Nghiên cứu với mục tiêu nhằm so sánh điều trị dự phòng tiên phát xuất huyết tiêu hóa do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn trên bệnh nhân xơ gan bằng 3 phương pháp: thắt tĩnh mạch thực quản giãn, propranolol, thắt tĩnh mạch thực quản giãn kết hợp propranolol.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SƠ BỘ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DỰ PHỊNG TIÊN PHÁT XUẤT HUYẾT TIÊU HĨA DO VỠ TĨNH MẠCH THỰC QUẢN GIÃN Trần Nhựt Thị Ánh Phượng*, Trương Tâm Thư*, Lê Thành Lý* TÓM TẮT Mục tiêu: So sánh điều trị dự phòng tiên phát xuất huyết tiêu hóa (XHTH) vỡ tĩnh mạch thực quản giãn (TMTQG) bệnh nhân xơ gan phương pháp: thắt TMTQG, propranolol, thắt TMTQG kết hợp propranolol Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu 90 bệnh nhân xơ gan có TMTQG có nguy xuất huyết, chia thành nhóm: nhóm 1(n=30): điều trị thắt TMTQG; nhóm (n=30): điều trị propranolol; nhóm (n=30) điều trị thắt TMTQG kết hợp propranolol Kết quả: nhóm bệnh nhân tương ứng có đặc điểm: thời gian trung bình theo dõi (13,96 2,98; 14,17 2,80 15,072,21 tháng); xơ gan siêu vi viêm gan B (30%; 33,3% 40%); xơ gan viêm gan siêu vi C (53,3%; 40% 43,3%); xơ gan nguyên nhân khác (16,7%; 26,7% 16,7%); xơ gan Child- Pugh A (20%; 20% 23,3%); xơ gan Child- Pugh B (50%; 40% 53,3%); xơ gan Child- Pugh C (30%; 40% 23,3%); thời gian trung bình tái phát sau thắt TMTQG nhóm nhóm (7,233,19 11,4 2,02 tháng với p=0,001); thời gian trung bình xuất xuất huyết tiên phát vỡ TMTQG nhóm tương ứng (10,23,03; 92,956 142,828 tháng với p=0,025); tỉ lệ xuất huyết tiên phát vỡ TMTQG nhóm tương ứng (16,7%; 30% 6,67%) Kết luận: Thắt TMTQG kết hợp propranolol tỏ có hiệu điều trị thắt TMTQG hay propranolol Tuy nhiên, cần nghiên cứu với mẫu lớn theo dõi bệnh nhân thời gian lâu hơn, đưa kết luận xác Từ khố: xuất huyết tiêu hóa; vỡ tĩnh mạch thực quản giãn; dự phòng tiên phát ABSTRACT PRELIMINARY ASSESSMENT OF THE EFFECTIVENESS OF PRIMARY PROPHYLAXIS AGAINST OESOPHAGEAL VARICEAL BLEEDING Tran Nhut Thi Anh Phuong, Truong Tam Thu, Le Thanh Ly * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17 - Supplement of No - 2013: 136 -1 41 Objectives: To compare the effects of propranolol, endoscopic banding, and propranolol plus banding in preventing first variceal haemorrhage Patients and Methods: A prospective study was carried out in 90 cirrhotic patients with high-risk esophageal varices and no history of variceal bleeding The patients were randomized into groups: 30 patients underwent variceal banding (group 1), 30 patients received propranolol (group 2), and 30 patients received propranolol combined banding (group 3) Results: The three groups of patients had comparable baseline characteristics: follow-up mean time (13.96 2.98; 14.17 2.80 15.072.21 months); Cirrhosis with hepatitis B virus (30%; 33.3% and 40%); cirrhosis with hepatitis C virus (53.3%; 40% and 43.3%); cirrhosis with other cause (16.7%; 26.7% and 16.7%); cirrhosis with Child- Pugh A (20%; 20% and 23.3%); cirrhosis with Child- Pugh B (50%; 40% and 53.3%); cirrhosis with * Khoa Nội Tiêu hóa - BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: Ths.BS Trần Nhựt Thị Ánh Phượng ĐT: 091.3814214 email: anhphuongtran2002@yahoo.com 136 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học Child- Pugh C (30%; 40% and 23.3%); recurrence of variceal mean time after variceal ligation of group and group (7.233.19 and 11.4 2.02 months với