Đề tài trình bày về hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu hiện bệnh lý nội tiết đó là: Bé gái 7 tuổi, biểu hiện dậy thì sớm với ra huyết âm đạo, phát triển tuyến vú và tử cung dạng dậy thì, estradiol tăng nhẹ, AFP, β HCG, FSH, LH bình thường. Siêu âm phát hiện khối teratoma buồng trứng trái xuất huyết và vỡ. Phẫu thuật và giải phẫu bệnh lý xác định u hạt buồng trứng thể thiếu niên. Bé trai 16.5 tháng, sốt kéo dài kèm tăng Ca++ máu, Ca++niệu bình thường, PTH giảm Vitamin D3 giảm, Hình ảnh X quang loãng xương, thận to, lắng cặn vôi vùng tuỷ thận trên siêu âm. Tuỷ đồ xác định bạch cầu cấp dòng tân bào.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP HỘI CHỨNG CẬN UNG THƯ BIỂU HIỆN BỆNH LÝ NỘI TIẾT Nguyễn Hữu Chí*, Nguyễn Thị Thu Hiền*, Đinh Việt Hưng* TÓM TẮT Bé gái tuổi, biểu dậy sớm với huyết âm đạo, phát triển tuyến vú tử cung dạng dậy thì, estradiol tăng nhẹ, AFP, β HCG, FSH, LH bình thường Siêu âm phát khối teratoma buồng trứng trái xuất huyết vỡ Phẫu thuật giải phẫu bệnh lý xác định u hạt buồng trứng thể thiếu niên Bé trai 16.5tháng, sốt kéo dài kèm tăng Ca++ máu, Ca++niệu bình thường, PTH giảm.Vitamin D3 giảm, Hình ảnh Xquang lỗng xương, thận to, lắng cặn vơi vùng tuỷ thận siêu âm Tuỷ đồ xác định bạch cầu cấp dòng tân bào Qua hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu bệnh lý nội tiết: tăng calci máu dậy sớm, giúp phát chẩn đoán sớm bệnh lý ung thư gốc giai đoạn sớm Từ khóa: Hội chứng cận ung thư, tăng calci máu, u hạt buồng trứng thể thiếu niên ABSTRACT CASE REPORT: PARANEOPLASTIC SYNDROME PRESENTING WITH ENDOCRINE DISEASES Nguyen Huu Chi, Nguyen Thi Thu Hien, Dinh Viet Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 116 - 121 A 7-year-old girl presented with precocious puberty including vaginal bleeding, breast and uterine development, slightly elevated estradiol, normal AFP, β-hCG, FSH and LH Ultrasound revealed a hemorrhagic and ruptured left ovary teratoma Surgical exploration and anapathology confirmed a juvenile granulosa cell tumor of the ovary A 16,5-month-old boy presented with prolonged fever and hypercalcemia, normal calciuria, decreased PTH and vitaminD3 Radiography showed osteomalacia, sonography showed renomegaly and medullary nephrocalcinosis Myelogram revealed an acute lymphoblastic leukemia We report the two cases of paraneoplastic syndrome presenting with endocrine diseases - precocious puberty and hypercalcemia – which can be useful for the early detection and diagnosis of original cancer in the early stage Key words: Paraneoplasic syndrome, hypercalcemia, juvenile granulosa tumor of the ovary (JGTO) hiệu không liên quan trực tiếp đến ung thư, biểu MỞ ĐẦU xa nơi ung thư di Mặc dù bệnh Hội chứng cận ung thư xuất sinh chưa rõ ràng, triệu chứng trước, lúc sau phát điều thứ phát chất tiết từ khối u, trị ung thư Trên 20% bệnh nhân bị ung thư, kháng thể kháng u, có hội chứng cận ung thư, thường mà phản ứng chéo lên quan khác Các triệu chứng không phát Theo tác triệu chứng biểu số giả T Meyer Heim, việc hiểu biết chúng, quan hệ thống sinh lý Các quan thường có tầm quan trọng to lớn việc phát bị hội chứng cận ung thư da, huyết sớm ung thư(4) học, nội tiết, thận, thần kinh… Trên 20% bệnh TỔNG