ĐẶT VẤN ĐỀ Rubella là bệnh truyền nhiễm do virus rubella gây ra. Bệnh lây truyền qua đường hô hấp. Bệnh rubella là một vấn đề sức khoẻ cộng đồng, mà tác động lớn nhất là nhiễm rubella ở các bà mẹ thời kỳ mang thai gây ra sẩy thai, thai lưu, hoặc sinh ra trẻ sơ sinh với hội chứng rubella bẩm sinh (CRS). Đặc điểm lâm sàng của hội chứng rubella bẩm sinh bao gồm: nhẹ cân, chứng đầu nhỏ, các bệnh về mắt bẩm sinh, các bệnh tim bẩm sinh, điếc bẩm sinh, tổn thương não,… [1], [2], [3]. Trên thế giới, ước tính có khoảng 100.000 trẻ sơ sinh mắc hội chứng rubella bẩm sinh mỗi năm [4]. Đông Nam Á là khu vực có tỷ lệ mắc cao với khoảng 46.000 ca mắc hội chứng rubella bẩm sinh [5]. Trước thời kỳ vắc xin, tỷ lệ mắc rubella bẩm sinh dao động từ 0,1-0,2 trên 1000 trẻ sinh ra sống và từ 0,8-4,0 trên 1000 trẻ sinh ra khi dịch xảy ra [6]. Tại Việt Nam tỷ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh trung bình hàng năm là 2,4/100.000 dân [7] và dao động khoảng 0,1- 4 trẻ trên 1000 trẻ sinh ra sống [8]. Nghiên cứu tại Khánh Hoà của Miyakawa và cộng sự (2014) cho thấy nhiễm rubella bẩm sinh khoảng 151/100.000 trẻ sinh ra sống [9]. Theo Toizumi và cộng sự (2019) ước tính mắc hội chứng rubella bẩm sinh trung bình tại Việt Nam khoảng từ 2,1 đến 2,3 trẻ trên 1000 trẻ sinh ra sống [10]. Ở nước ta, từ năm 2015 vắc xin rubella đã được đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng. Tuy nhiên, chương trình tiêm chủng mở rộng chưa được bao phủ đầy đủ gây ra những khó khăn đối với công tác phòng ngừa và điều trị bệnh. Mặt khác những di chứng do trẻ mắc rubella bẩm sinh trong giai đoạn dịch từ 2009 đến 2012 vẫn đang là những thách thức trong công tác điều trị, phục hồi chức năng và hoà nhập cộng đồng cho trẻ. Nhiều nghiên cứu cho thấy hậu quả nặng nề của nhiễm mắc rubella bẩm sinh. Nazme và cộng sự (2015) nhận thấy có khoảng 60% trẻ mắc rubella bẩm sinh [11]; tỷ lệ này tại Hà Nội giai đoạn 2011-2012 là 63,7% [12]. Đục thuỷ tinh thể chiếm khoảng 35% tổng số ca mắc rubella bẩm sinh [13], [14].Theo kết quả nghiên cứu tại Hà Nội năm 2011-2012 tỷ lệ này là 46,9% [12]. Nghiên cứu tại bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy tăng nhãn áp bẩm sinh là 12%, đục thuỷ tinh thể 44%, viêm sắc tố võng mạc 4% [15]. Tỷ lệ bệnh tim mạch chiếm khoảng 60% số trẻ mắc rubella bẩm sinh theo Nazme và cộng sự (2015) [11]. Tại Hà Nội theo nghiên cứu năm 2011-2012 là 63,7% [12], tại bệnh viện Phụ sản Trung ương là 72% [15]. Theo Simon tỷ lệ khuyết tật trí tuệ chiếm 6% đến 40% [16]. Mắc rubella bẩm sinh còn có thể gây ra các rối loạn phát triển, tự kỷ [17]. Đặc biệt là mối liên quan giữa tình trạng nhiễm rubella thời kỳ bào thai với các khuyết tật, khiếm khuyết ở trẻ cũng đã được công bố trong kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới như Peckham và cộng sự (1972) [18], Miller (1982) [19], Ohkusa Y và cộng sự (2014) [20], Simons và cộng sự (2016) [16] . Tuy nhiên, tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu đầy đủ về đặc điểm dịch tễ học lâm sàng các biểu hiện của hội chứng rubella bẩm sinh và sự phát triển của trẻ bị rubella bẩm sinh. Mặt khác, cũng chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thời điểm nhiễm rubella thời kỳ mẹ mang thai đến khiếm khuyết ở trẻ bị rubella bẩm sinh. Việc nghiên cứu có hệ thống về rubella bẩm sinh nhằm đưa ra chiến lược phòng ngừa hội chứng rubella bẩm sinh là rất cần thiết. Mặt khác, xác định được đặc điểm diễn biến lâm sàng ở trẻ mắc rubella bẩm sinh sẽ giúp cho công tác chuẩn bị kế hoạch điều trị, phục hồi chức năng, hoà nhập cộng đồng cho trẻ khuyết tật do mắc rubella bẩm sinh. