NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC: TẠI SAO CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM?

NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC: TẠI SAO CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM? PGS TS Trương Quang Bình ĐHYD TP HCM Các giai đoạn chính quá trình phát triển thuốc mới Approval RCT : Randomized Clinical Trial RWE: Real World Evidence RCTs http://www.pharmaceuticalchiller.com/drug-development-process/ RWEs Thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu thế giới thực Pha Trước được chấp thuận Pha Sau được chấp thuận TNLS NCTGT Chấp thuận cho lưu hành Dân số được kiểm soát, chọn lọc Những dân số đa dạng Bối cảnh chăm sóc y tế khác NCTGT bổ sung cho TNLS với những kết quả của thực hành lâm sàng hàng ngày Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303 RWE RCT NCTGT giúp phát hiện những điều mà TNLS không ghi nhận Mibefradil (Posicor) Rofecoxib (Vioxx) Rosiglitazone (Avandia) Ximelagatran (Exanta) Calcium channel blocker COX-2 inhibitor Thiazolidinedione Direct thrombin inhibitor Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” được FDA/EMA chấp thuận sau pha III Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế dùng SAU đã được chấp thuận! NGHIÊN CỨU THẾ GIỚI THỰC: CHÚNG TA NÊN QUAN TÂM NCTGT giúp phát hiện những điều mà TNLS không ghi nhận Mibefradil (Posicor) Rofecoxib (Vioxx) Rosiglitazone (Avandia) Ximelagatran (Exanta) Calcium channel blocker COX-2 inhibitor Thiazolidinedione Direct thrombin inhibitor Những thuốc được kỳ vọng là “game changer” được FDA/EMA chấp thuận sau pha III Nhưng đều bị ngưng lưu hành hoặc bị hạn chế dùng SAU đã được chấp thuận! Với các NOAC thì thế nào? Phân loại nghiên cứu TGT • Database analyses • Registries • Phase IV non-interventional studies Mức độ chứng: NCTGT Tiến Cứu cao Hồi Cứu Claims Database bao gồm những gì? • Claims data: thu thập để kiểm tra đảm bảo việc chi trả BHYT (khơng mục đích làm NC) • Thơng thường bao gồm dữ liệu liên quan đến điều kiện hoàn trả dịch vụ chăm sóc sức khỏe1-2 – Nhân học (tuổi, giới, loại bảo hiểm) – Loại sớ lần khám sức khỏe (nhập viện, phòng khám, xét nghiệm chẩn đoán) ICD=International Classification of Diseases Real Health Data Healthcare Database Information Available at http://hinora.uncc.edu/sites/hinora.uncc.edu/files/media/Database%20Narrative_19mar2013.pdf (accessed December 2016); Gandhi S, et al J Manag Care Spec Pharm 1999;5:215-222; ProfNet Questions and answers on ICD10 coding Available at http://www.profnetmedical.co.za/media/1080/qa-on-icd-10-v2.pdf (accessed December 2016) Các NC khơng can thiệp pha IV của NOACs • • • • XAMOS XALIA XANTUS XANTUS Pool XANTUS1 XANTUS-EL2 XANAP3 (N=6784) (N=2064) (N=2273) Europe, Israel and Canada Middle East, Eastern Europe, Africa and Latin America Asia-Pacific -XANTUS tổng hợp liệu từ NC quan sát tiến cứu đa trung tâm với 11,000 BN từ 47 quốc gia Tây Âu, Israel, Canada, châu Á- TBD, Đông Âu, Trung Đông, châu Phi Mỹ Latinh - XANTUS NC tiến cứu quan sát (Prospective Cohort) lớn NOAC (rivaroxaban) sử dụng định dự phòng đột quỵ BN rung nhĩ Camm AJ, Turpie AGG et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153; www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01800006; www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01750788 XANTUS: Thiết kế nghiên cứu • • • XANTUS, XANTUS-EL and XANAP: Chung thiết kế nghiên cứu NC tiến cứu, nhánh, khơng can thiệp Các biến cớ được đánh giá Hội đồng đánh giá độc lập N=11,121 Dân số NC: - BN người lớn bị NVAF - Dự phòng đột quỵ với rivaroxaban Rivaroxaban: Thời gian điều trị/liều điều trị BS thực hành định Dữ liệu thu thập lần khám đầu tiên, lúc xuất viện (nếu có thể) hàng quý.* Lần thăm khám ći cùng: năm # Tiêu chí NC chính: X́t huyết nặng, Tử vong nguyên nhân, Các biến cố ngoại ý khác *Exact referral dates for follow-up visits were not defined (every months recommended); #for rivaroxaban discontinuation after ≤1 year, the observation period ended 30 days after the last dose Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691 Đặc điểm dân số nghiên cứu từ NC pha III đến thế giới thực XANTUS1 Rivaroxaban1 2.0 Baseline CHADS2 ROCKET AF2 3.5 Rivaroxaban2 0–1 ≥3 Heart failure Hypertension Age >75 years CHADS2 score Diabetes 3–6 Prior stroke# Các kết không nhằm mục đích so sánh trực tiếp Prior MI *Events per 100 patient-years; #includes prior stroke, SE or TIA Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153; Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891 CHADS2 score 3–6 Hiệu quả: từ dân số nguy cao (ROCKET) tới nguy thấp (XANTUS) RE-LY Pooled Efficacy‡1 Efficacy3 (dabigatran 150 mg BID) Effectiveness*2 Median CHADS2-Score 3.5# Median CHADS2-Score 2.0 