Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, bệnh học và điều trị ở bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm

Bài viết trình bày khảo sát các đặc điểm lâm sàng, bệnh học và các phương pháp điều trị bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm. Phương pháp: Báo cáo trường hợp ca những bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận và bướu cận hạch giao cảm điều trị tại BVUB TP.HCM trong năm 2018.

HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG, BỆNH HỌC VÀ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN BƯỚU SẮC BÀO THƯỢNG THẬN VÀ BƯỚU CẬN HẠCH GIAO CẢM TRẦN NGUYÊN HÀ1, PHAN THỊ HỒNG ĐỨC2 Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, bệnh học phương pháp điều trị bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận bướu cận hạch giao cảm Phương pháp: Báo cáo trường hợp ca bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận bướu cận hạch giao cảm điều trị BVUB TP.HCM năm 2018 Kết quả: Có 03 trường hợp bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận trường hợp bướu cận hạch giao cảm khảo sát Thời gian có triệu chứng 1-10 tuần Khơng có trường hợp có tiền gia đình Cả trường hợp có nhiễm viêm gan siêu vi B Có trường hợp có cao huyết áp thời điểm chẩn đoán 100% bệnh nhân đến khám có bướu bụng Kích thước bướu 7-11cm Cả trường hợp có tăng catecholamine nước tiểu 24 Khơng có trường hợp có tăng cortisol máu Đặc điểm giải phẫu bệnh bao gồm trường hợp bướu sắc bào thượng thận, trường hợp bướu cận hạch giao cảm Hình ảnh CT scan trường hợp có bướu thượng thận, trường hợp hạch sau phúc mạc 2/3 trường hợp có xuất huyết bướu, trường hợp có gieo rắc ổ bụng-hạch ổ bụng, trường hợp có di ổ bụng 100% phẫu trị trước, 2/4 cắt bướu, trường hợp mổ thám sát, sinh thiết Trường hợp mổ có tái phát lại sau 3-6 tháng phẫu thuật lần Chỉ có 1/2 trường hợp cắt bướu, sau tháng bệnh gieo rắc ổ bụng Hóa trị với phác đồ CVD chiếm 100% trường hợp Có trường hợp bệnh tiến triển sau chu kỳ hóa trị CVD tái kích hoạt viêm gan siêu vi B dù có điều trị dự phịng Lamivudine, hội chẩn chăm sóc giảm nhẹ Do giới hạn thời gian nghiên cứu nên chưa đánh giá sống cịn cho tồn nhóm bệnh nhân Kết luận: Bướu sắc bào thượng thận bướu cận hạch giao cảm tình trạng gặp Bướu thường phát trễ, kèm triệu chứng cao huyết áp, xuất huyết bướu, tăng catecholamine nước tiểu Các nguyên tắc điều trị bệnh lý gồm kiểm soát triệu chứng tăng catecholamine, phẫu thuật hóa trị bệnh tiến xa Các nghiên cứu điều trị đích 131I-MIBG chưa phổ biến, nhiên cần phát triển điều trị ứng hợp cho nhóm ABSTRACT Pheochromocytoma and paraganglioma: epidemic, clinicopathological features and treatment Purpose: To evaluate the clinical and pathologic features and treatment of pheochromocytoma and paraganglioma Patients and method: This is a case series study on 03 patients diagnosed with pheochromocytoma and paraganglioma treated in 2018 at HCMC Oncology Hospital Results: The duration of disease awareness before hospitalization was - 10 weeks None of patients had family history of pheochromocytoma and paraganglioma patients had hypertension, of them had hepatitis B 100% of cases presented with mass in the abdominal cavity cases had lesions in the breast Tumor size at hospitalization was - 11cm) cases had high level of catecholamine in the urine None of them had high level of cortisol in the serum On pathological examination, cases were pheochromocytoma and case was paraganglioma CT scan had tumor of the adrenal in cases and case was paraganglioma 2/3 cases had hemorrhage inside tumor, case had peritoneum metastasis and case had extra-abdominal metastasis 1BSCKII Trưởng Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM TS.BS Phó Trưởng Bộ mơn Ung Bướu ĐHYK Phạm Ngọc Thạch - BSĐT Khoa Nội 4- Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 157 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT 100% of cases undergone surgegy 2/4 cases had tumor excision, cases had biopsy cases had tuomor excision relapsed after 3-6 months, and undergone 2nd surgery Only 1/2 case had tumor excision and relapsed after months Chemotherapy with CVD regimen in 100% cases case relapsed after cycles and re-activated hepatitis B and had changed into best supportive care We couldn’t evaluate overall survival of the whole group because of the limitation of time Conclusion: The incidence of pheochromocytoma and paraganglioma is very rare The biological nature of invasive breast cancer of this group is very aggressive