Bài viết có nội dung để báo cáo một ca bệnh nam được chẩn đoán bệnh waldenstrom với các triệu chứng lâm sàng thiếu máu mạn, suy thận cấp. Bệnh nhân đáp ứng tốt sau khi được điều trị bằng gạn tách huyết tương và hóa trị với phác đồ phối hợp bortezomide, rituximab, dexamethazone.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Nghiên cứu Y học BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH WALDENSTROM ĐIỀU TRỊ BẰNG GẠN TÁCH HUYẾT TƯƠNG VÀ HÓA TRỊ VỚI PHÁC ĐỒ BORTEZOMIDE, RITUXIMAB, DEXAMETHASONE Hoàng Thị Thúy Hà*, Nguyễn Trường Sơn** TĨM TẮT Chúng tơi báo cáo ca bệnh nam chẩn đoán bệnh Waldenstrom với triệu chứng lâm sàng thiếu máu mạn, suy thận cấp Bệnh nhân đáp ứng tốt sau điều trị gạn tách huyết tương hóa trị với phác đồ phối hợp Bortezomide, Rituximab, Dexamethazone Từ khóa: Waldenstrom, gạn tách huyết tương, Bortezomide, Rituximab ABSTRACT CASE REPORT: A PATIENT DIAGNOSED WALDESTROM DISEASE WHO TREATED WITH PLASMAPHERESIS AND CHEMOTHRARAPY IN COMBINATION WITH BORTEZOMIDE, RITUXIMAB, DEXAMETHAZONE Hoang Thi Thuy Ha, Nguyen Truong Son * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No - 2012: 27 - 31 We report a case of an old patient who diagnosed Waldenstrom macroglobulinemia with chronic anemia and acute renal failure He was treated with plasmapheresis and chemotherapy in combination with Bortezomide, Rituximab, Dexamethazone and had a good response Keys words: Waldenstrom, plasmapheresis, Bortezomide, Rituximab dễ bỏ sót ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đại phân tử globuline máu Waldenstrom (Waldenstrom Macroglobulinemia-WM) bệnh lý rối loạn tăng sinh lympho mạn tính, đặc trưng tăng tiết paraprotein IgM đơn dòng thâm nhiễm tế bào lympho-plasmocyte ác tính tủy xương số quan khác Biểu lâm sàng bệnh Waldenstrom chủ yếu hậu thâm nhiễm tế bào u quan, tăng độ quánh máu khác với đa u tủy xương, có biểu hủy xương, suy thận Bệnh gặp (chiếm khoảng 2% bệnh máu ác tính), tần suất mắc năm khoảng trường hợp bệnh/ triệu dân Diễn biến bệnh chậm triệu chứng khởi phát thường kín đáo khơng đặc hiệu(3,5) Chính lý nên bệnh chẩn đoán muộn TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 67 tuổi, nhập viện khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy ngày 29/11/2011 mệt mỏi, chóng mặt Bệnh sử Bệnh nhân điều trị khoa Huyết học từ tháng 10/2011 với chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát/ Suy thận mạn, điều trị Hydra 0.5g 3viên/ ngày, Aspirin 81mg/ngày, Clopistad 75 mg/ngày Bệnh nhân xuất viện tuần, nhập viện lại mệt mỏi nhiều, hoa mắt chóng mặt, nhìn mờ, đau đầu Tiền Bệnh nhân điều trị Bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 6/2011 với chẩn đoán “Tăng tiểu cầu nghĩ * Khoa Huyết học BV Chợ Rẫy; ** Giám đốc BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS.BS Hoàng Thị Thúy Hà, ĐT: 