Vai trò của cytokine trong sốt xuất huyết dengue ở trẻ nhũ nhi

Nồng độ huyết thanh của 6 loại cytokine (interferon gamma (IFN-), tumor necrosis factor alpha (TNF-), interleukin 10 (IL-10), IL-6, IL-4, và IL-2) được nghiên cứu trong 62 trẻ nhũ nhi bị sốt xuất huyết (SXH)/Sốc SXH. Nồng độ gia tăng đáng kể của IFN-, TNF-, IL-10, và IL-6 được phát hiện ở trẻ nhũ nhi bị SXH/Sốc SXH trong giai đoạn cấp của bệnh, ngược lại không có sự gia tăng nồng độ của IL-4 và IL-2 được ghi nhận trong những bệnh nhân này.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Ở TRẺ NHŨ NHI Nguyễn Thanh Hùng(1), Nguyễn Trọng Lân(1), Huan-Yao Lei(2), Yee-Shin Lin(2), Lê Bích Liên(1), Kao-Jean Huang(2), Đỗ Quang Hà(3), Vũ Thò Quế Hương(3), Lâm Thò Mỹ(4) TÓM TẮT Nồng độ huyết loại cytokine (interferon gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNFα), interleukin 10 (IL-10), IL-6, IL-4, IL-2) nghiên cứu 62 trẻ nhũ nhi bò sốt xuất huyết (SXH)/Sốc SXH Nồng độ gia tăng đáng kể IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6 phát trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH giai đoạn cấp bệnh, ngược lại gia tăng nồng độ IL-4 IL-2 ghi nhận bệnh nhân Nồng độ IL-6 tương quan mạnh với giá trò prothrombin time (PT) (r=0,87, P=0,001), không tương quan với activated partial thromboplastin time (APTT) nồng độ fibrinogen máu (r=0,53, P=0,1, r=-0,46, P=0,1, theo thứ tự đó), không tương quan với nồng độ men transaminase máu; nồng độ huyết IL-10 tương quan mạnh với nồng độ máu men gan aspartate aminotransaminase (AST) vaø alanine aminotransaminase (ALT) (r=0,91, P=0,000, vaø r=0,91, P=0,000, theo thứ tự đó), không liên quan với PT, APTT, nồng độ fibrinogen Những kết lần cho thấy sản xuất mức cytokine (IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6) giữ vai trò sinh bệnh học SXH/Sốc SXH nhũ nhi SUMMARY ROLES OF CYTOKINES IN DENGUE HEMORRHAGIC FEVER IN INFANTS Nguyen Thanh Hung, Nguyen Trong Lan, Huan-Yao Lei, Yee-Shin Lin, Le Bich Lien, Kao-Jean Huang, Ño Quang Ha, Vu Thi Que Huong, Lam Thi My * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No 1: 145 - 152 Serum concentrations of six cytokines (interferon gamma (IFN-γ), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 10 (IL-10), IL-6, IL-4, and IL-2) were investigated in 62 infants with DHF/Dengue shock syndrome (DSS) Significantly elevated IFN-γ, TNF-α, IL-10, and IL-6 levels were detected in DHF/DSS infants in the acute phase of the disease, whereas, there was not any significant elevation in the concentrations of IL-4 and IL-2 in these patients Serum IL-6 levels strongly correlated with prothrombin time (PT) (r=0.87, P=0.001), but not correlated with activated partial thromboplastin time (APTT) or fibrinogen levels (r=0.53, P=0.1, and r=0.45, P=0.1, respectively), nor with serum levels of transaminases, meanwhile, serum IL-10 levels strongly correlated with serum levels of aspartate aminotransaminase (AST) and alanine aminotransaminase (ALT) (r=0.91, P=0.000, and r=0.91, P=0.000, respectively), but not related with PT, APTT, and fibrinogen levels These data demonstrate that overproduction of cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-10, and IL-6) may play a role in the pathogenesis of DHF/DSS in infants *BS bệnh viện Nhi Đồng I **PGS.TS Bộ môn Nhi – Trường ĐHYD TP Hồ Chí Minh