Late diagnostic time with symptoms such as hypertension, hemorrhage inside tumor, high level of catecholamine in the urine In general, the treatment for this group of patients is surgery, control catecholamine secretion and a hypertensive crisis, chemotherapy in progressive disease Patients of this group need to be indicated targeted therapy if possible Keywords: Pheochromocytomas, paragangliomas, chromaffin ĐẶT VẤN ĐỀ Đối tượng nghiên cứu Pheochromocytomas paragangliomas bướu thần kinh nội tiết chế tiết catecholamin phát sinh từ tế bào chromaffin tủy thượng thận (trong trường hợp pheochromocytoma) từ tế bào thần kinh nội tiết cận hạch giao cảm tuyến thượng thận (trong trường hợp paraganglioma) Pheochromocytomas/paragangliomas chia sẻ đặc tính chồng chéo mơ bệnh học, dịch tễ học sinh bệnh học phân tử; chúng có nhiều khác biệt đặc điểm lâm sàng, tiến triển di căn, dấu hiệu hóa sinh liên quan với hội chứng di truyền bẩm sinh bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận trường hợp bướu cận hạch giao cảm thời điểm chẩn đoán nhập viện điều trị BVUB TP.HCM năm 2018 với giải phẫu bệnh pheochromocytoma paraganglioma Hầu hết pheochromocytomas/paragangliomas lành tính Ít 10% pheochromocytomas ác tính (được định nghĩa có di xa), phần lớn paragangliomas (lên đến 25%) ác tính Paragangliomas pheochromocytomas khơng thể phân biệt mức độ tế bào Các paragangliomas tiết catecholamine thường diện lâm sàng pheochromocytoma với cao huyết áp, nhức đầu cách hồi, đổ mồ hôi, rung, tim đập nhanh Tuy nhiên, khác biệt pheochromocytoma paraganglioma quan trọng liên quan đến điều trị, xét nghiệm di truyền phân nhóm nguy Mục đích nghiên cứu khảo sát đặc trưng bệnh học điều trị bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Báo cáo trường hợp ca 158 Các bước thực nghiên cứu Sau chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận bệnh, ghi nhận biến số: - Các biến số dịch tễ học: tuổi, nghề nghiệp, nơi cư trú - Tiền cá nhân, gia đình - Các biến số lâm sàng hình ảnh học: thời gian khởi bệnh, lý nhập viện, điều trị trước đó, giai đoạn TNM, siêu âm, CT scan - Các biến số mơ bệnh học: giải phẫu bệnh, hóa mơ miễn dịch - Điều trị: phẫu trị, hóa trị, xạ trị - Chấm dứt theo dõi: 30/9/2018 Tiêu chuẩn xếp loại phân tử theo kết hóa mơ miễn dịch Xử lý số liệu Dùng phần mềm SPSS 17.0 để xử lý số liệu KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm nhóm khảo sát Trong năm 2018, có 03 bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận trường hợp bướu cận hạch giao cảm thời điểm chẩn đoán điều trị khoa Nội Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM Tất bệnh nhân ghi nhận tình lâm sàng, kết chẩn đốn hình ảnh, mơ bệnh học TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Bảng Xét nghiệm cortisol/ máu Thời gian có triệu chứng từ 2-10 tuần Tuổi: 38, 45 51 tuổi 100% bệnh nhân đến khám có bướu bụng Có trường hợp có tiền bướu thương thận mổ (tại Bệnh viện Chợ Rẫy bệnh viện Nhân dân Gia Định trường hợp bướu cận hạch giao cảm mổ thám sát sinh thiết Bệnh viện Xuyên Á Kích thước bướu (7-11cm) Bảng Các đặc điểm dịch tễ học Biến số n (%) Tiền nội khoa Cao huyết áp () Viêm gan siêu vi B () Tiền bướu thượng thận mổ Cortisol/ máu (6,20 -19,40 µg/dL) Khơng có Bệnh khác: phù chân(1) Bảng Các đặc điểm lâm sàng Trường hợp Kích thước bướu 7cm 8cm 11cm Tình trạng bướu (số trường hợp) Bảng Xét nghiệm catecholamine/ nước tiểu 24 Số trường hợp có tăng Chỉ số Adrenaline (< 20 µg/24h) Noradrenaline (< 90 µg/24h) Dopamine (< 600 µg/24h) Bảng Hình ảnh CT scan () Tiền gia đình Biến số Số trường hợp có tăng Chỉ số Đặc điểm Số trường hợp Bướu thượng thận Hạch sau phúc mạc Có xuất huyết Có gieo rắc ổ bụng - hạch ổ bụng Di ổ bụng Điều trị Bảng Điều trị Biến số n (%) Điều trị lúc đầu Có xuất huyết bướu Phẫu trị (100) Khơng có xuất huyết bướu Hóa trị (0) Có trường hợp bướu > 10cm lúc chẩn đốn 2/3 trường hợp có xuất huyết bướu Bảng Các đặc điểm bệnh học Biến số n (%) Giải phẫu bệnh Số lần phẫu trị 2 Phương pháp phẫu thuật lần Mổ thám sát - sinh thiết Lấy bướu Phương pháp phẫu thuật lần Bướu sắc bào thượng thận Mổ thám sát - sinh thiết Bướu cận hạch giao cảm Lấy bướu Có trường hợp bướu cận hạch giao cảm làm hóa mơ miễn dịch với dấu ấn vimentin, chromogranin, CD56, synaptophysin (+++) Hóa trị Có Khơng (100) (0) Phác đổ hóa trị CVD* Xạ trị Có Khơng TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM (0) (100) 159 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT *: Cyclophosphamide 750mg/m2 N1, Vincristine 