Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung bài viết trình bày về: So sánh hiệu quả ức chế của các hợp chất acid chlorokojic bằng các mô hình biểu diễn sự liên hệ chặt chẽ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính kháng 3 chủng nấm trichophyton mentagrophytes, epidermophyton floccosum và microsporum gyseum.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Nghiên cứu Y học SO SÁNH HIỆU QUẢ ỨC CHẾ CỦA CÁC DẪN XUẤT AXIT CHLOROKOJIC TRÊN CHỦNG PHÂN LẬP CỦA DÒNG NẤM TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM, MICROSPORUM GYSEUM BẰNG QSAR Nguyễn Trương Công Minh*, Lê Xuân Trường*, Lê Thị Xuân Thảo* TĨM TẮT Mở đầu: Điều trị ca bệnh có liên quan nấm da thường gặp trở ngại lớn tác dụng phụ, tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài hết tình trạng kháng thuốc bệnh nhân lạm dụng thuốc Việc so sánh hiệu ức chế dòng nấm gây bệnh nấm da phổ biến gồm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum Microsporum Gyseum, hợp chất acid Chlorokojic có nguồn gốc tự nhiên đánh giá khả kháng nấm loại dược liệu quan tâm nghiên cứu Mục tiêu: So sánh hiệu ức chế hợp chất acid Chlorokojic mơ hình biểu diễn liên hệ chặt chẽ cấu trúc hóa học hoạt tính kháng chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum Microsporum Gyseum Phương pháp nghiên cứu: khảo sát cấu trúc 30 dẫn xuất acid Chlorokojic kèm theo liệu sẵn có hoạt tính kháng nấm (MIC – Nồng độ ức chế tối thiểu (g/ml)) Sau thực tính tốn xử lý liệu thống kê phần mềm bao gồm: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 MathLab R2012a Kết quả: phương pháp FL ANN 4-2-1 xác định mối liên hệ chặt chẽ (R2 = 87,80%) hoạt tính kháng nấm với thơng số cấu trúc ảnh hưởng gồm ETA_Epsilon_2, MLogP maxsCl tương ứng cho chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes; thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm SsCl, SC-5 gmin tương ứng cho chủng nấm Epidermophyton Floccosum; thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L MLogP tương ứng cho chủng nấm Microsporum Gyseum Kết luận: Hoạt tính kháng chủng nấm hợp chất Acid Chlorokojic khảo sát có tương quan mật thiết với thông số cấu trúc bao gồm ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC5, nH gmin, sàng lọc phương pháp thống kê cổ điển Kết hợp với mô ANN – FL cho thấy mơ hình phi tuyến FL ANN 4-2-1 giải thích 87,80% yếu tố cấu trúc giữ vai trò quan trọng định đến hoạt tính kháng nấm hợp chất Từ khóa: Mạng nơron nhân tạo, logic mờ, hoạt tính kháng nấm, Axit Chlorokojic ABSTRACT USING QSAR TO COMPARE INHIBITORY EFFECTIVENESS ON THREE ISOLATED STRAINS INCLUDING TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM AND MICROSPORUM GYSEUM OF ACID CHLOROKOJIC DERIVATIVES Nguyen Truong Cong Minh, Le Xuan Truong, Le Thi Xuan Thao * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 19 - Supplement of No - 2015: 345 - 353 Background: Treating fungal skin diseases has been often associated with major obstacles for side effects, relapse