Chuyên đề Nhi 145 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 MỞ ĐẦU Bệnh sốt xuất huyết (SXH) dengue vấn đề y tế quan trọng toàn cầu nước Đông Nam Á Về biểu lâm sàng, bệnh nhân bò sốt dengue có triệu chứng sốt, đau đầu, đau cơ, đau khớp, rash da, hạch to, thử máu thấy bạch cầu giảm Sốt dengue hầu hết bệnh nhẹ, tự giới hạn Dạng nặng nguy hiểm bệnh nhân phát triển SXH sốc SXH SXH dặc trưng rối loạn đông máu, tăng tính thấm thành mạch mà nặng dẫn đến sốc SXH gây tử vong không điều trò đúng, kòp thời(48) Về sinh bệnh học bệnh SXH dengue chưa xác đònh rõ ràng, nhiên có nhiều chứng cho thấy hầu hết trường hợp bệnh SXH gây chế miễn dòch bệnh lý học (immunopathologic mechanisms) Những giả thuyết chế sinh bệnh học miễn dòch SXH đề xuất, giả thuyết dựa tái nhiễm virus dengue trẻ lớn tuổi (27,33,39) Hoạt hóa miễn dòch sai lạc (abberant immmune activation) gây nhiễm virus dengue khởi đầu cho trình sinh bệnh học SXH Trí nhớ miễn dòch thúc đẩy miễn dòch (immune enhancement) bệnh nhân tái nhiễm virus dengue thúc đẩy sai lạc miễn dòch, sản xuất tự kháng thể có lực cao, sản xuất cytokine(33) Những liệu trẻ nhũ nhi bò nhiễm dengue nặng lúc sơ nhiễm virus dengue chưa biết rõ Nghiên cứu trẻ nhũ nhi cung cấp chứng vững cho sinh bệnh học miễn dòch SXH dengue Chúng tiến hành nghiên cứu tiền cứu đo nồng độ cytokine trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Trong nghiên cứu trình bày chứng tăng sản xuất mức cytokine SXH nhũ nhi vai trò chất sinh bệnh học SXH nhũ nhi Nghiên cứu Y học PHƯƠNG PHÁP- ĐỐI TƯNG NGHIÊN CỨU Bệnh nhân 62 trẻ nhũ nhi 12 tháng tuổi bò SXH nghiên cứu SXH dengue nhũ nhi (2) gồm SXH không sốc (độ II) 43 ca, sốc SXH 19 ca (độ III 15 ca, độ IV ca), xác nhận xét nghiệm IgM IgG-ELISA dương tính nhập viện Khoa Sốt xuất huyết, Bệnh viện Nhi Đồng 1- TP HCM từ tháng 4/1998- 3/2002 Mẫu huyết Mỗi bệnh nhân lấy hai mẫu máu: mẫu huyết giai đoạn cấp từ ngày thứ 3-ngày thứ bệnh, mẫu huyết giai đoạn phục hồi từ ngày đến ngày19 bệnh để xét nghiệm huyết chẩn đoán IgM IgG-ELISA đo nồng độ cytokine Xét nghiệm đo nồng độ cytokine huyết Nồng độ loại cytokine (interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin-10 (IL10), interleukin-6 (IL-6), interleukin-4 (IL-4), vaø interleukin-2 (IL-2)) bệnh nhân đo thuốc thử BD Human Th1/Th2 Cytokine Cytometric Bead Array (CBA) Kit-II (BD Biosciences Pharmigen, CA) mẫu máu kết hợp với máy flow cytometry theo hướng dẫn nhà sản xuất Ngưỡng phát cho IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL6, IL-4, IL-2 kit theo thứ tự laø 7,1; 2,8; 2,8; ≤ 3,0; 2,6; vaø 2,6 pg/ml Xét nhiệm IgM IgG-ELISA thực Trung tâm Kiểm soát bệnh tật (CDC), Bộ Y Tế, Đài Loan Xét nghiệm đònh lượng cytokine thực Khoa Miễn dòch Vi sinh học, Đại học Y khoa, Đại học Quốc gia Cheng Kung, Đài Loan Thu thập liệu phân tích thống kê Dữ liệu phân tích phần mềm Epi Info 2000 version 1.1 (CDC, USA), sử dụng KruskalWallis test so sánh khác hai 146 Chuyên đề Nhi û Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 nhóm SXH không sốc sốc SXH Giá trò P < 0,05 xem có ý nghóa thống kê KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Bảng Nồng độ cytokine huyết cấp huyết giai đoạn phục hồi trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Nồng độ cytokine, TB(a) pg/ml± SD(b), (mức) Tăng nồng độ IFN-γ, TNF-α, IL-10 IL-6 không