p=0.001); the frist bleeding mean time of variceal bleeding of respectively three groups (10.23.03; 92.956 and 142.828 months with p=0.025); ratio of the frist bleeding of variceal bleeding of respectively three groups (16.7%; 30% and 6.67%) Conclusion: It seems that in patients with high-risk esophageal varices and no history of variceal hemorrhage, propranolol combined endoscopic ligation of the varices is the most effective for the primary prevention of variceal bleeding However, further patients followed up for a longer duration are necessary for a better comparison of these therapies Keywords: varicael bleeding, primary prophylaxis ĐẶT VẤN ĐỀ Xuất huyết tiêu hóa (XHTH) tĩnh mạch thực quản giãn (TMTQG) biến chứng thường gặp hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa bệnh nhân xơ gan có tỉ lệ tử vong cao 30 70%(7) Bệnh nhân xơ gan có TMTQG khơng có XHTH vỡ TMTQG trước , theo dõi năm khơng có điều trị dự phòng hiệu khả XHTH vỡ TMTQG 25- 40%(4) Khi bệnh nhân XHTH vỡ TMTQG xuất tỉ lệ XHTH tái phát tỉ lệ tử vong tăng, lần xuất huyết có tỉ lệ tử vong cao 30 – 50%(8) Vì vậy, điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG quan trọng, điều làm giảm nguy cơ, biến chứng, chi phí điều trị, tỉ lệ tử vong XHTH vỡ TMTQG Thuốc ức chế khơng chọn lọc (Propranolol), làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa, lưu lượng máu TMTQG nguy xuất huyết tiên phát(5) Tuy nhiên, thuốc ức chế có số chống định bệnh nhân không điều trị hay tác dụng phụ thuốc khiến bệnh nhân phải ngưng thuốc Thắt TMTQG phương pháp điều trị qua nội soi, định điều trị XHTH vỡ TMTQG tiến triển điều trị dự phòng XHTH tái phát vỡ TMTQG Một số báo cáo cho thấy, thắt TMTQG có tỉ lệ cầm máu cao hơn, tỉ lệ XHTH tái phát biến chứng thấp hơn, số đợt điều trị cần thiết để triệt tiêu TMTQG so với chích xơ TMTQG Vì ưu điểm đó, thắt TMTQG xem phương pháp điều trị dự phòng hứa hẹn cho dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG Qua lý nêu trên, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: So sánh hiệu điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG phương pháp: thắt TMTQG, thuốc ức chế không chọn lọc (Propranolol) thắt TMTQG kết hợp Propranolol ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Tuổi 15 Có chứng xơ gan lâm sàng cận lâm sàng Được phân loại theo số Child – Pugh Có nguy xuất huyết cao(3) dựa phân độ TMTQG theo Hội nghiên cứu tăng áp tĩnh mạch cửa Nhật Bản (Japanese Research Society for Portal Hypertension): TMTQG độ III độ II có dấu đỏ Tiêu chuẩn loại trừ Lâm sàng - Bệnh nhân không hợp tác không trở lại tái khám, theo dõi định kỳ - Bệnh lý nặng phối hợp (suy hô hấp, suy tim, suy thận nặng, viêm phúc mạc, nhiễm trùng) - Đã có XHTH vỡ TMTQG, bệnh dày tăng áp cửa, loét dày, u mạch máu - Đã điều trị TMTQG hay báng bụng trước qua nội soi (chích xơ hay thắt TMTQG), TIPS (Transjugular Intrahepatic Portalsystemic Shunt), phẫu thuật Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 137 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học - Điều trị thuốc ức chế hay Nitrates vòng 30 ngày trước Nhóm điều trị thắt TMTQG kết hợp với Propanolol - Chống định thuốc ức chế (suy tim ứ huyết, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen phế quản, tiểu đường phụ thuộc insuline, nhịp tim chậm 1.6) - Giảm tiều cầu 50 lần/ phút, huyết áp tâm thu > 90 mmHg(4) Tái khám theo dõi nhịp tim huyết áp tháng 138 Bệnh nhân nhóm phân loại theo bệnh xơ gan (do