Nghiên cứu cho thấy u nguyên bào võng mạc xuất hiện ngày càng nhiều, chủ yếu ở nhóm u một mắt, tuổi mắc bệnh rất nhỏ. Tiền sử gia đình thường gặp ở nhóm u hai mắt. Bệnh chẩn đoán muộn và tình trạng sót tế bào u ở diện cắt thị thần kinh vẫn còn tồn tại.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG U NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC Ở MIỀN BẮC VIỆT NAM (2004 - 2013) Nguyễn Ngân Hà1,2, Phạm Trọng Văn1.2, Phạm Thị Minh Châu1, Phạm Hồng Vân1, Hoàng Anh Tuấn1, Vũ Thị Bích Thủy1, Nguyễn Xuân Tịnh1, Nguyễn Thị Thu Hiền1, Hà Thị Thu Hà1, Nguyễn Ngọc Chung3 Bệnh viện Mắt Trung ương, 2Trường Đại học Y Hà Nội, 3Bệnh viện Nhi Trung ương U nguyên bào võng mạc khối u nội nhãn ác tính hay gặp trẻ em gây mù lòa tử vong khơng phát điều trị sớm Nghiên cứu thực hồi cứu bệnh nhân bị u nguyên bào võng mạc 10 năm (2004 - 2013) Bệnh viện Mắt Trung ương Kết nghiên cứu 298 bệnh nhân chia thành nhóm (79% u mắt 21% u hai mắt) Số lượng bệnh nhân tăng năm cuối đặc biệt u mắt Bệnh nhân mắc bệnh < tuổi khơng có khác biệt rõ tuổi giới hai nhóm Nhiều bệnh nhân nhóm u hai mắt có tiền sử gia đình (5/58) so với nhóm u mắt (5/240) Lý đến khám chủ yếu ánh đồng tử trắng, lác đỏ mắt Xét nghiệm giải phẫu bệnh thấy 32 mắt (9,6%) tế bào u diện cắt thị thần kinh Nghiên cứu cho thấy u nguyên bào võng mạc xuất ngày nhiều, chủ yếu nhóm u mắt, tuổi mắc bệnh nhỏ Tiền sử gia đình thường gặp nhóm u hai mắt Bệnh chẩn đốn muộn tình trạng sót tế bào u diện cắt thị thần kinh tồn Từ khóa: U ngun bào võng mạc I ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào võng mạc mang tính gia U ngun bào võng mạc (retinoblastoma) đình (heritable familial retinoblastoma) với 2% loại u nội nhãn ác tính thường gặp trẻ em trẻ em bị u nguyên bào võng mạc thừa hưởng [1] Bệnh xuất theo chế sinh u sau hai gen RB1 đột biến từ cha hay mẹ Khi lần đột biến gen RB1 nhánh dài gọi u nguyên bào võng mạc mang tính gia nhiễm sắc thể 13q14 Nếu dựa quan điểm đình Mỗi tế bào thể đứa trẻ mang di truyền, u có ba dạng: mang tính gia đình, rải đột biến gen RB1 - đột biến thứ Đột rác không di truyền không di truyền [2; 3] biến thứ hai xảy Phân tích dịch tễ dựa số liệu gen RB1 xảy tế bào võng mạc vào nước phát triển, nơi hồ sơ theo dõi lưu thời điểm sau thụ thai Đột trữ cẩn thận Số liệu nước phát biến gen di truyền có độ xâm nhập cao hầu triển chủ yếu loại u ngun bào võng mạc tồn (95%) trẻ có mang gen xuất không di truyền Lý phân tích u di u ngun bào võng mạc truyền phức tạp, đòi hỏi thời gian xử trí bệnh đa chuyên khoa [2; - 6] U nguyên bào võng mạc rải rác di truyền (heritable sporadic retinoblastoma) với 30% trẻ bị u nguyên bào võng mạc có đột biến RB1 Địa liên hệ: Nguyễn Ngân Hà, Bộ môn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội Email: dr.nganha@gmail.com tất tế bào có nguy trẻ có gen bệnh đến từ cha hay mẹ Ngày nhận: 26/6/2016 Tất nhiên trẻ khơng có cha hay mẹ Ngày chấp thuận: 08/12/2016 mang gen đột biến Đột biến xuất TCNCYH 102 (4) - 2016 129 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC tế bào gốc trẻ trẻ cứu hồ sơ từ năm 2004 - 2013 Các thông tin truyền đột biến sang hệ sau quan tâm bao gồm: Tuổi, giới, nơi ở, tiền sử U nguyên bào võng mạc khơng di truyền (nonheritable sporadic retinoblastoma) với gia đình, số mắt bị bệnh, dấu hiệu lâm sàng kết giải phẫu bệnh 