NGHIÊN cứu DỊCH tễ học lâm SÀNG u NGUYÊN bào VÕNG mạc ở MIỀN bắc VIỆT NAM (2003 2013)

1 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN MẮT TRUNG ƯƠNG CHUYÊN ĐỀ NGHIÊN CỨU DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG U NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC Ở MIỀN BẮC VIỆT NAM (2003-2013) HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC TÓM TẮT U nguyên bào võng mạc (UNBVM) khối u nội nhãn ác tính hay gặp trẻ em gây nên mù lòa tử vong khơng phát điều trị sớm UNBVM có hai thể di truyền không di truyền với biểu lâm sàng dịch tễ học khác Các nghiên cứu trước khơng phân định rõ hai nhóm bệnh nhân Đây nghiên cứu số lượng bệnh nhân lớn thời gian dài nhằm mô tả tình hình bệnh miền Bắc Việt nam Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu thực hồi cứu bệnh nhân bị UNBVM 10 năm (2003-2013) bệnh viện mắt trung ương Kết quả: 289 bệnh nhân thuộc nhóm (79% u mắt 21% u hai mắt) Số lượng bệnh nhân tăng năm cuối đặc biệt u mắt Bệnh nhân mắc bệnh < tuổi khơng có khác biệt rõ rệt tuổi nhóm u mắt hai mắt Khơng có khác biệt giới tính Bệnh nhân đến từ Hà nội đông với hai nhóm (42 17 trường hợp) Nhiều bệnh nhân nhóm u hai mắt có tiền sử gia đình (5/58) so với nhóm u mắt (5/240) Các lý khám chủ yếu ánh đồng tử trắng, lác mắt đỏ mắt Xét nghiệm giải phẫu bệnh thấy 32 bệnh nhân (29,6%) tế bào u diện cắt thị thần kinh Tình trạng u xâm lấn vào hay hay phối hợp phổ biến Kết luận: UNBVM xuất ngày nhiều, chủ yếu nhóm u mắt Tuổi mắc bệnh nhỏ (< tuổi) Nhóm u mắt thường có tiền sử gia đình, nhóm u mắt có tiền sử Bệnh chẩn đốn muộn tình trạng sót tế bào u diện cắt thị thần kinh tồn SUMMARY An epidemiological study on retinoblastoma in the North of Vietnam (2003-2013) Retinoblastoma is the most common malignant eye tumor in children which can cause blindness and even mortality if diagnosis is delayed There are nonhereditary and hereditary forms with different epidemiological and clinical features Previous studies not define these two forms This study is performed on a large group in 10 year period, describing the scenario of retinoblastoma in the North of Vietnam Methods: This is a retrospective study in Vietnam National Institute of Ophthalmology in 10 years (20032013) Results: 289 patients belong to two separate groups (79% unilateral and 21% bilateral) A significanl increased incidence is noticed in recent years Most patients are under years of age without age or gender distinction between two groups Most patients come from Hanoi (42 unilateral and 17 bilateral) Many children in bilateral group has family history (5/58) compared to unilateral one (5/240) Common reasons for eye consultation are white pupil, strabismus and red eye Histology find residual tumor cells at optic nerve section in 29,6% removed globes Exophytic, endopphytic or both is common, showing delayed intervention Conclusion: Retinoblastoma is seeing increasing incidence especially unilateral form Patients are young aged ( 2, chí có trường hợp bị UNBVM hai mắt xuất lúc 4-5 tuổi Khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nam nữ hai thể bệnh Đáng ý nhóm 13 Bảng cho thấy đa số khối u phát triển vào (hướng nội nhãn) (hướng ngoại) 14 BÀN LUẬN Theo thống kê ủy ban dân số, năm