rate, prolonged treatment and most of all, drug resistance due to drug abuse causing the fact that patients have economic loss and physical loss However, comparing the inhibitory effect on the three isolated strains fungal * Bộ mơn Hố Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trương Công Minh ĐT: 01269635368 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Email: congminh.ngtruong@gmail.com 345 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 including Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum and Microsporum Gyseum of Acid Chlorokojic compounds synthesizing from some yeast strains in nature, will evaluate the antifungal ability of one of the new pharmaceuticals which are interested in research Objects: Comparison of the inhibitory effect of Acid Chlorokojic compounds by setting the QSAR model showing the close relationship between chemical structure and activity against the three fungal strains through the combination of methodologies in classical statistics and data processing methods with modern artificial intelligence technology relating to Artificial Neural Networks – ANN and Fuzzy Logic – FL Methods: structuring 30 Acid Chlorokojic derivatives, together with available data on the activity against the three isolated fungal strains (MIC – Minimum Inhibitory Concentration g/ml) The next step is the calculation and processing statistical data by the software include: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 and Matlab R2012a Results: FL and ANN 4-2-1 determined close relationship (R2 = 87.80%) between antifungal activity and structural parameters include ETA_Epsilon_2, MLogP and maxsCl corresponding to Trichophyton Mentagrophytes ; structural parameters include SsCl, SC-5 and gmin corresponding to Epidermophyton floccosum; structural parameters include nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L and MLogP corresponding to Microsporum Gyseum Conclusion: Activity against the three fungal strains of Acid Chlorkojic compounds closely correlated with the structural parameters including ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC-5, nH and gmin, screening by using classical statistical methods Combining with ANN - FL simulation showed nonlinear FL and ANN 4-2-1 models explaining 87.80% relating to the important role of structural elements in determining the antifungal activity of these compounds Key words: QSAR, ANN, Fuzzy Logic, antifungal activity, Acid Chlorokjic Mục tiêu đặt cho nghiên cứu so sánh MỞ ĐẦU hiệu ức chế dẫn xuất axit Chlorokojic Việt Nam quốc gia với đặc trưng chủng phân lập dòng nấm dựa khí hậu nhiệt đới ẩm nông nghiệp “lúa sở thiết lập mơ hình tương quan hoạt tính nước” chiếm vai trò quan trọng Vì vậy, bệnh kháng nấm với cấu trúc(10) dẫn xuất axit nhiễm nấm da có hội phát triển mạnh đặc biệt vào mùa hè mùa mưa Các chủng nấm Nghiên cứu giúp định hướng cho nhà gây bệnh nấm da phổ biến gồm khoa học y học triển khai tổng hợp