QUAN nhân bị ung thư, có hội chứng cận ung thư, thường triệu chứng không Hội chứng cận ung thư (paraneoplastic phát Các ung thư, thường gặp syndrome) bao gồm triệu chứng dấu * BV Nhi đồng I Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hữu Chí, 116 ĐT: 0989986570, Email: dr_huuchi@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 kèm hội chứng cận ung thư bao gồm carcinoma phổi, thận, gan, leukemia, lymphoma, vú, buồng trứng, dày, thần kinh tụy Việc điều trị thành cơng chủ yếu kiểm sốt ung thư gốc, số triệu chứng giảm điều trị thuốc đặc hiệu Triệu chứng cận ung thư toàn thân: bệnh nhân bị ung thư thường có sốt, đổ mồ đêm, chán ăn suy kiệt Những triệu chứng phóng thích cytokines kéo theo đáp ứng viêm đáp ứng miễn dịch, chất từ chết tế bào u, chẳng hạn yếu tố alpha hoại tử u Sự biến đổi chức gan, yếu tố sinh steroid góp phần gây nên triệu chứng Hội chứng cận ung thư da: biểu ngứa, triệu chứng ngồi da thường gặp bệnh nhân ung thư (vd leukemia, lymphoma), tăng eosinophilla Những đám sắc tố da sừng hóa, bệnh vẩy nến hay bong vảy bề mặt chi, herpes zoster tái hoạt động virus tiềm ẩn bệnh nhân bị ức chế rối loạn miễn dịch Hội chứng cận ung thư nội tiết: hệ nội tiết thường bị ảnh hưởng Một số hội chứng cận ung thư nội tiết như: -Hội chứng Cushing cận ung thư, biểu tăng huyết áp, tiểu đường, nếp rạn da, béo phì thân xảy nhanh Kinh điển thấy hạ kali máu, teo cơ, đốm sắc tố da -Hội chứng phì đại đầu chi cận ung thư: tiết mức hormon tăng trưởng (GH) phần lớn trường hợp adenoma tuyến yên vùng hạ đồi Ở người lớn, biểu to bàn tay chân, prosgnatisme, tạng to Sự tăng tiết mức lâu dài, gây tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh tim Từ quan điểm sinh lý bệnh, to đầu chi cận ung thư, nói chung tăng tiết hormon tự hormon tăng trưởng (GHRH) ung thư carcinoides phổi dày-ruột-tuỵ Chính điều thường dẫn đến tăng sản tế bào somatotropes tuyến yên (hypophyse), khơng có khối u rõ ràng nhìn Nghiên cứu Y học thấy MRI -Hội chứng cường giáp cận ung thư số teratome buồng trứng có chứa mô giáp, gây cường giáp lạc chỗ Sự tăng hCG tìm thấy bệnh nhân bị u phổi, u tinh hoàn, choriocarcinome Ở cường giáp đồng cấu trúc hCG với TSH, với LH (gây nhũ hoá tuyến vú nam giới) -Hội chứng dậy sớm nhũ hố tuyến vú cận ung thư: khối u tăng tiết hCG(hormone chorionique gonadotrope) gây dậy sớm trẻ em, phụ nữ dẫn đến rụng trứng, nhũ hoá tuyến vú nam giới -Hội chứng carcinoide: u carcinoid lành hay ác, tổng hợp vơ số chất có hoạt tính serotonine, calcitonin Triệu chứng hội chứng cận ung thư carcinoide, tác động serotonine tiêu chảy, co thắt phế quản, tổn thương van tim tăng áp phổi -Tăng calci máu: Được Albrith mô tả vào năm 1941 bệnh nhân bị ung thư thận, tăng calci máu ác tính biểu thường gặp hội chứng cận ung thư nội tiết Nó biểu bệnh nhân ung thư dạng đặc ung thư vú, ung thư phổi…huyết học (đa u tuỷ), tăng calci máu cận ung thư, giải thích ba chế sau: -Sự tiết PTHrp, chiếm 80% trường hợp gây tăng calci máu ác tính Đây hormon đồng dạng cấu trúc với PTH 13 aa cuối Nó sử dụng chẩn đoán theo dõi marqueur khối u Sự tăng nồng độ PTHrp xem yếu tố tiên lượng nặng PTHrp tiết từ ung thư tế bào biểu mô, ung thư đầu cổ, hormone kích thích giáp (choriocarcinoma) PTHrp gây tăng calci máu