miền Bắc Việt nam có khoảng triệu trẻ sinh Nếu tỷ lệ UNBVM 1/20 000 trẻ năm ước tính có khoảng 50 trẻ mắc bệnh Bệnh viện mắt trung ương nơi nhận điều trị bệnh nhân UNBVM từ Quảng trị trở Trước năm bệnh viện điều trị khoảng 30 bệnh nhân, nghiên cứu thấy năm 2012-2013, số lượng bệnh nhân tăng lên đến 50 bệnh nhân Đây lý tìm hiểu thêm cắn bệnh năm 2014 2015 (sẽ báo cáo chun đề khác) UNBVM có hai thể u mắt (đa số không di truyền số nhỏ di truyền) u hai mắt (đa số di truyền số nhỏ khơng di truyền) (Hình 1) Hình Ba thể di truyền bệnh UNBVM Đa số trường hợp UNBVM mang tính gia đình rải rác di truyền hai mắt Tuy nhiên có 10-15% mắt Mũi tên người mắc bệnh phả hệ (proband) biểu hay mắt Nam vng nữ hình tròn Thực tế khơng có khác biệt giới 15 4.1 Tỷ lệ mắc bệnh 95% UNBVM xuất trước tuổi báo cáo tập trung vào nhóm triệu trẻ 0-4 tuổi khơng phải nhóm 0-14 tuổi Nghiên cứu chúng tơi cho thấy trẻ mắc bệnh có độ tuổi từ 0-5 khơng có khác biệt tuổi nhóm u mắt u hai mắt 4.2 Thay đổi tỷ lệ mắc bệnh theo vùng Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi nước, vùng chủng tộc khác Thậm chí nghiên cứu thời điểm khác cho thấy thay đổi Điều giúp cho việc xác định nguyên nhân sinh bệnh Các yếu tố mơi trường (còn gọi khơng liên quan đến di truyền) đề cập đến nhiều nghiên cứu ung thư giải thích thay đổi tỷ lệ mắc bệnh Nghiên cứu cho thấy Hà nội nơi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất, sau tỉnh Thái bình, Nghệ an, Hải dương, Thanh hóa Tỷ lệ trẻ sinh cao lý chủ yếu Tỷ lệ UNBVM thay đổi lên đến 50 lần theo báo cáo châu lục khác Mức độ thay đổi cao nhiều loại ung thư người lớn khác dày, đại tràng, cổ tử cung hay tụy thấp so với ung thư phổi thực quản Tỷ lệ bệnh Bắc Mỹ châu Âu tương đối nhất, cao Trung Nam Mỹ thay đổi châu Á châu Phi Nói chung, nghiên cứu cho thấy tỷ lệ cao nước công nghiệp so với nước cơng nghiệp hóa Nghiên cứu Brazil Mexico cho thấy tỷ lệ thay đổi nước, tỷ lệ cao vùng có kính tế thấp so với vùng có kinh tế cao Như khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nhiều yếu tố chủng tộc, di truyền, văn hóa thói quen sinh sống Nghiên cứu kỹ khác biệt tỷ lệ mắc bệnh xác định nguyên nhân đặc hiệu làm xuất bệnh UNBVM 16 Hình Tỷ lệ UNBVM trẻ em 0-4 tuổi Bắc Mỹ Vùng Bắc Mỹ Tỷ lệ mắc bệnh UNBVM nước Mỹ không thay đổi đáng kể từ năm 1975 đến 1995 Tỷ lệ mắc bệnh hàng năm theo chủng tộc, vùng miền thay đổi từ 10-14/ triệu trẻ 0-4 tuổi Tỷ lệ thường cao trẻ em MỹPhi trẻ da trắng Trẻ Mỹ-Phi Los Angeles tỷ lệ thấp trẻ em Hawaii xứ tỷ lệ mắc bệnh cao (Hình 3) Hình Tỷ lệ mắt bệnh UNBVM trẻ 0-4 tuổi Trung Nam Mỹ 17 Châu Âu Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi châu Âu Đa số nước có tỷ lệ 6-12 Một triệu trẻ 0-4 tuổi Tuy nhiên có số ngoại lệ, ví dụ Bulgari có tỷ lệ thấp (3,4/ triệu trẻ/ năm) Valencia (Tây Ban Nha) tỷ lệ cao châu Âu, Na uy, Đan mạch Scotland (nhưng khơng có Anh xứ Wales) Thay đổi tỷ lệ đáng ý làm cho suy đoán tỷ lệ vùng cách dễ dàng Trung Nam Phi Ở châu Phi số liệu bệnh hay gặp theo tổng số dân, số nước có số liệu vùng nghiên cứu (H 4) Các số liệu xếp thành hai nhóm Trung Nam Phi với tỷ lệ 9,5/ triệu trẻ 0-4 tuổi/ năm cao 1,5/ triệu trẻ/ năm Hình Tỷ lệ mắc bệnh UNBVM trẻ 0-4 tuổi châu Phi Châu Á Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi châu Á (H 5) Tỷ lệ cao Madras (Chennai), Ấn độ, Tỷ lệ thấp châu Á người Malays (Singapore) người gốc Trung quốc (Singapore) lại có tỷ lệ cao Đáng ý người Trung quốc sống Trung quốc có tỷ lệ thấp thứ hai châu Á Số liệu 18 UNBVM Việt nam hện chưa có y văn Nếu số trẻ sinh miền bắc Việt nam triệu trẻ/ năm, tỷ lệ mắc bệnh miền bắc Việt nam khoảng 20/ triệu trẻ, đứng thứ châu Á, Ấn độ Dân tộc Kinh chiếm đa số trẻ mắc bệnh hai nhóm Các dân tộc khác có khơng nhiều Có thể hạn chế di chuyển lý làm cho người dân tộc đến Hà nội để khám điều trị Hình Tỷ lệ mắc bệnh UNBVM trẻ 0-4 tuổi châu Á Châu Phi Ở châu Phi khơng có nghiên cứu lớn dựa tổng số dân nghiên cứu lẻ tẻ số liệu thay đổi (H 6) Vùng châu Phi sa mạc Sahara tỷ lệ cao Bắc Phi Ở Trung đông (bao gồm Israel) Bắc Phi, tỷ lệ thấp nhất, thay đổi từ 1,4 đến 5,2/ triệu trẻ 0-4 tuổi/ năm Tuy nhiên kể vùng châu Phi Sahara có tỷ lệ cao, số liệu thay đổi đáng ý với tỷ lệ cao Tây Phi thấp Trung Nam Phi Tỷ lệ mắc bệnh cao giới Bamako, Mali, vùng có điều kiện kinh tế thấp giới 19 Hình Tỷ lệ UNBVM châu Phi Châu Đại dương Tỷ lệ mắc bệnh Australia tương tự Mỹ Canada (Hình 7) Tỷ lệ New Zealand cao Australia giống người Maori khơng phải Maori Hình Tỷ lệ mắc bệnh UNBVM 0-4 tuổi châu Đại dương 4.3 Tỷ lệ mắc bệnh theo giới Các nghiên cứu giới cho thấy nam nữ có tỷ lệ mắc bệnh Tuy nhiện Trung Nam Mỹ, nữ có tỷ lệ mắc cao so với nam 20 (Hình 8) Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam giới mắc bệnh cao nữ hai nhóm u mắt u hai mắt Hình So sánh tỷ lệ mắc bệnh theo giới trẻ bị UNBVM 0-14 tuổi 4.4 Các yếu tố nguy liên quan đến môi trường điều kiện sinh hoạt Để đánh giá mức độ thay đổi, cần đánh giá tỷ lệ vùng có số trẻ mắc bệnh cao giới Tỷ lệ mắc UNBVM cao Mali (Banako), theo thứ tự thấp dần Uganda (Kampala), Zimbabue (quê hương người Phi cổ), Hawaii (người Hawaii xứ), Ấn Độ (Chennai), Việt Nam (Hà Nội), người Trung Quốc Singapore, New Zealand (tỷ lệ người xứ Maoris Maoris), Tây Ban Nha (Valencia), Philippine, Colombia, Ecuador, Nigeria (Ibadan), Costa Rica, Peru (Lima), Nauy, Brazil (Belem), Đan Mạch Tất nước có tỷ lệ mắc bệnh 15 trường hợp/ triệu trẻ 0-4 tuổi/ năm Có số khác biệt số liệu gây ý cho thấy có tương đồng chủng tộc mơi trường Ví dụ: Ở Australia New Zealand có tỷ lệ mắc bệnh khác cắt nghĩa khác biệt chủng tộc, tỉnh Tây Ban Nha có tỷ lệ cao vùng lại châu Âu hay chí cao thuộc địa cũ Tây Ban Nha (Philippines hay châu Mỹ La tinh) vùng khác nước có tỷ lệ cao Một số nước Bắc Âu (khơng có Thụy Điển) có tỷ 21 lệ tương tự bắc Brazil (nơi có đa số người dân gốc Phi mà châu Âu) Người Trung Quốc Singapore có tỷ lệ mắc bệnh cao người Malay Singapore hay người Trung Quốc Trung Quốc hay Hồng Kông Tuy sơ đồ rõ ràng, yếu tố mơi trường có vai trò cách thức nhạy cảm di truyền với nguy môi trường hay điều kiện sống lý tạo nên khác biệt số liệu nói 4.5 Các yếu tố nguyên nhân gây UNBVM rải rác di truyền UNBVM rải rác di truyền đột biến tế bào gốc xuất 90% có nguồn gốc từ người cha Vì đột biến tế bào gốc có, xảy trước thụ thai Dựa hai yếu tố này, việc tìm kiếm yếu tố nguy di truyền không di truyền UNBVM rải rác di truyền tập trung vào gen người cha tiếp xúc với môi trường người trước thụ thai Vấn đề tiếp xúc với yếu tố gây đột