thành Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton phần chất kháng nấm an tồn, có hoạt tính floccosum Microsporum gyseum(6) Thông cao nhằm giảm tỷ lệ tái phát, đồng thời thường, điều trị ca bệnh có liên quan nấm da giảm thiểu chi phí cho sản xuất thường gặp trở ngại lớn tác dụng phụ, ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài hết tình trạng kháng thuốc bệnh nhân lạm dụng Đối tượng nghiên cứu thuốc gây nên tổn thất kinh tế, thể chất cho Gồm 30 dẫn xuất axit Chlorokojic kèm bệnh nhân theo hoạt tính kháng nấm dòng phân lập Từ kết nghiên cứu tổng hợp Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton năm 2013 nhà khoa học Thổ Nhĩ floccosum Microsporum gyseum, xác định Kỳ hoạt tính kháng chủng nấm dòng phân nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, g/mL) lập kể 30 dẫn xuất axit Chlorokojic(6) với chất axit Kojic có nguồn gốc tự nhiên(6) 346 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Phương pháp nghiên cứu Xây dựng mơ hình tối ưu hóa cấu trúc 30 dẫn xuất axit Chlorokojic phần mềm Hyperchem 8.0.10(3) theo phương pháp bán kinh nghiệm semi-emprical PM3(2,4) Tính tốn 17 thơng số lượng tử Hyperchem 8.0.10 1745 thông số cấu trúc phần mềm PaDel Descriptor 2.17(1) dựa 30 cấu trúc dẫn xuất axit Chlorokojic tối ưu Sử dụng phần mềm thống kê Statgraphics Centurion XVI 16.1.18(9) để phân tích hồi quy tương quan thơng số cấu trúc tính tốn với hoạt tính kháng nấm (MIC) tương ứng với chủng nấm riêng biệt, từ sàng lọc thơng số cấu trúc đặc trưng có ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính MIC 30 dẫn xuất axit Sử dụng phần mềm Math-Lab R2012a (7.14.0.739)(5) xây dựng mơ hình mối liên hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính (QSAR)(10) phương pháp Logic Mờ (FL) Mạng Nơron Nhân Tạo (ANN)(5), đồng thời sở đưa dự đốn cấu trúc thành phần chất kháng nấm có hoạt tính cao Nghiên cứu Y học PaDel Descriptor 2.17, mơ hình hồi quy với hệ số tương quan R sai số bình phương trung bình MSE tương ứng cho chủng nấm dòng phân lập liệt kê phần mềm Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 dựa sở biến cấu trúc lựa chọn theo phương pháp phân tích tương quan đa biến (p < 0,05), gồm: Nấm Trichophyton mentagrophytes Mơ hình Biến cấu trúc MSE EF E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2 0,052 EFG E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2; G = MLogP 0,054 Nấm Epidermophyton floccosum Mơ hình AE AGH AEGH Biến cấu trúc A = SC_5; E = -SsCl A = SC_5; G = -maxsssN; H = -gmin A = SC_5; E = -SsCl; G = -maxsssN; H = -gmin MSE 0,067 0,063 0,059 Nấm Microsporum gyseum Mơ hình IK CIK AIKL ADJKL Biến cấu trúc I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L C = -BCUTw_1l; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L A = nH; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP A = nH; D = -ETA_Epsilon_1; J = ETA_dEpsilon_C; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP MSE 0,056 0,051 0,042 0,034 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Sàng