác và ít thay đổi cho phép đánh giá tương quan lợi ích/nguy – Sử dụng những qui trình mã hóa theo ICD-9 đã được xác nhận và những mã khu trú cho chẩn đoán chính để tăng độ tin cậy Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print] VÍ DỤ : Đặc điểm ban đầu của BN REVISIT-US Ghép cặp apixaban với warfarin Đặc điểm của bệnh nhân được lọc (các đoàn hệ được ghép cặp) Mới được cho dùng apixaban hoặc warfarin, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh Tham số N=18,591 Apixaban (n=4,083) 2,125 PYs Tuổi trung bình, năm (ĐLC) 71.15 (11.32) Apixaban n=4,332 Warfarin n=14,259 Sau propensity-score matching, có 4,083 BN dùng warfarin và 4,083 BN dùng apixaban được lọc Nam giới % Điểm CHADS2, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm CHA2DS2-VASc, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm HASBLED, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Giảm liều % Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print] Warfarin (n=4,083) 1,951 PYs 71.00 (11.25) 53.2 53.6 1.93 (1.07) 1.92 (1.07) 3.47 (1.38) 3.47 (1.35) 1.65 (0.69) 1.66 (0.72) 15.5 NA VÍ DỤ : Đặc điểm ban đầu của BN REVISIT-US Ghép cặp dabigatran với warfarin Mới được cho dùng dabigatran hoặc warfarin, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh Đặc điểm của bệnh nhân được lọc (các đoàn hệ được ghép cặp) Tham số N=18,591 Dabigatran (n=15,679) 12,057 PYs Tuổi trung bình, năm (ĐLC) 69.96 (10.96) Dabigaban n=15908 Warfarin n=40131 Sau propensity-score matching, có 15679 BN dùng warfarin và 15679 BN dùng dabigatran được lọc Nam giới % Điểm CHADS2, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm CHA2DS2-VASc, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm HASBLED, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Giảm liều % Coleman CI et al, presented at ESC 2016 Warfarin (n=15,679) 9,674 PYs 69.90 (11.30) 55.3 55.2 1.85 (1.05) 1.85 (1.05) 3.34 (1.33) 3.35 (1.30) 1.55 (0.70) 1.55 (0.69) 10.3 NA VÍ DỤ : Đặc điểm ban đầu của BN REVISIT-US Ghép cặp rivaroxaban với warfarin Đặc điểm của bệnh nhân được lọc (các đoàn hệ được ghép cặp) Mới được cho dùng rivaroxaban hoặc warfarin, thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh Tham số N=38,831 Rivaroxaban (n=11,411) 7,715 PYs Tuổi trung bình, năm (ĐLC) 70.70 (10.99) Rivaroxaban n=12,748 Warfarin n=26,083 Sau propensity-score matching, có 11,411 BN dùng warfarin và 11,411 BN dùng rivaroxaban được lọc Nam giới % Điểm CHADS2, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm CHA2DS2-VASc, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Điểm HASBLED, 180 ngày; trung bình (ĐLC) Giảm liều % Warfarin (n=11,411) 6,271 Pys 70.72 (11.35) 53.6 53.9 1.92 (1.08) 1.94 (1.08) 3.46 (1.37) 3.48 (1.35) 1.62 (0.69) 1.62 (0.71) 17.3 NA Bây giờ ta có thể so sánh từng NOAC với warfarin Coleman CI et al, Curr Med Res Opin 2016 Sep 15 [Epub ahead of print] VÍ DỤ : REVISIT-US Rivaroxaban giảm 39% phối hợp các biến cố so với warfarin ◆ So với dùng warfarin, dùng rivaroxaban có liên quan với • Giảm có ý nghĩa 47% XH nợi sọ • Giảm KYN 29% đợt quị dạng TMCB • Giảm có ý nghĩa 39% phới hợp các biến cố XH nội sọ và đột quị dạng TMCB Rivaroxaban Warfarin HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin HR (95% CI) rivaroxaban vs warfarin Rate (%/year) Rate (%/year) ICH 0.49 0.96 0.53 (0.35–0.79)* Ischemic stroke 0.54 0.83 0.71 (0.47–1.07) Combined 0.95 1.6 0.61 (0.45–0.82)* 0.125 0.25 *p 11 000 bệnh nhân, đa trung tâm, đa quốc gia ◆ Tiến cứu, phương pháp đáng tin cậy ◆ Xác nhận tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban thế giới thực, với tần suất XH nặng, XHTH nặng và đột quị/thuyên tắc hệ thống thấp ở những bệnh nhân có nguy thấp so với TNLS ◆ Dữ liệu thế giới thực nhất được đưa vào Tóm tắt thông tin kê toa đối với một NOAC ◆ Kết luận: NCTGT bổ sung cho TNLS Chất lượng và cách diễn giải NCTGT rất quan trọng DỮ LIỆU CƠ BẢN Bối cảnh được k/s BN nguy cao TNLS phân nhóm ngẫu nhiên Nghiên cứu sổ bộ tiến cứu1 Dresden NOAC Registry Phân tích sở dữ liệu hồi cứu2–4 US DoD PMSS Nghiên cứu khơng can thiệp tiến cứu5 DỮ LIỆU BỞ SUNG Thực hành hàng ngày BN nguy thấp Beyer-Westendorf J et al, Blood 2014;124;955–962; Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63–68; Coleman CI et al, Int J Card Med 2015;203:882–884; Coleman CI et al, JICE 2016, 45:253 3-5;abstract 15-48; Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153 TNLS cung cấp sở chứng cứ quan trọng nhất và NCTGT bổ sung những thông tin hỗ trợ có giá trị ... & II (US) Dresden NOAC (Germany) US DoD PMSS (Japan) (Japan) DIỄN GIẢI ĐÚNG NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC VÍ DỤ NGHIÊN CỨU REVISIT - US VÍ DỤ 1: REVISIT-US Thiết kế nghiên cứu nhằm... chấp nhận được? Dân số tất cả BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin (Đúng) NOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) với warfarin Giữa các NOAC với (dabigatran vs rivaroxaban vs apixaban)... chấp nhận được? Dân số tất cả BN dùng NOAC với dân số BN dùng warfarin NOAC (dabigatran/rivaroxaban/apixaban) với warfarin Giữa các NOAC với (dabigatran vs rivaroxaban vs apixaban)