60% trẻ bị u nguyên bào võng mạc không di Phương pháp truyền Đột biến xảy hai lần tế bào Các thông tin nhập vào bệnh án mẫu biệt hóa thời điểm sau thụ thai U phân tích Bệnh nhân xếp vào hai nguyên bào võng mạc bị mắt nhóm: u nguyên bào võng mạc mắt u hai mắt Đa số trẻ bị u nguyên bào võng mạc nguyên bào võng mạc hai mắt nhằm so sánh mang tính gia đình hay rải rác di truyền bị số liệu liên quan bệnh hai mắt, có 10 - 15% có bệnh Đạo đức nghiên cứu mắt Tất u nguyên bào võng mạc không di truyền mắt Muốn có thơng tin ý Tất hoạt động tiến hành nghiên nghĩa cần theo dõi ba hệ Các nghiên cứu cứu tuân thủ quy định nguyên tắc hay gộp u nguyên bào võng mạc mắt chuẩn mực đạo đức nghiên cứu y sinh học thể không di truyền u nguyên bào võng Việt Nam quốc tế Toàn số liệu thu mạc hai mắt thể di truyền số liệu thập nghiên cứu hoàn toàn u nguyên bào võng mạc mắt thường trung thực Các số liệu y học mang tính cá thống u nguyên bào võng mạc nhân nghiên cứu bảo mật hai mắt thay đổi [2; 3; 7; 8] III KẾT QUẢ Các nghiên cứu cho thấy có khác biệt thơng tin dịch tễ học lâm sàng tuổi Trong 10 năm (2004 - 2013) có 298 bệnh mắc bệnh, biểu lâm sàng, u bên hay nhân mắc u nguyên bào võng mạc hai bên mắt đáp ứng điều trị hai khẳng định với chẩn đoán giải phẫu bệnh Số thể di truyền không di truyền Đây nghiên lượng bệnh nhân tăng năm cuối (2010 cứu số lượng lớn bệnh nhân - 2013) (biểu đồ 1) Đa số bệnh nhân bị u thời gian 10 năm với mục tiêu: Phân tích đặc điểm tình hình số thơng tin dịch tễ học Xác định khác biệt đặc điểm u nguyên bào võng mạc mắt hai mắt nguyên bào võng mạc mắt (79,5%) tỷ lệ mắc u hai mắt 19,5% Khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh mắt phải so với mắt trái (mắt phải 44%, mắt trái 36,5%) II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Phân tích riêng hai nhóm bệnh u mắt Đối tượng u hai mắt cho thấy tỷ lệ tăng năm Các bệnh nhân chẩn đoán xác định u gần rõ với nhóm u mắt (bảng 1) nguyên bào võng mạc Khoa Giải phẫu Trong số lượng bệnh nhân bị u hai mắt bệnh, Bệnh viện Mắt Trung ương hồi thay đổi khơng có xu hướng rõ ràng 130 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 60 Số lượng bệnh nhân 50 40 30 20 10 2004 2006 2008 2010 2012 Biểu đồ Phân bố bệnh nhân u nguyên bào võng mạc Bệnh viện Mắt Trung ương theo năm Bảng Số lượng bệnh nhân mắc bệnh mắt hai mắt theo năm Năm U mắt (%) U hai mắt (%) 2004 22 (9,2) (12,0) 2005 11 (4,6) (5,2) 2006 22 (9,2) (5,2) 2007 20 (8,3) 10 (17,2) 2008 17 (7,1) (15,5) 2009 18 (7,5) (6,9) 2010 31 (12,9) (5,2) 2011 26 (10,8) (13,8) 2012 25 (10,4) (12,1) 2013 48 (20) (6,9) Tổng 240 (100%) 58 (100%) Phân tích phân bố bệnh nhân theo vùng miền cho thấy Hà Nội nơi có nhiều bệnh nhân nhất, Nghệ An, Thái Bình, Thanh Hóa Hải Phòng Có nhiều tỉnh nghèo số lượng bệnh nhân thấp - bệnh nhân (bảng 2) TCNCYH 102 (4) - 2016 131 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Số lượng bệnh nhân mắc bệnh mắt hai mắt theo địa lý Địa phương U mắt (%) U hai mắt (%) Hà Nội 42 (17,5) 17 (29,3) Nghệ An 18 (7,5) (1,72) Hải Dương 16 (6,67) (3,45) Thái Bình 13 (5,42) (3,45) Hưng Yên 10 (4,17) (6,9) Thanh Hóa 12 (5,0) (1,72) Hải Phòng 12 (5,0) (1,72) Nam Định (2,92) (8,62) Phú Thọ 11 (4,58) (1,72) Bắc Ninh 10 (4,17) (1,72) Hòa Bình (2,50) (5,17) Ninh Bình (2,92) (1,72) Vĩnh Phúc (2,08) (5,17) Hà Nam (1,67) (6,9) Thái Nguyên (2,5) (1,72) Bắc Giang (1,25) (5,17) Lạng Sơn (2,5) Quảng Bình (2,5) (1,72) Điện Biên (1,67) (1,72) Hà Tĩnh (2,08) Lào Cai (2,08) Sơn La (1,67) (1,72) Yên Bái (1,25) (345) Khác 25 (10,42) (5,17) Tổng 240 (100%) 58 (100%) Phân tích yếu tố dịch tễ học cho thấy đa số u nguyên bào võng mạc xuất trẻ < tuổi U nguyên bào võng mạc hai mắt xuất lứa tuổi < lứa tuổi > 2, chí có trường hợp u ngun bào võng mạc hai mắt xuất lúc - tuổi Khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nam nữ hai thể bệnh Đáng ý nhóm có bệnh nhân có tiền sử 132 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC gia đình Đa số bệnh nhân dân tộc Kinh 26 bệnh nhân dân tộc khác mắc bệnh (2 mắt: 3, mắt: 23) (bảng 3) Bảng So sánh số đặc điểm dịch tễ u nguyên bào võng mạc mắt hai mắt U mắt Đặc điểm Nhóm tuổi U hai mắt n n % n % - tuổi 116 31 26,7 85 73,3 - tuổi 136 21 15,4 115 84,6 - tuổi 46 13,0 40 87,0 Nam 164 35 21,3 129 78,7 Nữ 134 23 17,2 111 82,8 Có 10 50 50 Kinh 272 55 20,2 217 79,8 Khác 26 11,5 23 88,5 p 0,038 0,36 Giới Tiền sử 0,013 0,21 Dân tộc Với hai nhóm, ánh đồng tử trắng lý chủ yếu khiến bệnh nhân đến khám bệnh Lác mắt đỏ mắt lý khác chủ yếu xảy với nhóm u mắt Bảng So sánh lý đến khám bệnh hai nhóm u mắt hai mắt Lý vào viện U mắt U hai mắt Ánh đồng tử trắng 143 (59,6) 32 (55,2) 24 (10) (13,8) Lác mắt 31 (12,9) (5,2) Sưng nề mắt, chảy máu 10 (4,2) (1,7) Thị lực 27 (11,3) 13 (22,4) Khác (2,1) (1,7) Tổng 240 (100%) 58 (100%) Đỏ mắt, đau nhức mắt Xét nghiệm giải phẫu bệnh cho thấy hình ảnh u phát triển mức, hướng nội hướng ngoại chứng tỏ bệnh chẩn đoán giai đoạn muộn Tỷ lệ bệnh nhân sót tế bào u diện cắt thị thần kinh cao (9,6%) TCNCYH 102 (4) - 2016 133 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC IV BÀN LUẬN Dựa hai yếu tố này, việc tìm kiếm yếu tố nguy di truyền không di truyền Đây nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng u nguyên bào võng mạc rải rác di truyền số lượng bệnh nhân lớn (298) tập trung vào gen người cha tiếp xúc thời gian dài (10 năm) 95% u với môi trường người trước thụ nguyên bào võng mạc xuất trước tuổi thai [2] báo cáo tập trung vào nhóm triệu trẻ - tuổi khơng phải nhóm 14 tuổi Nghiên cứu cho thấy bệnh xuất thường trẻ < tuổi Có nhiều nghiên cứu đánh giá tuổi người cha có liên quan đến u nguyên bào võng mạc rải rác di truyền Theo nghiên cứu có cỡ mẫu lớn nhất, khác biệt tuổi cha Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi nước, nhóm bị bệnh với quần thể năm Lý vùng chủng tộc khác Điều cắt nghĩa tế bào gốc người nam giúp cho việc xác định nguyên nhân sinh giới liên tục phân chia để tạo tinh trùng Đột bệnh Tỷ lệ u nguyên bào võng mạc thay biến DNA thường xảy trình phân đổi lên đến 50 lần theo báo cáo châu bào Số lần phân bào để tạo tinh trùng thay lục khác Tỷ lệ mắc u nguyên bào võng đổi theo tuổi: 197 lần lúc 20 tuổi, 427 lần lúc mạc cao Mali (Banako), theo thứ tự 30 tuổi 772 lần lúc 45 tuổi [2; 4] thấp dần Uganda (Kampala), Zimbabue, Hawaii (người Hawaii xứ), Ấn Độ (Chennai), Việt Nam (Hà Nội), người Trung Quốc Singapore, New Zealand, Tây Ban Nha (Valencia), Philippine, Colombia, Ecuador, Nigeria (Ibadan), Costa Rica, Peru (Lima), Na Uy, Brazil (Belem), Đan Mạch Tất nước có tỷ lệ mắc bệnh 15 trường hợp/ triệu trẻ - tuổi/ năm [8 - 10] Nói chung, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ cao