lọc thông số cấu trúc Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 Sau tối ưu hóa cấu trúc 30 dẫn xuất axit Chlorokojic tính tốn thơng số cấu trúc phần mềm Hyperchem 8.0.10 Bảng 1: Giá trị MIC LOG(MIC) 30 dẫn xuất axit chlorokojic ứng với chủng nấm dòng phân lập Trichophyton mentagrophytes STT R Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 16 1,20 0,90 0,90 16 1,20 32 1,51 32 1,51 0,90 0,90 0,90 0,90 16 1,20 16 1,20 64 1,81 64 1,81 64 1,81 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 347 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Nghiên cứu Y học Trichophyton mentagrophytes STT R Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 64 1,81 64 1,81 64 1,81 16 1,20 32 1,51 16 1,20 8 0,90 16 1,20 16 1,20 16 1,20 16 1,20 16 1,20 10 32 1,50 32 1,51 32 1,51 11 16 1,20 16 1,20 16 1,20 12 16 1,20 32 1,51 32 1,51 13 32 1,50 32 1,51 32 1,51 14 32 1,50 32 1,51 32 1,51 15 16 1,20 32 1,51 32 1,51 16 0,90 0,90 0,90 17 0,90 0,90 0,90 18 0,90 0,90 0,90 19 0,90 0,90 0,90 20 0,90 0,90 0,90 21 0,90 0,90 0,90 22 0,90 0,90 0,90 23 16 1,20 32 1,51 32 1,51 24 32 1,50 32 1,51 32 1,51 25 0,90 0,90 0,90 26 32 1,50 32 1,51 32 1,51 27 16 1,20 16 1,20 16 1,20 28 0,90 0,90 0,90 29 16 1,20 16 1,20 16 1,20 348 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Trichophyton mentagrophytes STT R Nghiên cứu Y học Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 0,90 16 1,20 0,60 30 Kết cho thấy mơ hình thơng số cấu trúc EFG thể tương quan với hoạt tính kháng nấm Trichophyton mentagrophytes ứng với phương pháp FL sau: Mơ hình QSAR theo FL ANN Nấm Trichophyton mentagrophytes Bảng 2: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm LOG(MIC) tính toán FL LOG(MIC) THUCNGHIEM 1,20 1,20 1,81 1,20 1,20 1,20 1,50 1,50 1,20 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 1,50 1,20 0,90 1,20 0,90 0,90* 0,90* 1,81* 0,90* 1,20* 1,50* 1,20* 1,50* 0,90* (-maxsCl) -0,75 -0,75 -0,68 -0,72 -0,73 -0,77 -0,76 -0,75 -0,75 -0,68 -0,69 -0,70 -0,92 -0,94 -0,91 -0,77 -0,72 -0,75 -0,90 -0,72 -0,80 -0,75 -0,75 -0,67 -0,72 -0,76 -0,71 -0,73 -0,72 -0,70 (-ETA_Epsilon_2) -0,86 -0,86 -0,96 -0,90 -0,88 -0,86 -0,86 -0,85 -0,85 -0,95 -0,95 -0,93 -0,88 -0,90 -0,90 -0,86 -0,85 -0,85 -0,87 -0,89 -1,00 -0,86 -0,85 -0,96 -0,90 -0,85 -0,92 -0,88 -0,94 -0,90 MSE 0,00035 MLogP 2,67 2,78 2,45 2,56 2,78 2,67 2,78 2,89 2,89 2,56 2,56 2,56 2,67 2,56 2,56 2,78 2,89 2,89 2,78 2,78 1,68 2,78 2,89 2,45 2,56 2,56 2,34 2,67 2,12 2,67 LOG(MIC) TINHTOAN 1,14 1,14 1,69 1,09 1,22 1,05 1,12 1,13 1,13 0,85 0,85 0,88 0,94 0,94 0,95 1,03 1,38 1,16 0,85 1,10 0,96 1,14 1,16 1,69 1,07 1,25 1,55 1,18 1,60 0,85 SAI SỐ 0,06 0,06 0,12 0,11 -0,02 0,15 0,38 0,38 0,07 0,05 0,05 0,02 -0,04 -0,04 -0,04 -0,13 0,12 0,04 0,05 0,10 -0,05 -0,24 -0,26 0,12 -0,17 -0,04 -0,04 0,02 -0,09 0,05 Log(MIC)*: hoạt tính liệu kiểm tra Phân tích tương quan LOG(MIC) thực nghiệm – LOG(MIC) tính tốn liệu 30 dẫn xuất: R = 0,8675 ; R2 = 75,3% Phân tích tương quan