1,4mg/m2 N1, Dacarbazine 600mg/m2 N1-2 chu kỳ 21-28 ngày gen khác bị ảnh hưởng sinh bệnh học bướu 100% phẫu trị lúc đầu; trường hợp mổ thám sát-sinh thiết bướu, trường hợp lại cắt bướu Sau 3-6 tháng trường hợp tái phát phẫu thuật lần Chỉ có 1/2 trường hợp cắt bướu, sau tháng bệnh gieo rắc ổ bụng Định nghĩa ác tính pheochromocytoma/ paraganglioma phức tạp Khơng có kết hợp đặc tính lâm sàng, mơ bệnh học, hóa sinh, đánh giá bệnh học thường khó khăn để tiên đốn nguy tái phát di Chẩn đốn ác tính xác định bướu nằm mơ mà bình thường khơng có tế bào chromaffin (ví dụ hạch lympho, gan, xương, phổi vị trí di khác) Phác đồ CVD chiếm 100% trường hợp Có trường hợp bệnh tiến triển sau chu kỳ hóa trị CVD tái kích hoạt viêm gan siêu vi B dù có điều trị dự phịng Lamivudine, hội chẩn chăm sóc giảm nhẹ BÀN LUẬN Sinh bệnh học phân tử Nghiên cứu hội chứng pheochromocytoma gia đình quan trọng để hiểu chế sinh bệnh học ảnh hưởng thể bệnh gia đình đơn lẻ Nhiều gen nhạy cảm cho có vai trị trung tâm sinh bệnh học pheochromocytomas paragangliomas Nhiều gen số đại diện cho tình trạng di truyền (đột biến gen ức chế bướu von Hippel-Lindau [VHL], tái xếp trình chuyển nạp proto-oncogene [RET], gen ức chế bướu neurofibromatosis type [NF1], genes mã hóa tiểu đơn vị [A,B,C,D] phức hợp succinate dehydrogenase [SDH] gene mã hóa enzyme chịu trách nhiệm cho việc flavination tiểu đơn vị SDHA [SDHAF2]), đột biến tự thân khác khơng chứng minh có liên quan đến hội chứng di truyền (đột biến genes TMEM127 MAX, and HIF2A) Từ 1990 đến nay, có gần 20 gen nhạy cảm pheochromocytoma/ paraganglioma khác báo cáo Đột biến pheochromocytoma paraganglioma có dấu ấn chép chung: cluster 1, gene mã hóa protein; cluster 2, gene mã hóa protein hoạt hóa tín hiệu kinase Bướu cluster thường bướu paraganglioma thượng thận (ngoại trừ VHL hầu hết bướu tuyến thượng thận) gần tồn có kiểu hình hóa sinh noradrenergic Trong bướu cluster thường pheochromocytoma thượng thận với kiểu hình hóa sinh adrenergic Đột biến cluster germline gồm: NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, SDHAF2,SDHA EGLN1 (PHD2), KIF1, SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, VHL, MAX, HIF2, FH gene mã hóa fumarate hydratase, EGLN1 (PHD2), EGLN2 (PHD1), KIF1B Đột biến cluster germline gồm: RET, NF1, MAX, and TMEM127 Các nghiên cứu di truyền tiến hành cho thấy 160 Nguy ác tính ý nghĩa điều trị lúc đầu Ở bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma, cần theo dõi lâu dài để đánh giá ác tính Xuất độ ác tính tùy thuộc vị trí giải phẫu tảng di truyền Khoảng 10% pheochromocytomas ác tính so với 20-25 % paraganglioma ngồi thượng thận bụng/chậu trung thất Ở sọ cổ, ác tính gặp bướu cuộn cảnh (ugulotympanic) (2-4%), cao nhẹ bướu thể cảnh (4-6%), cao bướu thần kinh phế vị (10-19%) Có khác biệt lớn hội chứng di truyền nguy ác tính  Tỉ lệ ác tính cao paragangliomas kèm với đột biến di truyền tiểu đơn vị B succinate dehydrogenase (SDHB) gene, thường có bụng chế tiết Những bệnh nhân cần cảnh báo tầm soát di xa trước mổ  Chỉ 3-5% pheochromocytomas/ paragangliomas liên quan đến MEN2 ác tính Trong bệnh nhân có paragangliomas sọ cổ, di xa thường thấy hạch cổ Các liệu hướng đến khuyến cáo nạo hạch cổ chọn lọc thời điểm cắt bướu nguyên phát Mặc dù kết bệnh nhân có hạch vùng tốt bệnh nhân có di xa (sống cịn năm 77% sv 12%, National Cancer Database thường khuyến cáo xạ trị bổ túc Ngược lại, bệnh nhân paragangliomas sọ vùng cổ thường có di xa, hầu hết xương, gan, phổi Mặc dù diện di xa có tác động xấu lên tiên lượng, chống định can thiệp chỗ Các can thiệp phẫu thuật giảm tổng khối bướu, đốt, xạ trị dịnh vị chọn lựa hiệu cho xử trí bướu tái phát di Ngay can thiệp phẫu thuật khơng thể lấy bướu hồn tồn, cân nhắc với mục đích giảm nhẹ để giảm áp lực bướu lên mô xung quanh đến tổng khối bướu Gánh nặng bướu giảm TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT làm giảm đáng kể tiết catecholamine (với bướu có chức năng) giảm nhẹ liều sử dụng tác nhân kháng adrenergic Nó tăng đáp ứng với tiếp cận điều trị khác Tuy nhiên, lợi ích sống cịn phẫu thuật giảm tổng khối bướu Với bệnh nhân không đồng ý phẫu thuật người cần phải điều trị bổ túc sau mổ, số chọn lựa giảm nhẹ có sẵn, gồm liệu pháp 131-iodine-labeled metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG), hóa trị, xạ trị, áp lạnh, RFA, chích cồn, tắc mạch bướu, liệu pháp peptide receptor radionuclide Tiên lượng Quá trình di pheochromocytoma/ paraganglioma thay đổi nhiều, với tỉ lệ sống năm báo cáo thay đổi nhiều