biến, biến đổi gen tham gia vào q trình chuyển hóa làm kéo dài thời gian xuất hiến bệnh hay làm tăng hàm lượng yếu tố gây đột biến thể Hơn tác giả đề cập đến khả sửa chữa gen bệnh yếu tố nguy Có nghiên cứu dịch tễ tìm yếu tố nguy gây đột biến tế bào gốc xuất Đa số tập trung vào số mặt tuổi người cha Nghiên cứu nhiều trẻ sống sau mắc bệnh hay vùng có bom ngun tử mang lại thơng tin hạn chế 4.5.1Tuổi cha cao Có nhiều nghiên cứu đánh giá tuổi người cha có liên quan đến UNBVM rải rác di truyền Theo nghiên cứu có cỡ mẫu lớn nhất, khác biệt tuổi cha nhóm bị bệnh với quần thể năm Khác biệt thấp so với số bệnh không sinh sụn (4-10 tuổi), hội chứng Apert (2-5 tuổi) Lý cắt nghĩa tế bào gốc người nam giới liên tục phân chia để tạo tinh trùng Đột biến DNA thường xảy trình phân bào Số lần 22 phân bào để tạo tinh trùng thay đổi theo tuổi: 197 lần lúc 20 tuổi, 427 lần lúc 30 tuổi 772 lần lúc 45 tuổi Tất nhiên khác biệt tuổi cha khơng mang tính thuyết phục yếu tố nguy khác Có nghiên cứu 67 bệnh nhân nhóm chứng, cha làm ngành sản xuất thép trước thụ thai có tỷ lệ mắc bệnh cao Các tác giả thu kết tương tự với nghiên cứu thuốc lá, tiếp xúc tia X hay khói hàn 4.5.2Yếu tố gây đột biến tế bào gốc súc vật Nghiên cứu cho thấy tiếp xúc với hóa chất gây đột biến tế bào gốc súc vật Tuy nhiên so với nghiên cứu loại ung thư khác số lượng hóa chất thử Các yếu tố gây ung thư thử gồm có tia xạ nột số hóa chất cyclophosphamide 4.5.3Nghiên cứu bệnh nhân sống sót sau điều trị bệnh ung thư khác Các bệnh nhân thường điều trị tia xạ hay thuốc gây đột biến Mặc dù 4000-5000 trẻ người theo dõi khơng thấy có biểu đột biến tế bào mầm Các nghiên cứu tập trung vào cha điều trị ung thư mẹ Có thể yếu tố gây đột biến chưa đủ mạnh chiếu tia vào buồng trứng 4.5.4 Nghiên cứu người sống sau nổ bom nguyên tử Các tác giả nghiên cứu người sông sau nổ bom nguyên tử Nhật Nghiên cứu nhiều thiếu phụ mang thai không thấy tăng nguy đột biến tế bào gốc Nghiên cứu nhiều trẻ thấy tần suất bệnh có liên quan đến đột biến tế bào gốc thấp UNBVM rải rác di truyền xảy 1/60 000 trẻ sinh Nghiên cứu di truyền không thực trẻ thụ thai 18 tháng sau tiếp xúc phóng xạ bỏ qua yếu tố Cho 23 nên kết nghiên cứu nạn nhân sống sau nổ bom nguyên tử không loại trừ khả ảnh hưởng tia xạ lên đột biến tế bào gốc 4.6 Các yếu tố nguy gây UNBVM không di truyền UNBVM không di truyền xảy đột biến tế bào biệt hóa Trẻ khơng có đột biến tế bào gốc, hai gen RB1 bị đột biến tế bào võng mạc phát triển Cho nên đột biến xuất sau thụ thai hay hình thành phơi hay sau sinh Nghiên cứu tập trung vào người mẹ tìm yếu tố gây ảnh hưởng đến trẻ tử cung hay sau sinh Báo cáo vấn đề hạn chế Nhiều số liệu khơng có lặp lại thiếu tính thuyết phục 4.6.1Nguy mơi trường Nguy mẹ tiếp xúc với hóa chất độc hại, tia X thời kỳ mang thai, cha thợ khí, khói hàn kèm theo nguy UNBVM thể không di truyền 4.6.2 Chế độ ăn mẹ vitamin thời kỳ mang thai Ít có chứng vai trò chế độ ăn hay sử dụng vitamin thời kỳ mang thai Nghiên cứu Mexico thấy ăn rau, hoa thời kỳ mang thai có tăng nguy bị UNBVM trẻ Hay có nghiên cứu cho thấy sử dụng vitamin tháng đầu thai kỳ làm giảm nguy bị bệnh Sử dụng folate hay lutein/zeaxanthine có khả bảo vệ chất cần cho trình methyl hóa tổng hợp DNA chức võng mạc 4.6.3 Thụ tinh