triệu chứng kèm tiểu nhiều, nước, táo bón, yếu -Sự tiết 1,25-dihydroxyvitamineD kèm tăng calci máu, đặc trưng lymphome Hodgkin gần 1/3 lymphome non hodgkin Nó sản xuất lymphocyte ác tính đại thực bào -Sự tiết lạc chổ PTH, khối tiết tiết carcinome buồng trứng, phổi, u ngoại Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 117 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 bì thần kinh tiên phát, Rhabdomyosarcome di u tuỵ -Tăng calci máu, gặp 10% bệnh nhân bị ung thư phế quản thường gặp ung thư biểu mơ Tăng calci máu gặp ung thư vú, tụy Bệnh cảnh lâm sàng tăng calci máu bao gồm buồn nơn, ói, yếu cơ, mệt, táo bón, tiểu nhiều, lú lẫn mê Tiêu chuẩn chẩn đốn tăng calci máu ác tính: -Tăng calci máu tăng calci niệu, phospho máu bình thường giảm Khuynh hướng hạ kali máu kiềm, PTH thấp, PTHRP tăng (chiếm 80% cas) 125 OH D3 giảm (nếu PTHRP tăng) tăng (nếu lymphoma) -Hạ Natri máu tiết ADH khơng thích hợp từ khối u ác tính (SIADH hay hội chứng Schwartz Bartter) Bệnh cảnh lâm sàng ngộ độc nước: nhức đầu, co giật, hôn mê, hạ natri máu, áp lực thẩm thấu huyết giảm -Hạ đường huyết sản xuất yếu tố tăng trưởng giống insulin insulin từ tế bào u đảo tụy hemangiopericytomas -Tăng huyết áp tiết epinephrine norepinephrine bất thường (pheochromocytoma) sản xuất cortisol mức (u tiết ACTH) Hội chứng cận ung thư tiêu hóa: tiêu chảy nước rối loạn điện giải tiết prostaglandins petit vận mạch ruột (VIP) Bệnh lý ruột đạm khối u viêm đặc biệt lymphoma Hội chứng cận ung thư huyết học: bệnh nhân bị ung thư xuất bất sản dòng hồng cầu, thiếu máu mãn, tăng bạch cầu (phản ứng tăng bạch bạch cầu), tăng tiểu cầu, bạch cầu toan, kiềm đông máu nội mạch lan tỏa Hơn nữa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô thiếu máu huyết tán, Coombs test (+), biến chứng lymphoma lymphoma Hodgkin Tăng 118 hồng cầu, xảy số ung thư, đặc biệt ung thư thận, u gan sản xuất erythropoietin erythropoietin-like bệnh lý tăng gamma đơn dòng gặp Hội chứng cận ung thư thần kinh: số dạng bệnh lý thần kinh ngoại biên biểu hội chứng Bệnh lý đa dây thần kinh vận động cảm giác với biểu yếu vận động nhẹ, cảm giác, phản xạ Hội chứng khó phân biệt với số bệnh lý mãn khác Hội chứng Guillain Barré thường gặp bệnh nhân bị lymphoma Hodgkin Rung giật nhãn cầu (opsoclonus), hội chứng tiểu não gặp trẻ bị neuroblastoma Bệnh lý xương khớp phì đại, gặp ung thư phổi biểu sưng đau khớp (gối, cổ chân, khuỷu, khớp bàn ngón), tràn dịch khớp đơi ngón tay dùi trống CA LÂM SÀNG Trường hợp Bé gái Đ.N.N tuổi, nhập viện ngày 3/5/2011 SHS: 166782/11 huyết âm đạo, đột ngột, lượng ít, khơng đau bụng, khơng sốt, không tiền chấn thương Cách nhập viện 12tháng, bé có huyết âm đạo lần, tự hết, khơng khám chưa điều trị Thăm khám lâm sàng ghi nhận hai vú phát triển lớn so với tuổi (Hình 1) Các xét nghiệm cận lâm sàng gồm AFP, β HCG, FSH, LH bình thường, Estradiol tăng nhẹ 188,1pg/ml (BT:3-153pg/ml) Hình ảnh siêu âm ghi nhận buồng trứng trái có khối echo hổn hợp, kích thước to 88x117mm, số nang có dịch hồi âm, số cấu trúc dải sợi hồi âm echo sáng, kèm dịch ổ bụng lượng vừa, dạng dịch có hồi âm echo mịn (Hình 3, Hình 4) Tử cung dạng dậy dAP=23mm Phẫu thuật xác định u quái buồng trứng to, dạng đặc nhiều dịch, vỡ bề mặt sau u (Hình 5) Dịch ổ bụng vàng Cắt u phần phụ trái Kết giải Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học phẫu bệnh lý: u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên (Juvenile Granulosa Tumor of the ovary) Hình 1: Siêu âm ngực có cấu trúc mơ tuyến vú Hình 2: Bé gái tuổi, phát triển tuyến vú dạng dậy Trường hợp Bé P.