tăng nồng độ IL-2 IL-4 huyết trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH dengue Cytokine Nồng độ máu IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL6, IL-4, IL-2 xác đònh mẫu huyết cấp 62 bệnh nhân 24 mẫu huyết giai đoạn hồi phục bệnh nhân Huyết trẻ bình thường đo nồng độ cytokine cho thấy mức thấp cytokine sử dụng nhóm chứng IFN-γ Nồng độ cytokine mẫu huyết cấp huyết giai đoạn phục hồi trình bày bảng Nồng độ IFN-γ mẫu huyết cấp trẻ nhũ nhi bò SXH cao có ý nghóa thống kê so với nhóm chứng (trung bình, 56,2 vs 4,1 pg/ml, P=0,01) IFN-γ tăng máu trẻ nhũ nhi bò SXH từ ngày thứ đến ngày thứ bệnh giảm nhanh chóng từ ngày thứ trở giai đoạn phục hồi Nồng độ IFN-γ mẫu huyết giai đoạn phục hồi trẻ nhũ nhi bò SXH cao khác biệt có ý nghóa thống kê so với nhóm chứng (trung bình, 18,5 vs 4,1 pg/ml, P=0,3) Kết tương tự quan sát so sánh nồng độ huyết tương TNF-α trẻ nhũ nhi SXH so với nhóm chứng (Bảng 1) Nồng độ TNF-α mẫu huyết cấp trẻ nhũ nhi bò SXH cao có ý nghóa thống kê so với nhóm chứng (trung bình, vs 0,8 pg/ml, P=0,01) TNF-α tăng máu trẻ nhũ nhi bò SXH từ ngày thứ đến ngày thứ bệnh giảm nhanh chóng từ ngày thứ đến ngày thứ 19 bệnh, nồng độ TNF-α trẻ nhũ nhi SXH giai đoạn phục hồi không khác biệt đáng kể so với chứng (4,4 vs 0,8 pg/ml, p=0,1) (Bảng1) Nồng độ IL-10 IL-6 mẫu huyết giai đoạn cấp trẻ nhũ nhi bò SXH tăng cao so với chứng (trung bình, IL-10: 73,8 vs 0,3 pg/ml, P=0,000; IL-6: 28,2 vs 1,4 pg/ml, P=0,003) Chuyên đề Nhi HT cấp HT giai đoạn phục hồi Nhóm chứng (n= 62) (n=24) (n=6) 56,2± 115,4 18,5± 26,7 4,1± 5,8 (0-690,8) P(c)= 0,01 (0-82,3) P(d)= 0,3 (0-13,9) TNF-α 9,0± 13,2 4,4± 8,8 0,8±1,2 (0-77,6) P(c)= 0,01 (0-44,5) P(d)= 0,1 (0-2,1) IL-10 73,8± 69,8 8,3± 10,4 0,3± 0,9 (2,8-405,1) P(c)= 0,000 (0-50,2) P(d)= 0,002 (0-2,3) P IL-6 IL-4 28,2± 41,7 22,7± 51,3 1,4± 2,2 (0-210) P(c)= 0,000 (0-260,7) P(d)=0,009 (0-4,9) 2,0± 3,2 1,5± 2,8 0,2± 0,5 (0-17) P(c)= 0,2 (0-11) P(d)= 0,3 (0-1,4) IL-2 2,6± 4,7 2,7± 4,1 1,8± 2,4 (0-30) P(c)= 0,9 (0-15) P(d)= 0,7 (0-6) (a) Giaù trò trung bình (mean) (b) Độ lệch chuẩn (standard deviation) (c) (d) , Giá trò P so sánh nồng độ cytokine huyết giai đoạn cấp huyết giai đoạn phục hồi bệnh nhân SXH/Sốc SXH so với nhóm chứng, dùng Kruskal-Wallis test Khác với IFN-γ TNF-α, nồng độ IL-10 IL-6 giai đoạn phục hồi giảm tăng cao đáng kể so với chứng (IL-10:8,3 vs 0,3 pg/ml, P=0,002; IL-6: 22,7 vs 1,4 pg/ml, P=0,009) Phân tích chi tiết cho thấy khác biệt có ý nghóa thống kê nồng độ IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL6 trẻ nhũ nhi bò SXH không sốc trẻ bò sốc SXH (Bảng 2), bệnh nhân bò sơ nhiễm (59 ca) bệnh nhân bò tái nhiễm (3 ca) (dữ liệu không trình bày) Bảng Nồng độ cytokine huyết giai đoạn cấp bệnh nhân nhóm SXH không sốc (n=43) nhóm sốc SXH (n=19) Cytokine, TB pg/ml±SD (mức) IFN-γ TNF-α IL-10 SXH không sốc Soác SXH (n=43) (n=19) 58,2± 94,7 51,7± 155,5 (0-429,7) (0-690,8) 9,0± 14,0 8,9± 11,6 (0-77,6) (0-37,2) 72,0± 52,7 (5,4-206) 77,8± 100,2 (2,8-405,1) P(a) 0,1 0,9 0,4 147 Y Hoïc TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 Cytokine, TB pg/ml±SD (mức) IL-6 SXH không sốc (n=43) 23,6± 35,5 (2,1-187,7) Sốc SXH (n=19) 38,6± 52,8 (0-210) IL-4 2,1± 3,5 (0-17) 3,2±5,3 (0-30) 1,6± 2,6 (0-8,2) 1,4± 2,7 (0-10,4) IL-2 P(a) 0,5 0,8 0,1 (a) Giá trò P so sánh nồng độ cytokine huyết giai đoạn