từ 12 - 84% Những khác biệt định nghĩa ác tính khác WHO cho pheochromocytomas/ paragangliomas ác tính với người có di đến hạch di xa, Viện Giải phẫu bệnh Quân đội bướu tuyến thượng thận bướu cận hạch ngồi thượng thận định nghĩa ác tính "xâm lấn chỗ rộng có di xa." Trong số bướu ác tính, tỉ lệ sống cịn tùy thuộc vào vị trí bướu nguyên phát di Kết thay đổi nhiều paragangliomas ác tính sọ vùng cổ, hầu hết bướu không chế tiết: Trong loạt ca 19 bệnh nhân paraganglioma sọ vùng cổ từ 1970-2005, tỉ lệ sống năm 84%, thực tế có 14 ca di xa Ngồi ra, báo cáo National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) từ 1973-2009 với 86 ca paraganglioma sọ đầu cổ, tỉ lệ sống năm 65%; bệnh nhân di vùng (n=47), 82%, so với 41% với bệnh nhân có di xa (n=39) Các kết tốt với bướu thể cảnh bướu ác tính vị trí khác (sống năm 87 so với 48%) Một báo cáo National Cancer Database 59 ca paraganglioma ác tính sọ vùng cổ cho thấy tỉ lệ sống năm 77 % cho di vùng, 12% cho bệnh nhân di xa Trong số bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma chế tiết di căn, tỉ lệ sống năm 34-60 %, sống 10 năm 25% Tuy nhiên, báo cáo khác cho thấy kết xấu với pheochromocytomas so với paraganglioma, có chức hay khơng Trong nghiên cứu này, pheochromocytomas thường có di xa bướu lớn hơn; sống cịn tồn năm 58% so với 80% paraganglioma TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Trong loạt ca hồi cứu 272 bệnh nhân pheochromocytoma paraganglioma di căn, trung vị tuổi thời điểm phát 39 (7-83 tuổi), với di đồng thời 96 bệnh nhân 35% Di sau phát triển 176 (65%) trung vị 5,5 tuổi (0,3-53,4 năm) từ chẩn đốn lúc đầu Trung vị sống cịn tồn sống liên quan bệnh 24,6 33,7 năm Sống ngắn liên quan giới nam, tuổi lớn thời điểm bướu nguyên phát, di đồng thời, bướu nguyên phát lớn hơn, dopamine tăng, khơng tiến hành cắt bướu ngun phát Khơng có khác biệt loại bướu nguyên phát có đột biến SDHB Tiên lượng gồm gánh nặng bướu, vị trí di căn, tốc độ tiến triển; bệnh nhân có di não, gan, phổi có khuynh hướng tiên lượng xấu người có sang thương xương đơn độc Điều trị chế tiết catecholamine Các triệu chứng thừa catecholamine bướu pheochromocytoma/ paragangliomas ác tính có chức tương tự với trường hợp có bướu lành tính Trong số bệnh nhân có bệnh ác tính, triệu chứng phát triển di bướu Các triệu chứng thừa catecholamine điển hình gồm cao huyết áp cách hồi, nhức đầu, tim đập nhanh, đổ mồ Chẩn đốn xác định sản phẩm chuyển hóa catecholamine tăng huyết nước tiểu 24 tiết phần metanephrines catecholamines Ở bệnh nhân bệnh lành tính, triệu chứng thừa catecholamine kiểm sốt với kết hợp chẹn alpha- beta-adrenergic Đánh giá đáp ứng Đánh giá đáp ứng bệnh nhân điều trị pheochromocytoma/ paragangliomas tiến xa thường kết hợp chẩn đốn hình ảnh đo metanephrines, catecholamines, chromogranin A (CgA) Một đặc tính đặc biệt pheochromocytoma/ paraganglioma đáp ứng chậm với điều trị, đặc biệt với xạ trị Các bướu biết thóai triển chậm thường phần sau xạ trị, bướu điều trị thành công cho thấy có khối tồn dư, diện chúng không cần thiết đánh giá thất bại điều trị Paragangliomas bướu mạch máu, tế bào ác tính chứa chiếm phần nhỏ tổng khối bướu; người ta cho thành phần mạch máu chứa khối bướu diễn tiến xơ hóa sau điều trị Áp lạnh giảm tổng khối bướu, giảm tương phản, giảm cường độ tín hiệu T2 MRI mơ tả dấu kiểm soát chỗ Một số nghiên cứu gợi ý hình ảnh chuyển 161 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT hóa (chức năng) với (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) ưu hình ảnh giải phẫu cắt lát với CT, tiếp cận tiêu chuẩn để đánh giá đáp ứng tất viện PET/CT sử dụng somatostatin receptor-based tracer Gallium 68 ([68]) Ga) 1, 4, 7, 10tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA)-octreotate (DOTATATE) cung cấp chọn lựa tốt hình ảnh chức PET paragangliomas ngồi thượng thận Hình ảnh chức nhạy cao cho phép xếp giai đoạn xác bệnh nhân bệnh tiến xa CgA chứa với catecholamines giải phóng từ tế bào chromaffin CgA khơng có ích cho mục đích chẩn đốn độ đặc hiệu giới hạn Tuy nhiên, bướu thần kinh nội tiết khác, mức độ CgA huyết có liên quan đến tổng khối bướu, đo lCgA để theo dõi đáp ứng điều trị Các chọn lựa điều trị Quan sát ban đầu kèm với theo dõi thường xuyên nên cân nhắc chọn lựa cho bệnh nhân khơng triệu chứng Với nhiều bệnh nhân có bướu diễn tiến chậm, tác dụng phụ điều trị nhiều lợi ích Tuy nhiên, với bệnh nhân có triệu chứng người có bệnh di tiến triển, có nhiều phương pháp điều trị để kiểm soát gánh nặng bướu Cần tiếp cận đa mơ thức để kiểm sốt tối ưu Điều trị chỗ Phẫu thuật Khơng có điều trị chữa khỏi cho pheochromocytoma/ paraganglioma di Tuy nhiên, sang thương nguyên phát di nên phẫu thuật, Phẫu thuật cải thiện triệu chứng, giảm chế tiết hormone, ngăn ngừa biến chứng liên quan vị trí giải phẫu, cải thiện hiệu điều trị sau Phẫu thuật cải thiện sống cịn, khơng có liệu nghiên cứu trợ giúp cho điều Mặc dù tỉ lệ sống cịn năm 50% nhiều bệnh nhân có sống cịn kéo dài Can thiệp phẫu thuật nên thực trung tâm có kinh nghiệm theo dõi bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính Kiểm sốt trước mổ hậu kích thích thừa adrenergic, trước mổ, lúc mổ, độ rộng khối bướu cần thiết Các nguyên tắc phẫu thuật nói chung, bao gồm chuẩn bị nội khoa trước mổ kiểm soát huyết động học lúc mổ 162 Mặc dù tiếp cận phẫu thuật nội soi thường ưa chuộng pheochromocytomas/ paragangliomas nói chung, bướu ác tính thường lớn vị trí khó lấy phẫu thuật nội soi Trong trường hợp có chứng ác tính, khuyến cáo mổ hở Nếu bướu nguyên phát cắt bỏ, vỏ bao không nên bị phẫu thuật làm thủng, vậy, dấu hiệu tiên đoán tái phát Nhiều tác giả gợi ý sử dụng 131-iodine-labeled meta-iodobenzylguanidine (131I-MIBG) sau phẫu thuật cắt bỏ pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính chế tiết catecholamine hấp thu MIBG xác định 123I-MIBG scanning Tuy nhiên, khơng có liệu chứng minh lợi ích sống cịn sống cịn khơng tái phát cho việc "hỗ trợ" 131I-MIBG sau phẫu thuật cắt bỏ bệnh di Xạ trị Trước người ta nghĩ pheochromocytomas/ paragangliomas kháng xạ Tuy nhiên, xạ (EBRT) liều >40Gy kiểm sốt chỗ giảm triệu chứng cho bướu nhiều vị trí, gồm mơ mềm sọ vùng cổ, bụng, ngực, di xương đau Trong loạt ca 17 bệnh nhân paraganglioma ác tính điều trị EBRT, 76% đạt kiểm soát chỗ giảm triệu chứng lâm sàng đáng kể năm đến tử vong Với bệnh nhân di toàn thân lan rộng vùng bướu có triệu chứng điều trị 131I-MIBG EBRT, tất vùng chiếu xạ cho thấy có đáp ứng khách quan lâu dài; tất bệnh nhân sau tiến triển tồn thân đòi hỏi phương pháp điều trị khác Bệnh nhân cần theo dõi suốt trình xạ trị, xạ trị gây viêm sang thương tạo tiết catecholamine ạt khủng hoảng cao huyết áp Đốt không phẫu thuật Nhiều liệu pháp đốt chỗ không phẫu thuật cho bệnh nhân có di căn, bao gồm đốt sóng cao tần (RFA), áp lạnh, chích cồn xuyên da Đốt xuyên da cho sang thương di nhiều vị trí, gồm mơ mềm, xương gan, thực an tồn ý cẩn thận q trình quanh thủ thuật Như với loại liệu pháp chỗ gồm phẫu thuật xạ trị, loại đốt chỗ gây tiết catecholamine ạt khủng hoảng cao huyết áp; chuẩn bị nội khoa quanh thủ thuật cần thiết Tính an tồn hiệu đốt xuyên da xác định loạt ca 10 bệnh nhân có pheochromocytoma/ paraganglioma di căn, tất điều trị trước với chẹn alpha - betaadrenergic ức chế tyrosine hydroxylase với metyrosine Q trình đốt chọn (RFA, áp TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT lạnh chích cồn) tùy vị trí sang thương đích; xương, thành ngực sang thương sau phúc mạc điều trị RFA chích cồn Với sang thương theo dõi hình ảnh, đốt thành cơng mà khơng có chứng tái phát đạt 15/27 sang thương nguyên phát (56%) Trong số bệnh nhân có hình ảnh quanh thủ thuật thực sau đốt (hiện diện 31 bước điều trị), thời gian đến tiến triển bệnh tương đối ngắn (7.2 ± tháng) Tuy nhiên, giảm triệu chứng cao huyết áp đau di đạt 2/2 4/4 bệnh nhân Các kết tốt đốt bướu xuyên qua da giới hạn với vài bướu tương đối nhỏ (lý tưởng, 12mCi/kg Nhìn chung, đáp ứng hồn tồn đạt 10%, đáp ứng phần 20%, 39% bệnh ổn định/đáp ứng tối thiểu (69% tỉ lệ kiểm sốt bệnh) Tỉ lệ sống cịn năm 64% Độc tính gồm giảm bạch cầu hạt độ 3-4: 87%, giảm tiểu cầu độ 3-4: 87%; bệnh nhân ức chế tủy kéo dài đòi hỏi giải cứu tế bào sinh tủy tự thân Các độc tính nghiêm trọng khác gồm hội chứng suy hô hấp cấp độ viêm phổi tổ chức hóa khơng rõ ngun nhân bệnh nhân nhóm, hội chứng tân sinh tủy bạch cầu cấp đồng thời bệnh nhân nhận nhiều lần truyền 131I-MIBG Nhược giáp không báo cáo, liều cao potassium iodide cho để phòng ngừa tuyến giáp hấp thu 131I có ca bị cường giáp Điều trị 131I-MIBG nên cân nhắc bệnh nhân hấp thu tốt 123I-MIBG nhóm sau 163 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT  Pheochromocytoma/paraganglioma triển không cắt tiến  Các triệu chứng bệnh không đáp ứng với phương pháp kiểm soát chỗ vùng  Gánh nặng bướu lớn số di xương Với bệnh nhân có bướu tiến triển nhanh bệnh lan rộng di xương chiếm ưu thế, hóa trị lựa chọn thích hợp xạ hình 123I-MIBG (+) Liệu pháp Peptide receptor radioligand Pheochromocytomas paragangliomas thượng thận biểu lộ somatostatin receptors mức độ tương tự với bướu thần kinh nội tiết khác, gồm bướu thần kinh nội tiết tụy dày ruột Như với bướu thần kinh nội tiết khác, bệnh nhân có pheochromocytoma/ paraganglioma tái phát di có biểu lộ thụ thể somatostatin (được xác định hấp thu (+) với 111In-pentetreotide Hình ảnh PETsử dụng gallium-68-labeled somatostatin analogs 68-Ga-DOTATATE có lợi ích từ việc điều trị sử dụng radiolabeled somatostatin analogs Radionuclides thường sử dụng Yttrium90-labeled DOTA0-Tyr3-octreotide (90Y-edotreotide, 90Y-dotatoc) lutetium Lu-177 dotatate (177Lu-dotatate) Các báo cáo trường hợp đơn độc loạt ca nhỏ cho thấy có hiệu 90Y-dotatoc 177Lu-dotatate cho paraganglioma/ pheochromocytoma ác tính Trong báo cáo lớn hơn, 28 bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma tiến triển phẫu thuật chữa khỏi nhận 90Y-dotatoc đơn độc với 177Ludotatate sau Đáp ứng tốt có ca thóai triển phần, ca đáp ứng tối thiểu, 13 ca bệnh ổn định (tỉ lệ kiểm soát bệnh 71%) Ở thời điểm trung vị theo dõi 19 tháng, 10/20 bệnh nhân có đáp ứng khách quan bệnh ổn định cịn khơng tiến triển, có ca có độc tính tủy nhẹ không suy giảm chức thận Các tác dụng phụ lâu dài radiolabeled somatostatin analogs gồm suy thận, giảm ba dòng tế bào máu ngoại vi, hội chứng rối loạn sinh tủy/ bạch cầu cấp 1/2018, Lutetium Lu-177 dotatate (177Lu-dotatate) FDA Mỹ đồng thuận cho điều trị bướu thần kinh nội tiết tụy dày ruột biều lộ thụ thể somatostatin; đồng thuận không mở rộng cho paraganglioma/ pheochromocytoma Sử dụng cho nhóm nghiên cứu, nên cân nhắc bướu có biểu lộ thụ thể somatostatin 164 Octreotide Hiệu điều trị pheochromocytoma/ paraganglioma di với somatostatin analog octreotide phân tích vài nghiên cứu với số lượng bệnh nhân, kết hỗn tạp: Các báo báo trường hợp gợi ý lợi ích octreotide có đáp ứng khách quan số lượng bệnh nhân có paraganglioma di tiến triển giảm tiết catecholamine thời gian ngắn bệnh nhân pheochromocytoma Nói cách khác, ca thất bại việc có lợi ích điều trị octreotide thời gian ngắn để kiểm sốt tiết catecholamine cho việc giảm kích thước bướu trước mổ Khơng có nghiên cứu báo cáo tỉ lệ ổn định bướu; nhóm bướu thần kinh nội tiết tụy dày ruột, nhóm lợi ích somatostatin analogs việc ổn định bướu tiến triển bướu Dựa thơng tín giới hạn trên, lợi ích liệu pháp somatostatin analog cho việc kiểm soát bướu giảm nhẹ triệu chứng bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính cịn chưa rõ ràng Tuy nhiên, nghiên cứu điều trị octreotide nên cân nhắc cho bệnh nhân chưa thích hợp cho lựa chọn điều trị độc tế bào Hóa trị độc tế bào Hóa trị tồn thân nên cân nhắc cho bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma không cắt diễn tiến nhanh với tổng khối bướu lớn số di xương nhiều Hầu hết báo cáo đánh giá hóa trị độc tế bào cho paraganglioma di tiến triển bao gồm bệnh nhân ưu bướu tiết catecholamine giao cảm sau phúc mạc Hầu hết liệu rộng rãi từ nghiên cứu sử dụng nhiều kết hợp thuốc cyclophosphamide, dacarbazine, vincristine, doxorubicin  Nghiên cứu sử dụng CVD (cyclophosphamide [750mg/m2 ngày 1], vincristine [1.4mg/m2 ngày 1], dacarbazine [600mg/m2 ngày 2] chu kỳ 21-28 ngày) báo cáo tỉ lệ đáp ứng cao cải thiện triệu chứng với phác đồ 14 bệnh nhân Nhìn chung, 10/18 bệnh nhân (56%) có đáp ứng phần hồn tồn, ca có đáp ứng tối thiểu Đáp ứng hóa sinh có 13 ca (72%) Bệnh nhân có bướu ghi nhận đáp ứng phần hồn tồn nhận trung bình 27, chu kỳ CVD trung vị 23 chu kỳ) Trung vị thời gian đáp ứng 20 tháng (7-126 tháng), trung vị sống cho tất bệnh nhân 3,3 năm từ lúc bắt đầu hóa trị Điều trị có dung nạp tốt, với hầu hết tác dụng TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT phụ ức chế tủy nhẹ, bệnh lý thần kinh ngoại biên, độc tính tiêu hóa  Loạt nghiên cứu hồi cứu lớn gồm 52 bệnh nhân pheochromocytoma paraganglioma giao cảm thượng thận di tiến triển điều trị nhiều phác đồ phối hợp, gồm cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dacarbazine (CyVADIC, n=19); cyclophosphamide, doxorubicin, dacarbazine (CyADIC, n=12); cyclophosphamide, vincristine, dacarbazine (CyVDic, n=10); nhiều phác đồ khác (n=11) Ở 52 bệnh nhân đánh giá được, 17 (33%) đáp ứng với hóa trị trước, bao gồm 13 ca có đáp ứng khách quan (25%), ca ổn định huyết áp Ở ca có bướu khơng cắt lúc đầu, đáp ứng hóa trị đủ phép phẫu thuật cắt bỏ sau Những ca đáp ứng, tất nhận phác đồ có dacarbazine cyclophosphamide, sống cịn kéo dài ca không đáp ứng (trung vị 6.4 so với 3.7 năm) Tuy nhiên, ca không đáp ứng có bướu lớn có ý nghĩa (10 so với 5cm) % bướu