viêm gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, khác), phân loại theo Child – Pugh (A, B, C) Sau điều chỉnh liều propranolol thích hợp và/ điều trị thành cơng thắt TMTQG qua nội soi Bệnh nhân nhóm theo dõi lâm sàng cận lâm sàng tháng Mỗi bệnh nhân theo dõi xuất xuất huyết tiên phát vỡ TMTQG bệnh nhân tử vong, năm, nghiên cứu theo dõi bệnh nhân tối đa 18 tháng Ngưng điều trị thất bại điều trị XHTH vỡ TMTQG xác định qua nội soi Xuất huyết nặng tăng áp cửa không vỡ TMTQG (giãn tĩnh mạch dày, tá tràng, bệnh dày tăng áp cửa) Biến chứng nặng điều trị nội soi (thủng, xuất huyết nặng từ chỗ loét sau thắt TMTQG, Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 hẹp thực quản phải nong thực quản) Tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc ức chế (nhịp chậm, block tim, hạ huyết áp với triệu chứng nặng, ngất) Tử vong Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang Nghiên cứu thực hiên bệnh viện Chợ Rẫy Thời gian: Mỗi bệnh nhân theo dõi xuất xuất huyết tiên phát vỡ TMTQG bệnh nhân tử vong, năm, nghiên cứu theo dõi bệnh nhân tối đa 18 tháng (từ 01/08/2009 đến 01/02/2011) Cỡ mẫu: nhóm 30 bệnh nhân, nhóm Phương pháp phân tích số liệu Số liệu phân tích phần mềm SPSS 16.0 Các biến định tính trình bày dạng tỉ lệ phần trăm Nghiên cứu Y học trình bày dạng trung bình ± độ lệch chuẩn; biến định lượng khơng có phân phối chuẩn trình bày dạng trung vị (khoảng vị) Kiểm định mối tương quan biến định tính phép kiểm Chi bình phương (có hiệu chỉnh theo Exact’s Fisher trường hợp bảng 2x2 có có vọng trị < 5) Kiểm định khác biệt hai nhóm, ba nhóm biến định lượng có phân phối chuẩn phép kiểm T test, Anova Mọi khác biệt xem có ý nghĩa thống kê p < 0,05; với khoảng tin cậy 95% KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Nhóm 1: Điều trị dự phòng tiên phát thắt TMTQG Nhóm 2: Điều trị dự phòng tiên phát thuốc ức chế (propranolol) Nhóm 3: Điều trị dự phòng tiên phát thắt TMTQG kết hợp propranolol Các biến số định lượng có phân phối chuẩn Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng Đặc điểm Tuổi Giới Nam Nữ Nguyên nhân xơ HBV gan HCV Khác Child – Pugh A B C Độ TMTQG II, RC(+) III,RC(+) Thời gian trung bình theo dõi (tháng) Tổng n=90 45,5313,54 59 (65,6) 31 (34,4) 31 (34,4) 41 (45,6) 18 (20) 19 (21,1) 43 (47,8) 28 (31,1) 36 (40) 54 (60) 13,96 2,98 Khơng có khác biệt nhóm về: tuổi, giới tính, ngun nhân xơ gan, số Child – Pugh độ TMTQG Tỉ lệ nam/nữ: 1.9/1 Một số nghiên cứu Jutabha, Schepke M(4) có tỉ lệ nam/nữ: 2/1 Nguyên nhân phần lớn viêm gan siêu vi B (34,4%) viêm gan siêu vi C (45,6%), 20% nguyên nhân khác, chủ yếu rượu Nhóm n=30 Nhóm n=30 44,5 13,56 21 (70) (30) (30) 16 (53,3) (16,7) (20) 15 (50) (30) 12 (40) 18 (60) 14,17 2,80 47,43 13,45 18 (60) 12 (40) 10 (33,3) 12 (40) (26,7) (20) 12 (40) 12 (40) 12 (40) 18 (60) 12,63 3,38 Nhóm (n=30) 44,6713,87 20 (66,7) 10 (33,3) 12 (40) 13 (43,3) (16,7) (23,3) 16 (53,3) (23,3) 12 (40) 18 (60) 15,072,21 P 0,962 0,709 0,720 0,723 1,000 Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân 13,96 ± 2,98 tháng, bệnh nhân nhóm có thời gian trung bình theo dõi dài nhóm lại Tuy nhiên, để khả thi bệnh nhân cần phải theo thời gian năm, bệnh nhân phải chấm dứt nghiên cứu như: tác dụng phụ thuốc, XHTH vỡ TMTQG, tử vong Vì thế, bệnh nhân nhóm tiếp Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 139 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học tục theo dõi nghiên cứu thêm Phương pháp điều trị dự