Đ.L, 18 tháng, nhập viện ngày 23/03/2011 sốt SHS: 104719/11 Bé khởi bệnh khỗng 1,5 tháng sốt nhẹ, đừ, khơng chơi, ngồi yếu, điều trị bác sĩ tư BV tỉnh, xét nghiệm ghi nhận Calci máu tăng (Ca++ tồn phần 5,24mmol/l, K+ 2.7mmol/l, Ca++ niệu 3.07mmol/l) sốt, đừ nên chuyển Nhi đồng với chẩn đoán tăng calci máu Thăm khám lúc nhập viện, ghi nhận, bé tỉnh, thở nhanh không co lỏm 48 lần/ph, ran ẩm ít, yếu hai chi Gan lách không to Chẩn đoán lúc nhập viện bệnh lý nội tiết, theo dõi cường cận giáp Ca++ máu 2,57mmol/l, Ca++ niệu 2,99mmol/l, PTH 9,88pg/ml, Vitamin D3 15,25ng/ml X quang xương bàn tay: tổn thương loảng xương lan tỏa vùng hành xương, có hình ảnh tái hấp thu xương đốt xa ngón bàn tay Siêu âm bụng ghi nhận hai thận to, bên phải 37x100mm, bên trái 35x96mm, phân biệt tủy vỏ kém, lắng vôi vùng tủy (H1.H2) Công thức máu: Hct 25.8%, BC 12070 (N35.7% L 60%, M 4.9%) Leucoblaste 20% Tiểu cầu 168.000 Tủy đồ lymphoblaste 90% lymphocyte 9%, Neutrophil 1% Tủy giàu tế bào, ba dòng tế bào tủy phát triển Tủy tràn ngập tế bào non dòng tân bào Kết luận bạch cầu cấp dòng tân bào Hình 3: Khối u buồng trứng, hổn hợp gồm phần mơ đặc phần nang Hình 4: Một số nang, có thành phần vách bên Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 119 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Hình 5: Hình đại thể khối u buồng trứng to, vỡ mặt sau Hình 6: Hình giải phẫu bệnh u hạt buồng trứng thể thiếu niên Tế bào nhân tăng sắc, xếp đặc, lan tỏa Hình - Hình 8: Thận hai bên kích thước to, lắng vùng tủy thận phân biệt tủy –vỏ trực tiếp đến ung thư, thường biểu toàn thân, chất sản xuất từ khối ung thư giải thích chèn ép di Những biểu tồn thân rối loạn thần kinh, nội tiết, huyết học, da, xương khớp Hình 9: Tủy đồ: diện 90% lymphoblaste BÀN LUẬN Hội chứng cận ung thư bao gồm dấu hiệu triệu chứng xảy thứ phát số ung thư Những biểu khơng liên quan 120 Ở bệnh nhân đầu tiên, với biểu dậy sớm: huyết âm đạo kèm phát triển mô tuyến vú tử cung dạng dậy Việc siêu âm bụng cần thiết, qua ghi nhận khối u buồng trứng, dạng teratoma kèm xuất huyết vỡ khối u Với kết giải phẫu bệnh u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên Ung thư buồng trứng, bệnh lý phụ khoa thường gặp phụ nữ 25 tuổi thường gặp dạng u tế bào mầm Ở bé gái tuổi, 80% u buồng trứng ác tính Theo phân loại WHO Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 khối u buồng trứng, u tế bào hạt buồng trứng thuộc ung thư xuất phát từ u dây sinh dục đệm (sex cord –stromal tumors), chiếm khoảng 70% Khoảng 80% u tế bào hạt thể thiếu niên xảy trẻ em, gây dậy sớm, khơng có rụng trứng khơng có sản xuất progesterone Đây khối u có hoạt tính hormon Các tế bào nỗn hồng mơ đệm, sản xuất oestrogen số lượng đủ lớn bên u tế bào hạt, làm tăng nồng độ estradiol máu Trong phân loại u tế bào hạt u tế bào hạt buồng trứng thể thiếu niên, gặp, thường biểu sớm Về mặt lâm sàng, bệnh nhi có dấu hiệu cường oestrogen, dậy sớm