nguyên phát thượng thận cao hơn, yếu tố có liên quan với giảm sống cịn tồn pheochromocytoma/paraganglioma Tỉ lệ sống cịn tồn nghiên cứu thời điểm năm 51%  Các báo cáo ca đơn độc loạt ca nhỏ gợi ý bướu đáp ứng với temozolomide đơn chất, đặc biệt người có đột biến SDHB, có liên quan với tăng methyl hóa đoạn mồi O6-methylguanine-DNA methyltransferase [MGMT]; temozolomide kết hợp thalidomide capecitabine; gemcitabine đơn chất; gemcitabine kết hợp docetaxel paclitaxel; doxorubicin kết hợp streptozocin; paclitaxel đơn chất Liệu pháp nhắm đích Sunitinib thuốc ức chế đa tyrosine kinase receptors, gồm VEGFRs 2, PDGFR beta, KIT, FLT3, RET Các báo cáo ban đầu cho thấy lợi ích sunitinib bệnh nhân có pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính:  Trong báo cáo bệnh nhân paraganglioma di điều trị sunitinib (50mg ngày, tuần uống, tuần nghỉ), ca đạt đáp ứng gần hoàn toàn, ca đáp ứng phần, ca tiếp tục có lợi ích sau 40 tuần  Loạt ca hồi cứu lớn gồm 17 bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma giao cảm di tiến triển điều trị sunitinib đơn chất ca có di giới hạn xương, đánh giá đáp ứng nhóm gồm (18)F-fluorodeoxyglucose PET (FDG-PET)/(CT) Trong 14 bệnh nhân đánh giá được, có ca đáp ứng phần (21%), ca bệnh TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM ổn định (36%) Trung vị sống cịn khơng tiến triển 4,1 tháng Trong 14 ca cao huyết áp thứ phát tiết catecholamine mức, ca cuối có cải thiện điều liên quan với giảm liều số thuốc hạ áp; nhiên, huyết áp lúc đầu xấu tháng sau bắt đầu sunitinib ca Bên cạnh cao huyết áp, tác dụng phụ thường gặp tiêu chảy, hội chứng bàn tay-chân, đau miệng mệt mỏi Trung vị sống cịn tồn 27 tháng Thơng tin khác lợi ích sunitinib có nghiên cứu nhãn mở sử dụng sunitinib bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính tiến triển (nghiên cứu SNIPP) thực phối hợp Đại học Toronto trung tâm Canada Hà Lan (NCT00843037), nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng châu Âu phase II sử dụng sunitinib (FIRST-MAPPP trial) Mặc dù cao huyết áp tác dụng phụ thường gặp sunitinib, thuốc sử dụng an toàn bệnh nhân pheochromocytoma paragangliomas kèm với theo dõi sát điều chỉnh liều thuốc hạ áp Sunitinib nên bắt đầu sau huyết áp bình thường gần hình thường đạt với kết hợp chẹn alpha- beta-adrenergic Sau bắt đầu điều trị, cần thêm thuốc hạ áp tăng liều Pazopanib, ức chế VEGFRs 1, 2, khác, KIT PDGFR, nghiên cứu bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính (NCT01340794) Cabozantinib, ức chế đa kinase đích VEGFR2 c-MET, chấp thuận sử dụng bệnh nhân carcinom tế bào thận tiến xa, nghiên cứu bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma ác tính (NCT02302833) Các nghiên cứu xem xét lợi ích điều trị nhắm đích khác everolimus, ức chế đường dẫn truyền mammalian target of rapamycin (mTOR) Trong nghiên cứu ban đầu, 5/7 bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma có bệnh ổn định, khơng có đáp ứng khách quan Tóm tắt khuyến cáo Pheochromocytomas paragangliomas bướu thần kinh nội tiết chế tiết catecholamine-bắt nguồn từ tế bào chromaffin tủy thượng thận (trong trường hợp pheochromocytomas) cận hạch tự động ngồi thượng thận (trong trường hợp paragangliomas) Paragangliomas từ sọ vùng cổ (nơi phần lớn không chế tiết), bên vùng cổ ngực bụng (nơi phần lớn có chế tiết) 165 HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Ở bệnh nhân pheochromocytoma/ paraganglioma, khảo sát lâu dài nên tiến hành để đánh giá ác tính Hầu hết pheochromocytomas/ paragangliomas lành tính Gần 10% pheochromocytomas ác tính (được định nghĩa có di căn) so với 20-25% paragangliomas thượng thận khoang bụng trung thất có chế tiết Ở sọ vùng cổ, ác tính gặp bướu cuộn cảnh (jugulotympanic) (2-4%), cao nhẹ cho bướu thể cảnh (4-6%), cao cho bướu thần kinh phế vị (10-19%) Trong số bệnh nhân paragangliomas sọ vùng cổ, di hầu hết giới hạn hạch vùng Ngược lại, paragangliomas sọ vùng cổ hầu hết thường có di xa, thường đến xương, gan, phổi Trong diện di xa có tác động xấu lên tiên lượng, di không cần thiết chống định cho phẫu thuật cắt bỏ bướu nguyên phát, đặc biệt di cắt Tiên lượng pheochromocytoma/ paraganglioma di thay đổi Sống cịn lâu dài có có di căn, tỉ lệ sống năm ≤50 percent Điều trị Các triệu chứng thừa catecholamine nên kiểm soát sử dụng kết hợp chẹn alphavà beta-adrenergic Chúng đề nghị cắt bỏ sang thương nguyên phát di căn, (Grade 2C) Ngay việc lấy hồn tồn khơng thể đạt được, phẫu thuật giảm tổng khối bướu khơng hồn tồn cải thiện triệu chứng, giảm tiết