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng bệnh rubella bẩm sinh và mối liên quan của rubella ở mẹ theo thời kỳ mang thai tới thai nhi”. Nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của nhiễm, mắc rubella bẩm sinh ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. 2. Đánh giá mối liên quan giữa thời điểm nhiễm rubella ở mẹ theo thời kỳ mang thai tới dị tật/ tình trạng bệnh lý do nhiễm rubella ở thai nhi.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN THƯỜNG NGHI£N CøU DịCH Tễ HọC LÂM SàNG BệNH RUBELLA BẩM SINH Và MèI LI£N QUAN CđA RUBELLA ë MĐ THEO THêI Kú MANG THAI TíI THAI NHI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Rubella bệnh truyền nhiễm virus rubella gây Bệnh lây truyền qua đường hô hấp Bệnh rubella vấn đề sức khoẻ cộng đồng, mà tác động lớn nhiễm rubella bà mẹ thời kỳ mang thai gây sẩy thai, thai lưu, sinh trẻ sơ sinh với hội chứng rubella bẩm sinh (CRS) Đặc điểm lâm sàng hội chứng rubella bẩm sinh bao gồm: nhẹ cân, chứng đầu nhỏ, bệnh mắt bẩm sinh, bệnh tim bẩm sinh, điếc bẩm sinh, tổn thương não,… [1], [2], [3] Trên giới, ước tính có khoảng 100.000 trẻ sơ sinh mắc hội chứng rubella bẩm sinh năm [4] Đông Nam Á khu vực có tỷ lệ mắc cao với khoảng 46.000 ca mắc hội chứng rubella bẩm sinh [5] Trước thời kỳ vắc xin, tỷ lệ mắc rubella bẩm sinh dao động từ 0,1-0,2 1000 trẻ sinh sống từ 0,8-4,0 1000 trẻ sinh dịch xảy [6] Tại Việt Nam tỷ lệ mắc hội chứng rubella bẩm sinh trung bình hàng năm 2,4/100.000 dân [7] dao động khoảng 0,1- trẻ 1000 trẻ sinh sống [8] Nghiên cứu Khánh Hoà Miyakawa cộng (2014) cho thấy nhiễm rubella bẩm sinh khoảng 151/100.000 trẻ sinh sống [9] Theo Toizumi cộng (2019) ước tính mắc hội chứng rubella bẩm sinh trung bình Việt Nam khoảng từ 2,1 đến 2,3 trẻ 1000 trẻ sinh sống [10] Ở nước ta, từ năm 2015 vắc xin rubella đưa vào chương trình tiêm chủng mở rộng Tuy nhiên, chương trình tiêm chủng mở rộng chưa bao phủ đầy đủ gây khó khăn cơng tác phòng ngừa điều trị bệnh Mặt khác di chứng trẻ mắc rubella bẩm sinh giai đoạn dịch từ 2009 đến 2012 thách thức công tác điều trị, phục hồi chức hoà nhập cộng đồng cho trẻ Nhiều nghiên cứu cho thấy hậu nặng nề nhiễm mắc rubella bẩm sinh Nazme cộng (2015) nhận thấy có khoảng 60% trẻ mắc rubella bẩm sinh [11]; tỷ lệ Hà Nội giai đoạn 2011-2012 63,7% [12] Đục thuỷ tinh thể chiếm khoảng 35% tổng số ca mắc rubella bẩm sinh [13], [14].Theo kết nghiên cứu Hà Nội năm 2011-2012 tỷ lệ 46,9% [12] Nghiên cứu bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy tăng nhãn áp bẩm sinh 12%, đục thuỷ tinh thể 44%, viêm sắc tố võng mạc 4% [15] Tỷ lệ bệnh tim mạch chiếm khoảng 60% số trẻ mắc rubella bẩm sinh theo Nazme cộng (2015) [11] Tại Hà Nội theo nghiên cứu năm 2011-2012 63,7% [12], bệnh viện Phụ sản Trung ương 72% [15] Theo Simon tỷ lệ khuyết tật trí tuệ chiếm 6% đến 40% [16] Mắc rubella bẩm sinh gây rối loạn phát triển, tự kỷ [17] Đặc biệt mối liên quan tình