phòng Phương pháp điều trị Nhóm n=30 Nhóm n=30 Nhóm n=30 P 42,67 10,15 42,67 10,15 1,00 Liều propranolol trung bình/ngày (mg) Thắt Số lần thắt 1,9330,87 TMTQG trung bình Số vòng 3,630,67 thắt trung bình/lần 1,970,85 0,881 3,70,65 0,697 Liều điều trị propranolol trung bình nhóm (nhóm nhóm 3) nhau: 42,67 ± 10,15mg/ngày, khơng có khác biệt ý nghĩa thống kê Trong số nghiên cứu nước ngồi liều dùng propranolol thường cao hơn, nghiên cứu Schepke M 77,3± 39,5 mg/ngày, có lẽ cân nặng người Việt Nam thấp Điều trị thắt TMTQG (nhóm 1) thắt TMTQG kết hợp propranolol (nhóm 3), khơng có khác biệt ý nghĩa thống kê, số lần thắt TMTQG số vòng thắt TMTQG/ lần Theo dõi điều trị Tai biến điều trị Tái phát Theo dõi điều trị Nhịp tim chậm Nhóm n=30 Nhóm n=30 (6,7) P 1,0 Nuốt khó 14 (46,7) 11 (36,7) 0,6 Khó chịu ngực 20 (66,7) 20 (66,7) 1,0 Sốt (13,3) (13,3) 1,0 Loét thực quản 14 (46,7) 12 (40) 0,795 Xuất huyết loét chỗ thắt (6,7) (6,7) 1,0 Xuất huyết thắt (10) 2(6,7) 1,0 Tái phát TMTQG 13 (43,3) 15 (50) 0,6 Thời gian trung bình tái phát (tháng) Số lần thắt trung bình 7,233,19 11,4 2,02 0,001 1,12 0,33 1,070,26 0,635 Số vòng thắt trung bình/ lần 2,88 0,78 3,00 0,93 0,699 Một số tai biến điều trị nuốt khó, khó chịu ngực, sốt, thường tự khỏi sau vài ngày Tuy nhiên, tai biến hay gặp loét thực quản (46,7% nhóm 40% nhóm 3), chí xuất huyết chỗ loét thực quản (6,7% nhóm nhóm 3) Vì thế, cần phải dùng thêm ức chế bơm proton cho bệnh nhân thắt TMTQG Tần suất tái phát TMTQG nhóm (43,3%) nhóm (50%), khơng có khác biệt ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, thời gian tái phát nhóm kéo dài nhóm có ý nghĩa thống kê, dùng propranolol kết hợp với thắt TMTQG giúp cho thời gian tái phát TMTQG lâu điều trị thắt TMTQG Khi tái phát TMTQG nhóm 1, nhóm 3, số lần thắt TMTQG lại số vòng thắt TMTQG lại/ lần thấp khởi đầu điều trị 140 Nhóm n=30 (6,7) Kết Thời gian Nhóm n=30 Nhóm n=30 Thời gian trung bình 10,23,03 92,956 xuất xuất huyết tiên phát (tháng) Tần suất Tần suất xuất xuất huyết tiên phát Nhóm n=30 P 142,828 0,025 Nhóm Nhóm Nhóm n=30 n=30 n=30 (16,7) (30) (6,67) Tổng n=90 16 (17,78) Tử vong Nhóm Nhóm Nhóm Tổng n=30 n=30 n=30 n=90 Tử vong XHTH 2(6,67) 3(10) 1(3,33) (6,67) vỡ TMTQG Tử vong không (6,67) (3,33) (6,67) 5(5,55) XHTH Vì có 16 trường hợp XHTH vỡ TMTQG nhóm, chia nhóm số liệu q nhỏ, chúng tơi khơng thể phân tích Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 thống kê Tuy nhiên, nhận thấy tỉ lệ xuất xuất huyết tiên phát nhóm dùng propranolol (nhóm 2: 30%) cao nhóm lại (nhóm 1: 16,5% nhóm 3: 6,67%) Hơn nữa, thời gian trung bình xuất xuất huyết tiên phát vỡ TMTQG nhóm 3: 14 2,828 tháng, lâu nhóm lại (nhóm 1: 10,2 3,03 tháng nhóm 2: 2,956 tháng), có ý nghĩa thống kê Điều cho thấy việc điều trị kết hợp thắt TMTQG propranolol để dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG tỏ có hiệu so với dùng thắt TMTQG hay dùng propranolol chưa ý nghĩa thống kê, vấn đề cần lưu ý Tỉ lệ tử vong XHTH vỡ TMTQG trường hợp (6,67%) nhóm 2: 3(10%), nhóm 1: 2(6,67%) nhóm 3: 1(3,33%) Theo Schepke M., propranolol thắt TMTQG có hiệu tương đương điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG(8) Qua theo dõi, XHTH vỡ TMTQG xảy 25% bệnh nhân thắt TMTQG 29% bệnh nhân điều trị propranolol.Trong đó, Chalasani N cho thắt TMTQG không hiệu propranolol điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG đề nghị thắt TMTQG nên điều trị bệnh nhân điều trị propranolol(1) Theo Jutabha R.