hormone, ngăn ngừa biến chứng liên quan đến bướu vị trí giải phẫu khủng hoảng, cải thiện đáp ứng với điều trị sau Tuy nhiên, khơng có chứng phẫu thuật giảm tổng khối bướu kéo dài sống bệnh nhân có di xa Kiểm sốt trước mổ tác động kích thích thừa adrenergic cần thiết sử dụng kết hợp chẹn alpha- beta Ngoài ra, điều trị trước lúc mổ với khối bướu lan rộng đòi hỏi phòng ngừa cao huyết áp lúc mổ Nhiều loại điều trị chỗ có sẵn phẫu thuật không thuận lợi  Với bệnh nhân khơng phù hợp cho phẫu thuật, kiểm sốt chỗ triệu chứng khối bướu, đặc biệt di xương gây đau, đạt với xạ ngồi (EBRT)  Đốt xuyên qua da sang thương di nhiều vị trí, bao gồm mơ mềm, xương gan, thực an tồn sử dụng đốt sóng cao tần, 166 áp lạnh, chích cồn ý cẩn thận việc kiểm soát quanh thủ thuật  Chọn lựa khác để kiểm soát chỗ cho bệnh nhân di gan đa nốt khơng thích hợp phẫu thuật phương pháp đốt hóa nghẽn mạch qua đường động mạch (TACE)  Bất kỳ loại điều trị chỗ gây tiết ạt catecholamine khủng hoảng cao huyết áp, chuẩn bị quanh thủ thuật cần thiết Gần 60% bệnh nhân pheochromocytomas/ paragangliomas hấp thu meta-iodobenzylguanidine (MIBG) xác định xạ hình 123I-MIBG Với bệnh nhân có bướu MIBG+ khơng cắt được, bệnh tiến triển can thiệp kiểm sốt chỗ vùng, có gánh nặng bướu lớn với di xương vị trí, chúng tơi đề xuất 131I-MIBG hóa trị điều trị bước (Grade 2C) Khơng có đồng thuận hiệu 131I-MIBG phân liều cao so với trung bình, khuyến cáo đặc biệt liều kế hoạch điều trị tốt chưa có Đối với bệnh nhân có bướu tiến triển nhanh ưu khu trú xương, hóa trị chọn lựa nhiều xạ hình 123I-MIBG (+) Mặc dù phác đồ tối ưu khơng có, chúng tơi gợi ý kết hợp cyclophosphamide, vincristine, dacarbazine (Grade 2C) Các báo cáo ban đầu cho thấy sunitinib có hiệu quả, cần có nghiên cứu khác cung cấp thơng tin tính khả dụng ức chế đa kinase khác; cao huyết áp tác dụng phụ chiếm ưu Sunitinib sử dụng an tồn, với bệnh nhân có triệu chứng thừa catecholamine cần theo dõi sát điều chỉnh cao huyết áp TÀI LIỆU THAM KHẢO Young WF Jr Adrenal causes of hypertension: pheochromocytoma and primary aldosteronism Rev Endocr Metab Disord 2007; 8:309 Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma Ann Intern Med 2001; 134:315 Baguet JP, Hammer L, Mazzuco TL, et al Circumstances of discovery of phaeochromocytoma: a retrospective study of 41 consecutive patients Eur J Endocrinol 2004; 150:681 Bravo EL Pheochromocytoma: new concepts and future trends Kidney Int 1991; 40:544 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM HUYẾT HỌC - TỔNG QUÁT Fogarty J, Engel C, Russo J, et al Hypertension and pheochromocytoma testing: The association with anxiety disorders Arch Fam Med 1994; 3:55 Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, et al Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1915 Butz JJ, Weingarten TN, Cavalcante AN, et al Perioperative hemodynamics and outcomes of patients on metyrosine undergoing resection of pheochromocytoma or paraganglioma Int J Surg 2017; 46:1 Combemale F, Carnaille B, Tavernier B, et al [Exclusive use of calcium channel blockers and cardioselective beta-blockers in the pre- and peroperative management of pheochromocytomas 70 cases] Ann Chir 1998; 52:341 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Steinsapir J, Carr AA, Prisant LM, Bransome ED Jr Metyrosine and pheochromocytoma Arch Intern Med 1997; 157:901 10 McBride JF, Atwell TD, Charboneau WJ, et al Minimally invasive treatment of metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: efficacy and safety of radiofrequency ablation and cryoablation therapy J Vasc Interv Radiol 2011; 22:1263 11 Power AH, Bower TC, Kasperbauer J, et al Impact of preoperative embolization on outcomes of carotid body tumor resections J Vasc Surg 2012; 56:979 12 Pacak K, Eisenhofer G, Ilias I Diagnosis of pheochromocytoma with special emphasis on MEN2 syndrome Hormones (Athens) 2009; 8:111 167 ... thám sát - sinh thiết Lấy bướu Phương pháp phẫu thuật lần Bướu sắc bào thượng thận Mổ thám sát - sinh thiết Bướu cận hạch giao cảm Lấy bướu Có trường hợp bướu cận hạch giao cảm làm hóa mơ miễn dịch. .. quan đến điều trị, xét nghiệm di truyền phân nhóm nguy Mục đích nghiên cứu khảo sát đặc trưng bệnh học điều trị bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG... miễn dịch Xử lý số liệu Dùng phần mềm SPSS 17.0 để xử lý số liệu KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm nhóm khảo sát Trong năm 2018, có 03 bệnh nhân bướu sắc bào thượng thận trường hợp bướu cận hạch giao cảm