ống nghiệm Nghiên cứu Hà lan cho thấy trẻ thụ tinh ống nghiệm có nguy bị UNBVM tăng cao gấp 5-7 lần Nghiên cứu khơng nói rõ dạng ung thư Các nghiên cứu tương tự Anh, Đan mạch Australia thấy kết tương tự 24 4.6.4 Mẹ bị nhiễm virus u nhú Một số protein virut gắn vào hay gây bất hoạt protein RB bị cho gây UNBVM Một số protein virut gây u nhú người (human papillovirrus-HPV) E7 Nghiên cứu Mexico phát DNA nhóm virut HPV Ở Brazil Mexico, tỷ lệ mắc virut HPV tương tự UNBVM virut HPV nhóm 16, 18, 31, 33, 35 51 có nguy gây K cổ tử cung Phòng tránh thai giai đoạn nhiễm virut có tác dụng làm giảm nguy trẻ bị UNBVM (theo nghiên cứu Trung Nam Mỹ) 25 KẾT LUẬN Đây nghiên cứu số lượng bệnh nhân lớn có phân tích yếu tố dịch tễ, lâm sàng giải phẫu bệnh cho thấy tình hình phân bố UNBVM theo vùng miền, biến đổi tăng lên theo năm, nam bị nhiều nữ bệnh nhân đén muộn Các yếu tố nguy di nhiều Hà nội số thành phố lớn có số trẻ bị bệnh cao Đa số bệnh nhân trẻ em người Kinh Mặc dù nguyên nhân sinh học phân tử UNBVM biết rõ, hiểu biết nguy khiến cha mẹ sinh trẻ mắc bệnh hạn chế Các tỷ lệ mắc bệnh quốc gia vùng miền thay đổi chứng tỏ yếu tố di truyền có yếu tố mơi trường khác Phát thấy số nguy tiền đề cho nghiên cứu Nhờ hiểu biết bệnh sinh, xác định giai đoạn nguy hiểm (critical period) trước sau thụ thai thành viên gia đình bị phơi nhiễm (cha, mẹ hay con) để dễ bị mắc UNBVM rải rác di truyền không di truyền Hiện chưa có nghiên cứu dịch tễ nhằm phân định ba thể UNBVM xác định kiện xảy giai đoạn nguy hiểm Các nghiên cứu có góp phần phòng ngừa bệnh UNBVM TÀI LIỆU THAM KHẢO Hossain MS, Begum M, Mian MM, Ferdous S, Kabir S, Sarker HK, Karim S, Choudhury S, Khan A, Khan ZJ, Karim-Kos HE Epidemiology of childhood and adolescent cancer in Bangladesh, 20012014 BMC Cancer 2016 Feb 15;16:104 Selistre SG, Maestri MK, Santos-Silva P, Schüler-Faccini L, Guimarães LS, Giacomazzi J, Evangelista Júnior MC, Ashton-Prolla P (2016) Retinoblastoma in a pediatric oncology reference center in Southern Brazil BMC Pediatr 2016 Apr 3;16:48 Yang YQ, Li J, Yuan HF (2016) Epidemiology and risk factors of retinoblastoma in Chongqing area Int J Ophthalmol 2016 Jul 18;9(7):984-8 Aggarwal H, Kumar P (2015), Trends of reported cases of retinoblastoma post-enucleation seeking prosthetic rehabilitation: Few annotations Indian J Cancer 2015 Apr-Jun;52(2):180-1 Luo X, Ye H, Ding YG, Du Y, Yang H (2015), Clinical characteristics and prognosis of patients with retinoblastoma: 8-year follow-up Turk J Med Sci 2015;45(6):1256-62 Kmietowicz Z (2016) Retinoblastoma survivors face raised risk of serious health problems, study finds BMJ 2016 Jan 10;352:i126 ... Các nghiên c u cho thấy có khác biệt thơng tin dịch tễ học lâm sàng tuổi mắc bệnh, bi u lâm sàng, u bên hay hai bên mắt đáp ứng đi u trị hai thể di truyền không di truyền Ở Việt nam có nhi u đề... TẮT U nguyên bào võng mạc (UNBVM) khối u nội nhãn ác tính hay gặp trẻ em gây nên mù lòa tử vong không phát đi u trị sớm UNBVM có hai thể di truyền khơng di truyền với bi u lâm sàng dịch tễ học. .. đoạn nhiễm virut có tác dụng làm giảm nguy trẻ bị UNBVM (theo nghiên c u Trung Nam Mỹ) 25 KẾT LUẬN Đây nghiên c u số lượng bệnh nhân lớn có phân tích y u tố dịch tễ, lâm sàng giải ph u bệnh cho