nước công nghiệp so với nước cơng nghiệp hóa Nghiên cứu Brazil Mexico cho thấy tỷ lệ thay đổi nước, tỷ lệ cao vùng có kính tế thấp so với vùng có kinh tế cao [8; 10; 11] Như vậy, khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nhiều yếu tố chủng tộc, di truyền, văn hóa thói quen sinh sống U nguyên bào võng mạc không di truyền xảy đột biến tế bào biệt hóa Trẻ khơng có đột biến tế bào gốc, hai gen RB1 bị đột biến tế bào võng mạc phát triển Cho nên đột biến xuất sau thụ thai hay hình thành phơi hay sau sinh Nghiên cứu tập trung vào người mẹ tìm yếu tố gây ảnh hưởng đến trẻ tử cung hay sau sinh Báo cáo vấn đề hạn chế Nguy mẹ tiếp xúc với hóa chất độc hại, tia X thời kỳ mang thai, cha thợ khí, khói hàn kèm theo nguy u nguyên bào võng mạc thể khơng di truyền [12] Ít có chứng vai trò chế độ ăn hay sử dụng vitamin thời kỳ mang thai Nghiên cứu Mexico thấy mẹ ăn rau, hoa thời kỳ mang thai làm tăng nguy bị u nguyên bào võng mạc trẻ Hay có nghiên U nguyên bào võng mạc rải rác di truyền cứu cho thấy người mẹ sử dụng vitamin đột biến tế bào gốc xuất 90% tháng đầu thai kỳ làm giảm nguy có nguồn gốc từ người cha Vì đột biến tế bị bệnh [11] Nghiên cứu Hà Lan cho bào gốc có, xảy trước thụ thai thấy trẻ thụ tinh ống nghiệm có nguy 134 TCNCYH 102 (4) - 2016 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC bị u nguyên bào võng mạc tăng cao gấp - Chantada GL, Dunkel IJ, Qaddoumi I, lần Các nghiên cứu tương tự Anh, Đan et al (2009) Familial retinoblastoma in devel- Mạch Australia thấy kết tương tự [13] Ngoài ra, số protein virus gắn oping countries Pediatric blood & cancer, 53, 338 - 342 vào hay gây bất hoạt protein RB bị cho Chintagumpala M, Chevez-Barrios P, gây u nguyên bào võng mạc Một số protein virus gây u nhú Paysse EA et al (2007) Retinoblastoma: review of current management The Oncologist, người (human papillovirrus - HPV) E7 Ở 12, 1237 - 1246 Brazil Mexico, tỷ lệ mắc virut HPV tương tự u nguyên bào võng mạc Các virus HPV nhóm 16, 18, 31, 33, 35 51 có nguy gây ung thư cổ tử cung Phòng tránh thai giai đoạn nhiễm virus có tác dụng làm giảm nguy trẻ bị u nguyên bào võng mạc (theo nghiên cứu Trung Nam Mỹ) [14; 15] V KẾT LUẬN Nghiên cứu cho thấy u nguyên bào Dimaras H, Dimba EA, Gallie BL (2010) Challenging the global retinoblastoma survival disparity through a collaborative research effort British Journal of Ophthalmology, 174, 136 Kazadi Lukusa A, Aloni MN, KadimaTshimanga B et al (2012) Retinoblastoma in the democratic republic of congo: 20-year review from a tertiary hospital in kinshasa Journal of cancer epidemiology, 10.1155, 920 võng mạc xuất ngày nhiều, chủ Parsam VL, Kannabiran C, Honavar S yếu nhóm u mắt Tỷ lệ mắc bệnh khác vùng miền Tuổi mắc bệnh et al (2009) A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of nhỏ (< tuổi) Tiền sử gia đình thường gặp mutations in the RB1 gene in retinoblastoma nhóm u hai mắt Bệnh chẩn đoán muộn Journal of genetics, 88, 517 - 527 tình trạng sót tế bào u diện cắt thị thần kinh Epelman S, Epelman C, Erwenne C, et al (2004) National Campaign for early diagnosis of retinoblastoma in Brazil Paper tồn Lời cảm ơn Chúng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo Bệnh viện Mắt Trung presented at: Proceedings ASCO Annual Meeting ương, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Kho Bệnh