0908456307, Email: thuyhado@yahoo.com.vn Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 27 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 thứ phát/ Suy thận mạn, Tăng huyết áp, hội chứng thận hư, u xơ tiền liệt tuyến, theo dõi u đầu tụy, trĩ độ 3” Bệnh nhân làm tủy đồ sinh thiết tủy xương tháng 7/2011 Sau giới thiệu khám Bệnh viện Chợ Rẫy lý suy thận, u đầu tụy - Điện di protein: Albumin giảm 42.3%, tăng gamma globulin 36.6% Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện Bệnh nhân có thiếu máu nặng, không xuất huyết, không đau xương, không ghi nhận tình trạng nhiễm trùng, gan lách hạch khơng to Xét nghiệm cận lâm sàng lúc nhập viện Hình 2: Hình ảnh điện di protein huyết - Cơng thức máu: huyết sắc tố giảm 66 g/l, Số lượng bạch cầu bình thường 4.2 G/l, Số lượng tiểu cầu giảm 98 G/l - Sinh hóa: Protid máu 80g/l, định lượng IgG giảm 250 mg%, IgA 120 mg%, IgM tăng cao 2410 mg%, định lượng Kappa, Lambda bình thường - Sinh hóa máu: chức gan, thận, ion đồ giới hạn bình thường Bệnh nhân định làm lại tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào tủy, điện di protein máu, định lượng Globulin miễn dịch Diễn biến bệnh trình điều trị Ngày - ngày (29/11- 4/12): Lâm sàng bệnh biểu thiếu máu nặng, truyền hồng cầu lắng 700ml - Kết huyết - tủy đồ (2/12): Huyết đồ: hồng cầu kết chuỗi tiền, bạch cầu tiểu cầu giảm Mật độ tế bào tủy trung bình, dòng hồng cầu giảm sinh, dòng bạch cầu hạt giảm, tăng sinh tương bào 25%, lymphoblast 8%, lymphocyte 20% - Protein niệu 100 mg% - Định gen JAK-2 âm tính - XQ xương: khơng có dấu hiệu hủy xương Ngày 6- ngày (5/12-6/12): Ngày thứ bệnh nhân xuất vô niệu, nước tiểu 24h < 50 ml, dùng Lasix 20 mg ống x 2/ ngày khơng cải thiện Bệnh nhân có thêm triệu chứng sốt, ho đàm, khó thở nhẹ, phổi ran ẩm Huyết áp tăng 160/90 mmHg - Xét nghiệm sinh hóa: BUN 66 mg%, Creatinin 4.96 mg%, K+ 5.6 mmol/l, Procalcitonin tăng cao 5.56 XQ phổi: thâm nhiễm phổi Chẩn đoán Suy thận cấp - viêm phổi bệnh viện/ theo dõi đa u tủy - Xử trí: truyền dịch, Kayexalat, Sorbitol, lợi tiểu, hạ áp, kháng sinh Imipenem 0,5 g x lần/ngày phối hợp Sulperazol g x lần/ ngày - Kết dấu ấn miễn dịch tế bào (6/12): 3% quần thể tế bào bất thường dương tính với CD19, CD 20, 10,5% quần thể tế bào bất thường âm tính với CD dòng tế bào máu Hình 1: Hình ảnh tủy đồ 28 Sau chúng tơi đề nghị xin hồi cứu kết tủy đồ sinh thiết tủy Bệnh viện Truyền máu huyết học Kết tủy đồ (6/2011) cho thấy tăng lymphocyte, dòng hồng cầu khơng đáp Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 ứng tình trạng thiếu máu ngoại vi Sinh thiết tủy (7/2011) mô tả tủy giàu tế bào, dòng hồng cầu giảm nặng, tăng sinh dòng hạt, có nhiều tế bào to, nhân dị hình, bắt màu; nhuộm hóa mơ CD 20++++ 90%, CD3-; kết luận “Lymphoma tế bào to lan tỏa CD 20+” Ngày (7/12) Lâm sàng: bệnh nhân vơ niệu, mệt đừ, sốt