Median CHADS2 Score 2.1 Results are not intended for direct comparison based on the as-treated safety population (n=7061); #Characteristics based on ITT population (n=7131); trial included only NVAF patients with moderate-to-high risk of stroke, i.e CHADS2 score ≥2; includes prior stroke, SE or TIA; *Results based on safety population n=11,121; §Results based on on treatment analysis n=9,088 Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; Connolly et al N Engl J Med 2009;361:1139-51 ‡Results An tồn: từ dân sớ nguy cao (ROCKET) tới nguy thấp (XANTUS) Safety‡1 Median HASBLED-Score 2.8#4 Pooled Safety**2 Median HASBLED-Score 2.05 Results are not intended for direct comparison Nghiên cứu XANAP – Một nhánh thuộc chương trình toàn cầu XANTUS • NC tiến cứu lớn, đánh giá việc sử dụng rivaroxaban khu vực Châu Á Thái Bình Dương phổ rộng dân sớ NVAF • Từ 09/01/2013 đến 12/10/2015 South Korea Pakistan VietnamTaiwan Thailand Malaysia Singapore www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01750788 Hong Kong Philippines Indonesia XANAP: tiêu chí Tiêu chí • Biến cớ xuất huyết nghiêm trọng cần điều trị cấp cứu • Biến cớ ngoại ý biến cố ngoại ý nghiêm trọng Tiêu chí phụ • Biến cớ thun tắc hệ thớng cần điều trị cấp cứu • Tử vong mọi nguyên nhân Thời gian đánh giá các kết cục • Sau năm hay sau 30 ngày sau ngưng sử dụng rivaroxaban www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01750788 Các đặc điểm lâm sàng ban đầu Rivaroxaban (N=2273) Loại rung nhĩ , n (%) Chẩn đoán lần đầu 504 (22.2) Kịch phát 693 (30.5) Dai dẳng 576 (25.3) Vĩnh viễn 477 (21.0) Khơng có liệu 23 (1.0) CHADS2 score, mean (SD) 2.3 (1.33) CHA2DS2-VASc score, mean (SD) 3.7 (1.77) HAS-BLED score, mean (SD) 2.1 (1.15) Tỷ lệ tích lũy các biến cố cần điều trị cấp cứu Cumulative event rate 0.05 Biến cố xuất huyết nghiêm trọng Tử vong Biến cố thuyên tắc hệ thống 0.04 0.03 0.02 0.01 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 1606 1617 1614 1522 1535 1530 1370 1385 1379 958 970 969 359 361 361 165 166 166 Time to event (days) Patients at risk: 2273 2273 2273 2169 2170 2170 2073 2076 2076 2000 2002 2001 1903 1906 1904 1840 1844 1845 1768 1773 1773 1707 1715 1713 1664 1674 1672 Rất BN gặp phải các biến cố XH nghiêm trọng, tử vong, đột quỵ hay thuyên tắc ngoài hệ thần kinh trung ương Điểm nhấn từ NC XANAP • NC tiến cứu lớn, đánh giá việc sử dụng rivaroxaban khu vực Châu Á Thái Bình Dương phổ rộng dân sớ NVAF (NGUY CƠ THẤP HƠN SO VỚI DÂN SỐ TRONG NC PHA III ROCKET AF) • Hơn 96% bn dùng rivaroxaban khơng gặp bất kỳ kết cục nào (đột quỵ/tắc mạch hệ thống, XH nặng tử vong chung) • Các kết thu được nói chung là ĐỒNG NHẤT với những kết trước từ NC pha III ROCKET AF, phân tích nhóm BN Đơng Á NC ROCKET, và kết chung NC quan sát toàn cầu XANTUS Camm AJ et al, Eur Heart J 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466 Hiệu dự phòng đột quỵ được tái khẳng định thông qua các NC giới thực Randomized clinical trial ROCKET AF1 n=7,111 1.7% Stroke/SEevent rate/year Prospective Prospective Randomized Observational Observational clinical trial study study J-ROCKET XANTUS Pooled XANAP n=1,280 n=11,121 n=2,273 1.26% Mean CHADS2 score 3.48 1.9% 1.0% 2.0 2.3 Prospective Observational study XaPASS5 n=9,762 1.35% 2.2 3.27 Results are not intended for direct comparison Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; Hori M., Matsumoto M., Tanahashi N et al Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with atrial fi brillation.Circ J 2012;76(9):2104–11; Kirchhof P et al, J Am Coll Cardiol 2018 Jul 10;72(2):141-153.; Kim YH, APHRS 2016 – Late-Breaking Science Session: October 13, 2016 in Seoul; Ikeda T, ESC Congress 2016 – Late-Breaking Science Session: August 29, 2016 in Rome An toàn được tái khẳng định qua các NCTGT với việc giảm các biến cố xuất huyết nghiêm trọng Randomized clinical trial ROCKET AF1 n=7,111 3.6% Prospective Prospective Randomized Observational Observational clinical trial study study J-ROCKET XANTUS Pooled XANAP n=1,278 n=11,121 n=2,273 Prospective Observational study XaPASS5 n=9,762 3.0% 1.7% Major bleeding event rate/year 1.9% 1.02% Mean CHADS2 score 2.0 3.48 2.3 2.2 3.27 Results are not intended for direct comparison Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; Hori M., Matsumoto M., Tanahashi N et al Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with atrial fi brillation.Circ J 2012;76(9):2104–11; Kirchhof P et al, J Am Coll Cardiol 2018 Jul 10;72(2):141-153.; Kim YH, APHRS 2016 – Late-Breaking Science Session: October 13, 2016 in Seoul; Ikeda T, ESC Congress 2016 – Late-Breaking Science Session: August 29, 2016 in Rome KẾT LUẬN From Study to the Clinic – Consistency of Outcome Matter! Thank you for your attention!