(4), SarinS.K(7), thắt TMTQG có hiệu propranolol điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG bệnh nhân xơ gan có TMTQG có nguy xuất huyết cao (sau 18 tháng, khả xuất huyết nhóm propranolol 43% nhóm thắt TMTQG 15%, p=0,04) Nghiên cứu Y học cỡ mẫu lớn thời gian theo dõi bệnh nhân lâu để đánh giá thêm hiệu phương pháp điều trị dự dòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG KẾT LUẬN Bước đầu phân tích kết nghiên cứu phương pháp điều trị dự phòng tiên phát XHTH vỡ TMTQG bệnh nhân xơ gan có TMTQG có nguy xuất huyết cao Chúng nhận thấy rằng, thắt TMTQG kết hợp propranolol tỏ có hiệu điều trị thắt TMTQG hay propranolol So với thắt TMTQG propranolol hiệu Tuy nhiên, cần nghiên cứu với mẫu lớn theo dõi bệnh nhân thời gian lâu hơn, đưa kết luận xác để chọn lựa phương pháp điều trị dự phòng tiên phát cách hiệu quả, an toàn kinh tế TÀI LIỆU THAM KHẢO Sarin S.K., thắt TMTQG kết hợp với propranolol không hiệu trị liệu đơn thắt TMTQG với tỉ lệ xuất huyết vỡ TMTQG sau 20 tháng theo dõi, tương đương nhóm 7% 11% (p=0.72)(6) Có thể mẫu nghiên cứu nhỏ thời gian theo dõi bệnh nhân chưa đủ Vì vậy, tương lai chúng tơi tiếp tục nghiên cứu với Chalasani N, Boyer TD (2005): Primary prophylaxis against variceal bleeding: blockers, endoscopic ligation, or both? Am J Gastroenterol., 100, pp.805-807 Franchis R (2003): Evaluation and follow up of patients with cirrhosis and oesophageal varices J Hepatol., 38, pp.361-363 Japanese Research Society For Portal Hypertension (1980): The general rules for recording endoscopic findings on esophageal varices Jap J of Surg 1980, Vol.10, No.1, pp.84-87 Jutabha R, Jensen DM et al (2005): Randomized study comparing banding and Propranolol to prevent initial variceal hemorrhage in cirrhosis with high-risk esophageal varices Gastroenterology, 128, pp.870-881 Saab S, DeRosa V, Nieto J, Durazo F, Han S, Roth B (2003): Costs and clinical outcomes of primary prophylaxis of variceal bleeding in patients with hepatic cirrhosis: A decision analytic model Am J Gastroenterol., 98, pp.763-770 Sarin S.K., Wadhawan M., Agarwal S.R., Tyagi P., Sharma B.C.(2005): Endoscopic variceal ligation plus propranolol versus Endoscopic variceal ligation alone in primary prophy laxis of variceal bleeding Am J Gastroenterol., 100, pp.797-804 Sarin SK, Lamba GS, Kuma M, Misra A, Murthy NS (1999): Comparison of endoscopic ligation and Propranolol for the primary prevention of variceal bleeding N Eng J Med., 340, pp.988-993 Schepke M, Kleber G, Nürnberg D, Willert J, Koch L et al (2004): Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis Hepatology., 40, pp.65-72 Teran JC, Imperiale TF et al (1997): Primary Prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis: A cost-effectiveness analysis Gastroenterology, 112, pp.473-482 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 141 ... Nhóm 1: Điều trị dự phòng tiên phát thắt TMTQG - Huyết khối tĩnh mạch gan tĩnh mạch cửa - Nhóm 2: Điều trị dự phòng tiên phát thuốc ức chế (propranolol) - Nhóm 3: Điều trị dự phòng tiên phát thắt... VÀ BÀN LUẬN Nhóm 1: Điều trị dự phòng tiên phát thắt TMTQG Nhóm 2: Điều trị dự phòng tiên phát thuốc ức chế (propranolol) Nhóm 3: Điều trị dự phòng tiên phát thắt TMTQG kết hợp propranolol... TMTQG kết hợp propranolol Nội soi: - Chống định nội soi - Viêm trợt thực quản nặng, hẹp thực quản cần phải nong thực quản, loét hoạt động dày hay tá tràng, u ống tiêu hóa - U mạch máu ống tiêu hóa