cao liên tục, tình trạng viêm phổi nặng hơn, phù toàn thân, huyết áp tăng - Kết định lượng IgM lần (7/12): IgM tăng cao 3164 mg% Chức thận giảm nhanh BUN 82 mg%, Creatinin 6,59 mg% Căn vào triệu chứng lâm sàng xét nghiệm, đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Waldenstrom (thiếu máu, IgM > 3g/l thâm nhiễm tủy xương tế bào dạng lymphoplasmocyte, dấu ấn miễn dịch tế bào tủy CD 20+) có biến chứng suy thận cấp Sau chẩn đoán xác định bệnh hội chẩn với Lãnh đạo Bệnh viện, khoa Thận nhân tạo, định phương pháp điều trị phối hợp gạn tách huyết tương (plasmapheresis), thận nhân tạo hóa trị đặc hiệu với phác đồ Bortezomide -Velcade (V) + Rituximab (R) + Dexamethasone (D), bên cạnh điều trị viêm phổi, kiểm soát huyết áp Diễn biến sau điều trị tóm tắt bảng sau Lâm sàng BUN Creatinin Định (mg% (mg%) lượng IgM ) (mg%) 8/12 Thận nhân Phù, nước 77 5.96 1150 tạo, tiểu 24h < Plasmapheres 50 ml is Hóa trị VDR 10/12 Thận nhân Phù không 77 5.3 500 tạo, giảm, nước Plasmapheres tiểu 24h: is 300-400 ml Hóa trị VDR 13/12 Thận nhân Phù giảm, 96 3.65 490 tạo, tiểu >1000 Plasmapheres ml/24h is Hóa trị VDR Ngày Xử trí Nghiên cứu Y học đoạn hồi phục, số sinh hóa chức thận bình thường Tuy nhiên, tình trạng viêm phổi bệnh nhân diễn biến nặng hơn, phối hợp kháng sinh mạnh, liều cao (Meropenem 3g/ngày + Vancomycin 2g/ngày + Sulperazol 6g/ngày) Trong trình điều trị bệnh nhân có đợt phù phổi cấp, tăng huyết áp kiểm soát tốt Sau 28 ngày điều trị bệnh nhân xuất viện (27/12) Kết điều trị ban đầu: bệnh nhân có cải thiện lâm sàng (mất triệu chứng tăng độ quánh máu) huyết học: tình trạng thiếu máu giảm, sau 10 ngày hóa trị khơng cần truyền máu, số lượng tiểu cầu tăng (267G/l) Chức thận hồi phục hoàn tồn Tình trạng viêm phổi tăng huyết áp ổn định Định lượng IgM lúc xuất viện 630 mg% BÀN LUẬN Bệnh WM JG Waldentrom mô tả lần đầu vào năm 1948 bệnh lý ác tính tế bào dạng lymphoplasmocyte tiết IgM - globulin miễn dịch cấu trúc đại phân tử gồm đơn vị phân tử lớn immunoglobuline Bệnh gặp, tần suất mắc hàng năm khoảng 3/1 triệu dân, thường gặp người lớn tuổi (tuổi mắc bệnh trung bình 64 tuổi), nam nhiều nữ Nguyên nhân mắc bệnh khơng rõ, nhiên có số yếu tố nguy mơi trường, gia đình, di truyền tác nhân virus (virus viêm gan B,C, Herpes…)(3,5) WM bệnh tăng sinh lympho tiến triển chậm, tế bào lympho B giai đoạn biệt hóa trung gian lympho B bạch cầu mạn dòng lynpho (CLL) plasmocyte bệnh đa u tủy xương Các lympho B tổng hợp IgM màng tế bào trưởng thành lymphoplasmocyte plasmocyte có IgM nội bào có khả tiết IgM Nồng độ IgM không tỷ lệ với tăng sinh khối u Biểu lâm sàng bệnh thành phần: Tăng IgM dẫn đến tăng độ quánh máu thâm nhiễm tế bào lymphoplasmocyte Từ ngày thứ 15 (16/12): Tình trạng suy thận cải thiện nhanh từ giai đoạn đa niệu đến giai Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 29 