Ramprasad VL, Madhavan J, Murugan S et al (2007) Retinoblastoma in India án, Phòng Giải phẫu bệnh, Khoa Mắt trẻ em Molecular diagnosis & therapy, 11, 63 - 70 cán bộ, nhân viên Bệnh viện Mắt Trung ương tạo điều kiện, giúp đỡ để chúng tơi hồn thành nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Shields JA, Shields CL (2007) Retinoblastoma Intraocular tumors: an atlas and textbook, 2, 294 - 318 Du W, Pogoriler J (2006) Retinoblastoma family genes Oncogene, 25, 5190 - 5200 TCNCYH 102 (4) - 2016 10 Seregard S, Lundell G, Svedberg H, et al (2004) Incidence of retinoblastoma from 1958 to 1998 in Northern Europe: advantages of birth cohort analysis Ophthalmology, 111, 1228 - 1232 11 Leal-Leal C, Flores-Rojo M, MedinaSanson A et al (2004) A multicentre report from the Mexican Retinoblastoma Group British journal of ophthalmology, 88, 1074 - 1077 135 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 12 Bunin GR, Felice MA, Davidson W 14 Broaddus E, Topham A, Singh AD et al (2011) Medical radiation exposure and risk of retinoblastoma resulting from new (2009) Incidence of retinoblastoma in the germline RB1 mutation International Journal 93, 21 - 23 of Cancer, 128, 2393 - 2404 13 Marees T, Dommering C, Imhof S et al (2009) Incidence of retinoblastoma in Dutch children conceived by IVF: an expanded study Human reproduction, 24, 3220 - 3224 USA: 1975 – 2004 British Journal of Ophthalmology, 15 Marur S, D'Souza G, Westra WH et al (2010) HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic The lancet oncology, 11, 781 - 789 Summary CLINICAL EPIDEMIOLOGY OF RETINOBLASTOMA IN THE NORTH OF VIETNAM (2004 - 2013) Retinoblastoma is the most common malignant eye tumor in children which can cause blindness and even mortality if diagnosis and treatment are delayed This was a retrospective study at Vietnam National Institute of Ophthalmology in 10 years (2004 - 2013) 289 patients belonged to two separate groups (79% unilateral and 21% bilateral) A significant increased incidence was noticed in recent years, especially the unilateral form Most patients were under year old without age or gender distinction between two groups Many children in bilateral group has family history (5/58) compared to unilateral one (5/240) Common reasons for eye consultation were white pupil, strabismus and red eye Histology find residual tumor cells at optic nerve section in 32 (29.6%) removed globes This study showed that retinoblastoma was increasing incidence especially unilateral form Patients were at young age Bilateral form often has familial history Diagnosis was delayed and tumor cells at optic nerve section can still be observed Keywords: Retinoblastoma 136 TCNCYH 102 (4) - 2016 ... nghiên c u c u tuân thủ quy định nguyên tắc hay gộp u nguyên bào võng mạc mắt chuẩn mực đạo đức nghiên c u y sinh học thể không di truyền u nguyên bào võng Việt Nam quốc tế Toàn số li u thu mạc hai... dịch tễ học cho thấy đa số u nguyên bào võng mạc xuất trẻ < tuổi U nguyên bào võng mạc hai mắt xuất lứa tuổi < lứa tuổi > 2, chí có trường hợp u ngun bào võng mạc hai mắt xuất lúc - tuổi Khơng... điểm sau thụ thai U phân tích Bệnh nhân xếp vào hai nguyên bào võng mạc bị mắt nhóm: u nguyên bào võng mạc mắt u hai mắt Đa số trẻ bị u nguyên bào võng mạc nguyên bào võng mạc hai mắt nhằm so