LOG(MIC) thực Chuyên Đề Răng Hàm Mặt nghiệm – LOG(MIC) tính toán liệu kiểm tra (9 dẫn xuất): R = 0,9291 ; R2 = 86,3% Nấm Epidermophyton floccosum Kết cho thấy mơ hình ANN 4-2-1 biểu 349 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Nghiên cứu Y học diễu phù hợp tương quan biến cấu trúc SC_5, (-SsCl), (-maxsssN), (-gmin) hoạt tính kháng nấm LOG(MIC) (Bảng 3) với hệ số tương quan R2 toàn liệu 77,4%, liệu kiểm tra 87,8% Bảng 3: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm LOG(MIC) tính tốn ANN 4-2-1 (Epidermophyton Floccosum) LOG(MIC) THUC NGHIEM 0,90* 1,50 0,90* 1,20 1,81 1,81 1,50* 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 0,90 1,50 1,50 0,90 1,50* 1,20 0,90* 1,20 1,20 1,20 1,20* 1,50* 1,20 1,50 1,50 1,50 1,50* 0,90* SC_5 (-SsCl) 0,32 -0,75 0,40 -0,75 0,32 -0,75 0,51 -0,75 0,75 -0,67 0,75 -0,68 0,40 -0,72 0,66 -0,69 0,35 -0,70 0,23 -1,68 0,35 -2,61 0,42 -2,58 0,23 -0,77 0,42 -0,73 0,35 -0,72 0,35 -0,70 0,45 -0,72 0,32 -0,75 0,32 -1,65 0,32 -0,72 0,17 -0,80 0,32 -0,72 0,32 -0,76 0,48 -0,71 0,48 -0,73 0,32 -0,77 0,23 -0,76 0,35 -0,75 0,23 -0,75 0,66 -0,68 (-maxsssN) -2,35 -2,38 -2,36 -2,41 -2,01 -2,05 -2,10 -2,17 -2,08 -2,45 -2,50 -2,52 -2,58 -2,14 -2,05 -2,05 -2,13 -2,18 -2,20 -2,11 0,00 -2,20 -2,39 -2,16 -2,27 -2,62 -2,43 -2,45 -2,44 -2,09 MSE 0,017 (-gmin) 0,33 0,33 0,33 0,33 4,36 4,33 0,38 4,32 0,44 0,32 0,32 0,31 0,30 0,36 0,39 0,39 0,46 0,33 0,33 0,37 0,36 0,36 0,32 0,41 0,36 0,30 0,32 0,32 0,32 4,34 LOG(MIC) TINHTOAN 0,86 1,51 0,86 1,51 1,51 1,51 1,51 0,90 0,93 0,90 0,85 0,90 0,85 1,51 1,39 0,98 1,51 1,31 0,85 1,31 1,31 1,20 0,88 1,51 1,51 1,49 1,31 1,51 1,31 0,86 SAI SỐ 0,04 -0,01 0,04 -0,31 0,30 0,30 -0,01 0,00 -0,03 0,00 0,05 0,00 0,05 -0,01 0,11 -0,08 -0,01 -0,11 0,05 -0,11 -0,11 0,00 0,32 -0,01 -0,31 0,01 0,19 -0,01 0,19 0,04 hoạt tính kháng nấm LOG(MIC) (Bảng 4) với hệ Nấm Microsporum gyseum số tương quan R2 toàn liệu 75,8%, Kết cho thấy mô hình ANN 4-2-1 biểu liệu kiểm tra 85,8% diễu phù hợp tương quan biến cấu trúc nH, (-ETA_dEpsilon_B), ETA_EtaP_L, MLogP Bảng 4: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm LOG(MIC) tính tốn ANN 4-2-1 (Microsporum gyseum) LOG(MIC) THUC NGHIEM 0,90 1,50 0,90 1,20* 1,50 1,50 0,90 350 nH 19 21 21 23 23 23 20 (-ETA_dEpsilon_B) ETA_EtaP_L -0,059 0,25 -0,054 0,26 -0,054 0,26 -0,050 0,26 -0,050 0,26 -0,050 0,26 -0,066 0,25 MLogP 2,67 2,78 2,78 2,89 2,89 2,89 2,56 LOG(MIC) TINH TOAN 1,06 1,31 1,31 1,37 1,37 1,37 0,90 SAI SỐ -0,16 0,19 -0,41 -0,17 0,13 0,13 0,00 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 LOG(MIC) THUC NGHIEM 0,90 0,90 0,90* 0,90* 0,90 0,90 1,50 1,50 0,90 1,50 1,20 0,90* 1,20 0,60 1,81* 1,81 1,20 1,20 1,20* 1,50 1,20* 1,50* 1,50* nH 20 19 20 19 19 27 25 19 21 19 18 17 17 18 18 18 18 18 18 21 25 21 (-ETA_dEpsilon_B) ETA_EtaP_L -0,066 0,25 -0,066 0,25 -0,058 0,26 -0,063 0,26 -0,063 0,26 -0,019 0,34 -0,022 0,32 -0,031 0,28 -0,058 0,25 -0,058 0,26 -0,070 0,25 -0,076 0,25 -0,078 0,24 -0,098 0,23 -0,072 0,25 -0,072 0,25 -0,066 0,25 -0,066 0,25 -0,060 0,26 -0,068 0,23 -0,056 0,25 -0,021 0,33 -0,054 0,26 MSE 0,014 MLogP 2,56 2,56 2,67 2,56 2,56 2,78 2,67 2,12 2,67 2,89 2,89 2,78 2,78 1,68 2,45 2,45 2,56 2,56 2,56 2,34 2,78 2,67 2,78 Nghiên cứu Y học LOG(MIC) TINH TOAN 0,90 0,88 1,02 0,91 0,91 1,38 1,38 1,32 0,86 1,35 1,11 1,07 1,20 0,60 1,80 1,80 1,22 1,21 1,17 1,51 1,28 1,38 1,31 SAI SỐ 0,00 0,02 -0,12 -0,01 -0,01 -0,48 0,12 0,18 0,04 0,15 0,09 -0,17 0,00 0,00 0,01 0,01 -0,02 -0,01 0,03 -0,01 -0,08 0,12 0,19 Dự đoán cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic có hoạt tính kháng nấm cao 30 dẫn xuất biết Nấm Trichophyton mentagrophytes Phương pháp FL đưa xu hướng ảnh hưởng biến cấu trúc (-maxsCl), (ETA_Epsilon_2), MLogP lên hoạt tính kháng nấm LOG(MIC), Theo hoạt tính kháng nấm tăng trường hợp: MLogP nhỏ (< = 2) ETA_Epsilon_2 nhỏ (< = 0,88) MLogP nhỏ (< = 2) va maxsCl lớn (> = 0,85) LOG(MIC) maxsCl lớn (> = 0,85) va ETA_Epsilon_2 lớn (> = 0,92) Cấu trúc dự đốn đề nghị (Hình 1): Hình 1: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đốn có MIC (Trichophyton mentagrophytes) < 8g/mL Hoạt tính MIC tính tốn là: MIC = 1,32 μg/mL Nấm Epidermophyton floccosum Ảnh hưởng biến cấu trúc SC-5, (-SsCl), (-maxsssN), (-gmin) mô hình ANN 4-2-1 lên hoạt tính kháng nấm LOG(MIC), Theo hoạt tính kháng nấm tăng khi: SsCl lớn (> = 2) Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 351 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 SsCl nhỏ (< = 0,8) 0,7 > SC_5 > = 0,6; maxsssN lớn (> = 2) SC_5 lớn (> = 0,6) SsCl lớn (> = 1,4) SC_5 nhỏ (< = 0,3) gmin nhỏ (< = -3,5) Cấu trúc dự đốn đề nghị (Hình 2): LOG(MIC), Theo hoạt tính kháng nấm tăng khi: nH nhỏ (< = 10) ETA_dEpsilon_B lớn (> = 0,08) MLogP nhỏ (< = 1,9) ETA_EtaP_L nhỏ (< = 0,24) Cấu trúc dự đốn đề nghị (Hình 3): Hình 2: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đốn có MIC (Epidermophyton floccosum) < 16g/mL Hoạt tính MIC tính tốn là: MIC = 7,1μg/mL Nấm Microsporum gyseum Ảnh hưởng biến cấu trúc nH, (ETA_dEpsilon_B), ETA_EtaP_L, MLogP mơ hình ANN 4-2-1 lên hoạt tính kháng nấm Hình 3: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đốn có MIC (Microsporum gyseum) nhỏ 8g/mL Hoạt tính MIC tính tốn là: MIC = 4μg/Ml Dưới phần tóm lược cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic đề nghị có hoạt tính kháng nấm cao tương ứng với biến cấu trúc liên quan (Bảng 5): Bảng 5: So sánh điều kiện thông số cấu trúc ảnh hưởng tới hoạt tính kháng nấm chủng nấm dòng phân lập ĐIỀU KIỆN CÁC THÔNG SỐ CẤU TRÚC LIÊN QUAN MLogP nhỏ (< = 2) ETA_Epsilon_2 nhỏ (< = 0,88) MLogP nhỏ (< = 2) maxsCl lớn (> = 0,85) maxsCl lớn (> = 0,85) ETA_Epsilon_2 lớn (> = 0,92) MIC (Trichophyton mentagrophytes) = 1,32μg/mL SsCl lớn (> = 2) SsCl nhỏ (< = 0,8) 0,7 > SC_5 > = 0,6 SsCl > = 1,4 SC_5 < = 0,3 gmin < = -3,5 352 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ Số * 2015 Nghiên cứu Y học ĐIỀU KIỆN CÁC THÔNG SỐ CẤU TRÚC LIÊN QUAN MIC (Epidermophyton floccosum) = 7,1μg/mL nH nhỏ (< = 