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 thường biết, không loại tăng tiểu cầu phản ứng giai đoạn đầu bệnh WM (là bệnh lý ác tính tủy) Ở trường hợp thấy đến giai đoạn bệnh toàn phát, số lượng tiểu cầu lại giảm Vì chất tế bào ác tính tế bào trung gian lympho plasmocyte, có lẽ lý nên hình thái tủy bệnh WM khó phân tích, dễ nhầm lẫn tình trạng tăng sinh lympho Như trường hợp thấy, tủy đồ thực 6/2011 thấy hình ảnh tăng lymphocyte, tăng tiểu cầu thứ phát giảm dòng hồng cầu Kết sinh thiết 7/2011 kết luận “lymphoma tế bào B” Cũng tủy đồ thực 11/2011 Bệnh viện Chợ Rẫy cho kết tăng tiểu cầu Đến kết kiểm tra lần thấy hình ảnh thâm nhiễm tế bào lymphoplasmocyte Hình 3: Cấu trúc phân tử IgM Trường hợp bệnh nhân nghiên cứu bệnh nhân nam, lớn tuổi (67 tuổi), tiền tăng huyết áp u xơ tiền liệt tuyến, diễn biến bệnh tiến triển chậm, bật tình trạng thiếu máu mạn Bệnh nhân đến khám Bệnh viện Huyết học trước tháng lý Quá trình điều trị bệnh nhân chẩn đoán tăng tiểu cầu thứ phát, suy thận mạn, hội chứng thận hư Mặc dù bệnh nhân tầm soát đầy đủ, trước kết tủy đồ sinh thiết tủy mơ tả trên, bị bỏ sót chẩn đốn bệnh Có lẽ bệnh cảnh lâm sàng biểu nghèo nàn mà khơng có triệu chứng khác bệnh (chỉ biểu thiếu máu mạn suy thận mạn) nên chẩn đoán nguyên nhân thiếu máu dễ thỏa mãn suy thận Bên cạnh đó, bệnh nhân có tăng tiểu cầu thứ phát, nguyên nhân mà nhà lâm sàng khơng nghĩ đến bệnh lý ác tính tủy mà tìm ngun nhân bệnh lý ngồi tủy (CT nghi ngờ u đầu tụy) Khi bệnh nhân điều trị bệnh viện Chợ Rẫy, loại trừ u đầu tụy xét nghiệm chẩn đốn Vì vậy, trước bệnh lý tăng tiểu cầu thứ phát, nguyên nhân 30 Đến 12/2011, bệnh nhân nhập khoa Huyết học với triệu chứng lâm sàng biểu rõ hơn, biểu thiếu máu nặng, tăng độ quánh máu suy thận cấp Chúng tơi làm bilan chẩn đốn, hồi cứu hồ sơ, qua kết thu đủ tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh WM Chúng ta hồn tồn có đủ phương tiện để chẩn đốn bệnh, vấn đề bỏ sót chẩn đốn muộn có lẽ nghĩ đến bệnh lý gặp sớm thỏa mãn với chẩn đoán ban đầu Chỉ đến bệnh biểu nặng, rầm rộ, bệnh nhân có chẩn đốn xác định Tình trạng tăng độ quánh máu đánh giá qua triệu chứng lâm sàng, tiếc không đo khơng có thiết bị để thực Ngồi điều trị nâng đỡ, điều trị bệnh WM bao gồm phương pháp bản: điều trị biến chứng tăng IgM (gạn tách huyết tươngplasmapheresis) điều trị u lympho (hóa trị ghép tế bào gốc) Theo tài liệu y khoa, hóa trị bệnh WM chủ yếu dựa điều trị kháng tế bào CD 20+ (Rituximab) phối hợp với nhiều loại thuốc hóa trị khác(1,4) Trong đó, phác đồ phối hợp Rituximab (Mabthera), Bortezomide (Velcade) Dexamethazone cho Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 hiệu điều trị cao (tỷ lệ đáp ứng, cải thiện triệu chứng thiếu máu triệu chứng thần kinh) Đó lý chúng tơi lựa chọn phác đồ trên(2,4,6) Do bệnh nhân có biểu tăng độ quánh máu, suy thận cấp