trạng nhiễm rubella thời kỳ bào thai với khuyết tật, khiếm khuyết trẻ công bố kết nghiên cứu nhiều tác giả giới Peckham cộng (1972) [18], Miller (1982) [19], Ohkusa Y cộng (2014) [20], Simons cộng (2016) [16] Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu đầy đủ đặc điểm dịch tễ học lâm sàng biểu hội chứng rubella bẩm sinh phát triển trẻ bị rubella bẩm sinh Mặt khác, chưa có nghiên cứu ảnh hưởng thời điểm nhiễm rubella thời kỳ mẹ mang thai đến khiếm khuyết trẻ bị rubella bẩm sinh Việc nghiên cứu có hệ thống rubella bẩm sinh nhằm đưa chiến lược phòng ngừa hội chứng rubella bẩm sinh cần thiết Mặt khác, xác định đặc điểm diễn biến lâm sàng trẻ mắc rubella bẩm sinh giúp cho công tác chuẩn bị kế hoạch điều trị, phục hồi chức năng, hoà nhập cộng đồng cho trẻ khuyết tật mắc rubella bẩm sinh Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu dịch tễ học lâm sàng bệnh rubella bẩm sinh mối liên quan rubella mẹ theo thời kỳ mang thai tới thai nhi” Nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm, mắc rubella bẩm sinh trẻ sơ sinh trẻ nhỏ Đánh giá mối liên quan thời điểm nhiễm rubella mẹ theo thời kỳ mang thai tới dị tật/ tình trạng bệnh lý nhiễm rubella thai nhi Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 VIRUS RUBELLA VÀ BỆNH RUBELLA 1.1.1 Lịch sử bệnh rubella Rubella (Rötheln tiếng Đức) hay gọi sởi Đức virus Rubella gây Năm 1740, Friedrich Hoffmann mô tả trường hợp lâm sàng rubella Sau hai bác sỹ người Đức xác nhận Bergen năm 1752 Orlow năm 1758 Mặc dù có xác chất bệnh, hai tác giả cho rubella có nguồn gốc từ bệnh sởi Chỉ đến năm 1814 George de Maton lần cho rubella bệnh riêng [21] Vào năm 1841, bác sỹ người Anh Henry Veale ghi nhận dịch rubella trường nam sinh Ấn Độ Trước dịch xảy ra, dù bệnh biết đến Rötheln, Heny Veale công bố phát thuật ngữ rubella (gốc tiếng Latin nốt đỏ nhỏ) Tuy nhiên, đến năm 1881, rubella thức cơng nhận bệnh riêng [22] Năm 1914, Hess lần cho virus nguyên nhân gây bệnh rubella Vào năm 1938, Hiro Tosaka khẳng định lại ý kiến Hess kết nghiên cứu mình, cấy truyền RV cho trẻ em từ người bệnh Mặc dù vậy, đến năm 1962, Weller Neva phân lập virus gây bệnh rubella (RV) [21] Cho đến 1941, rubella xem bệnh nhẹ, có biến chứng xuất hầu hết trẻ em Tuy nhiên, năm, bác sỹ nhãn khoa người Úc Gregg ghi nhận thông báo trẻ sơ sinh đục thuỷ tinh thể kèm bệnh tim bẩm sinh thường bà mẹ có tiền sử nhiễm RV mang thai giai đoạn đầu Quan sát Gregg sau khẳng định từ báo cáo độc lập Pitt Keir năm 1965 Úc [23], Lundstorm năm 1962 Thuỵ Điển [24] Greenberg năm 1957 Mỹ [25] Những nghiên cứu tác giả nêu vai trò RV bệnh đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, bệnh tim bẩm sinh điếc bẩm sinh trẻ sơ sinh Hội chứng rubella bẩm sinh (CRS) chấp nhận giới y học kể từ thời điểm 1.1.2 Cấu trúc gen virus rubella Rubella virus thành viên nhóm Rubivirus, thuộc họ Togaviridae [13] RV dạng có vỏ bọc, gen RNA chuỗi đơn dương, có độ dài 9,762 nucleotides (nt), chứa mũ chụp 5’-methylated nucleotide, đuôi 3’polyadenylated hai khung đọc mở (ORFs) Sự diện mũ chụp 5’methylated nucleotide đuôi 3’-polyadenylated giống với chuỗi thông tin RNA tế bào (mRNA) cho phép emzyme tế bào vật chủ nhận dạng trực tiếp gen RV ORFs nằm gần đoạn 5’-methylated nucleotide giải mã cho proteins khơng