trẻ nhỏ, kinh nguyệt không phụ nữ tuổi sinh đẻ xuất huyết tử cung bất thường phụ nữ mãn kinh(3) Theo R Calaminus (2), biểu dậy sớm bệnh nhi u tế bào hạt buồng trứng, chiếm 42,4% Theo G Vassal, tiên lượng JGCT tốt giai đoạn thấp can thiệp phẫu thuật Qua bệnh nhân này, với biểu dậy sớm, biểu hội chứng cận ung thư nội tiết giúp truy tìm phát sớm u tế bào hạt buồng trứng thể trẻ nhỏ, việc phát sớm, can thiệp phẫu thuật triệt để, cho phép tiên lượng tốt Ở bệnh nhân thứ hai, với biểu sốt kéo dài tăng calci máu, qua siêu âm bụng ghi nhận thận to có lắng vơi tuỷ thận, gợi ý hội chứng cận ung thư Bởi lắng vơi tuỷ thận, thường toan hố ống thận cường cận giáp, siêu âm không thấy khối bất thường vùng cận giáp kích thước thận to bình thường Hơn nữa, kết PTH giảm, vitamin D3 giảm, gợi ý tăng calci máu ác tính Kết tuỷ đồ, xác định bạch cầu cấp dòng tân bào Hơn nữa, tăng calci máu, biểu gặp 10% bệnh nhân bị ung thư phế quản, thường gặp dạng ung thư biểu mơ, ngồi ung vú, ung thư tuỵ Nghiên cứu Y học Qua hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu bệnh lý nội tiết: tăng calci máu dậy sớm, Bác sĩ lâm sàng nên nghĩ đến dạng lâm sàng khác hội chứng cận ung thư để phát chẩn đoán sớm số bệnh lý ung thư giai đoạn sớm, giúp tiên lượng dự hậu tốt Các dấu hiệu triệu chứng hội chứng cận ung thư, thuyên giảm sau bệnh lý ung thư gốc loại bỏ ngược lại, tồn tái xuất dấu hiệu hội chứng cận ung thư mặt lâm sàng sinh học marquer đánh dấu ung thư, cho phép đánh giá hiệu điều trị phẫu thuật tái phát khối ung thư KẾT LUẬN Hội chứng cận ung thư biểu bệnh lý nội tiết, bao gồm dấu hiệu triệu chứng liên quan đến bệnh lý nội tiết, bệnh lý u tân sinh tiết chất có hoạt tính hormon Việc nhận biết truy tìm, góp phần chẩn đốn sớm số loại ung thư Xin chân thành cám ơn Bs Trần Thanh TùngKhoa Giải phẫu bệnh, BS Ngô Thị Hồng Đào - Khoa Huyết Học, cung cấp hình ảnh, cho đề tài thêm phong phú TÀI LIỆU THAM KHẢO Bouffet E, Basset T, et al (1997) Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in infants: A clinicopathologic study of three cases and review of the literature, Journal of Pediatric Surgery, Volume 32, Issue 5, Pages 762-765 Calaminus G, Wessalowski R., and Göbel U, (1997) Juvenile Granulosa Cell Tumors of the Ovary in Children and Adolescents: Results from 33 Patients 12, Gynecologic Oncology Volume 65, Issue 3, Pages 447-452 Long JR, and Danielson D (2008) Juvenile granulosa cell tumor of the ovary, applied radiology Meyer-Heim T, Stäubli M (2002) Syndromes paranéoplasiques, Forum Med Suisse Novembre No 48 27 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Nhi Đồng - Năm 2011 121 ... tiềm ẩn bệnh nhân bị ức chế rối loạn miễn dịch Hội chứng cận ung thư nội tiết: hệ nội tiết thư ng bị ảnh hưởng Một số hội chứng cận ung thư nội tiết như: -Hội chứng Cushing cận ung thư, biểu tăng... calci máu, biểu gặp 10% bệnh nhân bị ung thư phế quản, thư ng gặp dạng ung thư biểu mơ, ngồi ung vú, ung thư tuỵ Nghiên cứu Y học Qua hai trường hợp hội chứng cận ung thư biểu bệnh lý nội tiết: tăng... Albrith mô tả vào năm 1941 bệnh nhân bị ung thư thận, tăng calci máu ác tính biểu thư ng gặp hội chứng cận ung thư nội tiết Nó biểu bệnh nhân ung thư dạng đặc ung thư vú, ung thư phổi…huyết học (đa