nên phối hợp với khoa Thận nhân tạo chạy thận gạn tách huyết tương cho bệnh nhân lần Kết cho thấy triệu chứng lâm sàng cải thiện nhanh, chức thận hồi phục hoàn toàn, định lượng IgM giảm gần bình thường sau trình điều trị Gạn tách huyết tương kỹ thuật triển khai bệnh viện Chợ Rẫy, trường hợp áp dụng phương pháp điều trị Chúng tin tưởng rằng, phương pháp điều trị sử dụng ngày rộng rãi mang lại hiệu điều trị tốt nhiều bệnh lý khác nhiều chuyên khoa thận, huyết học, khớp… Thời gian bệnh nhân nằm viện lâu bệnh nhân lớn tuổi, nhiều bệnh kèm theo (viêm phổi, biến chứng phù phổi cấp, tăng huyết áp), q trình điều trị khó khăn Được hỗ trợ nhiều chuyên khoa khác Hô hấp, Tim mạch, bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị Kết đánh giá đáp ứng bệnh khả quan, đến bệnh nhân hóa trị chu kì, thể trạng chung tốt hơn, thiếu máu cải thiện Nghiên cứu Y học (2 tháng chưa phải truyền máu), chức thận bình thường Tuy nhiên kết ban đầu, bệnh nhân tiếp tục theo dõi hóa trị theo chương trình, chúng tơi có đánh giá đầy đủ theo dõi sau kết thúc điều trị KẾT LUẬN Bệnh WM bệnh lý gặp, diễn biến chậm, triệu chứng lâm sàng nghèo nàn nên chẩn đoán muộn dễ bỏ sót Do cần tầm sốt bệnh bệnh nhân lớn tuổi, biểu thiếu máu mạn tính có tổn thương quan đích Điều trị bệnh với phác đồ phối hợp Rituximab, Bortezomide Dexamethazone cho kết điều trị ban đầu tốt TÀI LIỆU THAM KHẢO Ghobrial IM and col (2010) Phase II trial of weekly Bortezomide in combination with Rituximab in untreated patient with Waldenstrom macroglobulinemia AmJ Hematolol 85, 670 Kaplan AA (2012) Plasma exchange in the hyperviscosity syndrome due to immunoglobulins www.uptodate.com Nguyễn Ngọc Minh (2007) Bệnh lý đại phân tử globulin máu Waldenstrom Bài giảng Huyết học -Truyền máu sau đại học, tr 326-333 Treon SP and col (2009) Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia with Bortezomide, Dexamethazone and Rituximab WMCTG clinical trial 05-180 J Clin Oncol 27, 3830 Vincent S.R (2012) Treatment and prognosis of Waldenstrom macroglobulinemia www.uptodate.com Vincent SR (2012) Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis of Waldenstrom macroglobulinemia www.uptodate.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 31 ... xác định bệnh hội chẩn với Lãnh đạo Bệnh viện, khoa Thận nhân tạo, định phương pháp điều trị phối hợp gạn tách huyết tương (plasmapheresis), thận nhân tạo hóa trị đặc hiệu với phác đồ Bortezomide... thiết bị để thực Ngồi điều trị nâng đỡ, điều trị bệnh WM bao gồm phương pháp bản: điều trị biến chứng tăng IgM (gạn tách huyết tươngplasmapheresis) điều trị u lympho (hóa trị ghép tế bào gốc)... trình điều trị Gạn tách huyết tương kỹ thuật triển khai bệnh viện Chợ Rẫy, trường hợp áp dụng phương pháp điều trị Chúng tin tưởng rằng, phương pháp điều trị sử dụng ngày rộng rãi mang lại hiệu điều