có vai trò cấu trúc (gồm NSPs; P150 P90) có chức việc nhân lên RNA Trong đó, ORFs gần đoạn 3’polyadenylated giải mã cho proteins có vai trò cấu trúc (gồm SPs, capsid protein, CP protein vỏ E1 E2) chúng kết hợp tạo thành virion (Hình 1.1) Bộ gen RV chứa vùng khơng đọc (UTR’s), bao gồm đoạn dài 40nt, 5’ cuối gen (5’UTR), ~118 nt SP NSP ORFs, đoạn dài 59 nt 3’ cuối gen (UTR) Bộ gen RV có hàm lượng GC cao (~70%) tất RNA virus biết đế [26], [27] Hình 1.1 Bộ gen mã hoá virus rubella (Nguồn Jia-Yee Leel cộng [28]) Các virion RV có đường kính 70 nm, bao gồm vỏ lipid chứa glycoproteins E1 E2, nucleocapsid, RNA capsid protein Lõi nucleocapsid có đường kính từ 30-35nm với T=4 khối 20 mặt đối xứng [27], [29], disulphide-linked homodimer capsid protein [30] Capsid protein gắn với màng virus C-termini giữ peptide tín hiệu giả định glycoprotein E2 N-termini vỏ virus, chứa phần lớn vùng liên kết RNA (6596–6680 nucleotides) Khu vực có vai trò điều hòa tổng hợp tiểu hệ gen RNA [27], [29] Các lipid vùng vỏ virus có nguồn gốc từ tế bào vật chủ Glycosyl hoá glycoprotein E1 E2 protein xuyên màng loại Chúng tồn cấu trúc dị dinmer (cấu trúc gồm chuỗi khác nhau) hình thành gai glycosyl hố bề mặt virion [31] Cấu trúc suốt glycoprotein E1 RV có khác biệt có ý nghĩa so với cấu trúc tương tự Alphavirus Flavivirus gợi ý khác biệt kết chèn cấu trúc vào khu vực gen RV [32] Hình 1.2 Cấu trúc virion virus rubella (Nguồn: Cloete (2014) [21]) 1.1.3 Lây truyền virus rubella biểu bệnh Virus rubella lây truyền qua dịch tiết đường hô hấp người nhiễm RV Nhìn chung trẻ em mắc bệnh thường lây nhiễm từ cha mẹ, người xung quanh bạn lớp Lây nhiễm người lớn với hay gặp tân binh thủy thủ đoàn Theo Ingalls cộng (1967) thời gian giao tiếp đủ dài vật chủ yếu tố cần thiết cho RV lây truyền cá nhân [33] Trẻ sơ sinh bị rubella bẩm sinh phát tán lượng lớn RV từ dịch tiết thể, kéo dài tới năm sau sinh, nên lây truyền RV cho người lớn chăm sóc trẻ sơ sinh [34], trẻ xung quanh Tại nước phát triển, người ta nhận thấy từ ca mắc rubella lây truyền cho 3-8 trường hợp phụ nữ mang thai [35] RV bám dính nhân lên chủ yếu vòm họng, đường hơ hấp hạch lympho vùng Sau khoảng 5-7 ngày phơi nhiễm xuất triệu chứng điển hình Cũng khoảng thời gian có xuất tình trạng nhiễm RV qua bào thai [35] Trong tuần nhiễm rubella đầu tiên, có triệu chứng điển hình khơng có triệu chứng đặc biệt [36] Nhiều bệnh khác có biểu giống với nhiễm RV, làm việc chẩn đoán rubella khó xác Trong nghiên cứu Anh trẻ tuổi có biểu phát ban, có 3% số trường hợp dương tính với rubella [37] Ở khu vực nhiệt đới khác nhau, Alphavirus Flavivirus ghi nhận nguyên nhân phổ biến gây triệu chứng giống rubella [38] 10 Vì khó khăn việc phân biệt triệu chứng RV với bệnh khác, phương pháp xét nghiệm đáng tin cậy Phát nhiễm RV cấp tính thơng qua phương pháp đáng tin cậy sau: (a) Nuôi cấy virus, phát RV phản ứng chuỗi polymerase (polymerase chain reaction – PCR); (b) Xác định diện kháng thể IgM đặc hiệu kháng rubella, tăng lên có ý nghĩa kháng thể IgG huyết giai đoạn cấp tính giai đoạn lui bệnh [34] Nhiễm RV giai đoạn tiềm ẩn có thời gian tối đa để virus nhân lên từ 24-48 sau phơi nhiễm [36]; thời gian ủ bệnh trung bình 14 ngày (dao động từ 12-21 ngày) Trong tuần thứ sau phơi nhiễm, có tiền triệu sốt nhẹ (