10) ETA_dEpsilon_B lớn (> = 0,08) MLogP nhỏ (< = 1,9) ETA_EtaP_L nhỏ (< = 0,24) MIC (Microsporum gyseum) = 4μg/mL KẾT LUẬN Hiệu ức chế dẫn xuất axit chlorokojic chủng phân lập dòng nấm Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum gyseum có tương quan với thơng số cấu trúc phân tử dẫn xuất axit, so sánh dựa mơ hình QSAR phi tuyến thiết lập phương pháp Logic Mờ Mạng Nơron Nhân Tạo cho chủng nấm riêng biệt Kết cho thấy hoạt tính kháng nấm dẫn xuất axit chlorokojic thay đổi phụ thuộc phức tạp vào biến cấu trúc khác tương ứng với trường hợp chủng nấm khác Tuy nhiên, mơ hình QSAR thiết lập phương pháp FL ANN dự đoán tối đa 87,80% (R2 = 87,80%) hoạt tính kháng nấm theo ảnh hưởng biến cấu trúc liên quan Như vậy, muốn đánh giá xác hoạt tính kháng nấm dẫn xuất axit chlorokojic cần nghiên cứu thêm ảnh hưởng môi trường xung quanh đến khả ức chế nấm dẫn xuất axit ảnh hưởng biến cấu trúc có liên quan Chuyên Đề Răng Hàm Mặt TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 Chun Wei (2001), “PaDEL-Descriptor”, National University of Singapore “Hyperchem® Computational Chemistry”, Hypercube, Inc, (1996) “Hyperchem® Release for Windows®”, Hypercube, Inc, (2002) James BF, Frisch AE (1996), “Exploring Chemistry With Electronic Structure Methods 2nd Edition” Mark HB, Martin TH, Howard BD (2013), “Neural Network ToolboxTM User’s Guide, The MathWorks, Inc Mutlu Dilsiz Aytemir, Berrin ệzỗelik and Gülşah Karakaya (2013), “Evaluation Of Bioactivities Of Chlorokojic Acid Derivatives Against Dermatophytes Couplet With Cytotoxicity”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(12), pp, 3646-3649 Rakesh Bhatia, “A Review on role of molecular descriptors in QSAR: A computational methods approach”, PharmaTutor – Pharmacy Infopedia Roberto Todeschini, Viviana Consonni (2000), “Handbook of Molecular Descriptors”, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 11 “Statgraphics® Centurion XVI User Manual”, StatPoint Technologies, Inc, (2010) Yu Qin, Hongfei Deng, Hong Yan, Rugang Zhong (2011), “An accurate nonlinear QSAR model for the antitumor activities of chloroethylnitrosoureas using neural networks”, Journal of Molecular Graphics and Modelling, 29(6), pp,826-833 Ngày nhận báo: 30/10/2014 Ngày phản biện nhận xét báo: 30/10/2014 Người phản biện: Ngày báo đăng: TS Lâm Vĩnh Niên 10/04/2015 353 ... -2, 13 -2,18 -2,20 -2,11 0,00 -2,20 -2 ,39 -2,16 -2,27 -2,62 -2, 43 -2,45 -2,44 -2,09 MSE 0,017 (-gmin) 0 ,33 0 ,33 0 ,33 0 ,33 4 ,36 4 ,33 0 ,38 4 ,32 0,44 0 ,32 0 ,32 0 ,31 0 ,30 0 ,36 0 ,39 0 ,39 0,46 0 ,33 0 ,33 ... LUẬN Hiệu ức chế dẫn xuất axit chlorokojic chủng phân lập dòng nấm Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum gyseum có tương quan với thông số cấu trúc phân tử dẫn xuất axit, ... Microsporum gyseum, xác định Kỳ hoạt tính kháng chủng nấm dòng phân nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, g/mL) lập kể 30 dẫn xuất axit Chlorokojic( 6) với chất axit Kojic có nguồn gốc tự nhiên(6) 34 6