cấp bệnh nhân nhóm SXH không sốc nhóm sốc SXH, dùng Kruskal-Wallis test Nồng độ trung bình IFN-γ, TNF-α, IL-10 trẻ nhũ nhi SXH tử vong (3ca) không khác biệt so với nồng độ trẻ sống Tuy nhiên, nồng độ cao IL-6 phát trẻ tử vong so với trẻ sống (trung bình, 131,2 vs 23 pg/ml, P=0,007) Không thấy có gia tăng nồng độ IL-2 IL-4 giai đoạn cấp giai đoạn phục hồi trẻ nhũ nhi bò SXH so với chứng Sự tương quan nồng độ máu cytokine với nồng độ men transaminase hoạt hóa đông máu Nồng độ men transaminase gan kết test đông máu trình bày báo cáo trước (Hùng cs, 2003) Trong nghiên cứu nồng độ huyết giai đoạn cấp IL-6 tương quan mạnh với giá trò prothrombin time (PT) (r=0,87, P=0,001), không tương quan với activated partial thromboplastin time (APTT) nồng độ fibrinogen máu (r=0,53, P=0,1, r=-0,46, P=0,1, theo thứ tự đó), không tương quan với nồng độ men transaminase máu Phân tích thêm cho thấy nồng độ IL-6 có tương quan dương tính với thời gian sốt trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH (r=0,31, P=0,01) Ngược lại, nồng độ huyết cấp IL-10 tương quan mạnh với nồng độ máu men gan aspartate aminotransaminase (AST) vaø alanine aminotransaminase (ALT) (r=0,91, P=0,000, vaø r=0,91, P=0,000, theo thứ tự đó), không liên quan với PT, APTT, nồng độ fibrinogen Hơn nữa, nồng độ huyết cấp TNF-α có 148 Nghiên cứu Y học mối liên quan có ý nghóa với gia tăng dung tích hồng cầu (increase in Hct) (r=0,34, P=0,005) (Bảng 3) Bảng Kết phân tích hồi qui tuyến tính cho thấy liên quan có ý nghóa thống kê nồng độ cytokine máu bệnh nhân SXH/Sốc SXH nhũ nhi với nồng độ máu men transaminase giá trò xét nghiệm đông máu Cytokine IL-6 IL-10 TNF-α Test đông máu PT APTT Fibrinogen Transaminases AST ALT Taêng Hct (increase in Hct) β coefficiency r P 0,41 0,27 -0,005 0,87 0,53 -0,46 0,001 0,1 0,1 17,8 3,07 0,91 0,91 0,000 0,000 0,44 0,34 0,005 BÀN LUẬN Với kiến thức chúng tôi, nghiên cứu nghiên cứu cung cấp chứng cho thấy có gia tăng nồng độ máu cytokine IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6 trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Những cytokine đóng vai trò sinh bệnh học SXH trẻ nhũ nhi TNFα tế bào đơn nhân/đại thực bào lympho T sản xuất TNF-α có tác dụng gây độc trực tiếp tế bào nội mạch làm tăng tính thấm thành mạch Nồng độ TNF-α gia tăng trẻ lớn người lớn bò SXH so với bệnh nhân bò sốt dengue trẻ khỏe mạnh báo cáo (6,18,25,45,49) Sự hoạt hóa tế bào sản xuất TNF-α bệnh nhân bò nhiễm virus dengue(17), mối liên hệ dương tính nồng độ TNF receptor hoà tan (TNFR) độ nặng bệnh SXH(5) báo cáo Những chứng trẻ nhũ nhi bò SXH từ trước đến chưa công bố Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ TNF-α máu trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH tăng cao từ ngày thứ đến ngày thứ bệnh, sau giảm nhanh chóng từ ngày thứ trở Hơn nữa, nồng độ huyết TNF-α có mối liên quan có ý nghóa thống kê với gia tăng dung tích hồng cầu Chuyên đề Nhi û Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 IFN-γ lymphokine tế bào lympho T tế bào NK (natural killer) sản xuất IFN-γ làm tăng biểu (expression) Fcγ receptor làm thúc đẩy nhiễm trùng virus dengue phụ thuộc kháng thể(24) Mặc dù IFN-γ không xem làm tăng đáng kể tính thấm tế bào nội mạch, có báo cáo cho thấy IFN-γ làm tăng tính thấm tế bào nội mạch in vitro(6) Ngoài ra, IFN-γ làm tăng số lượng tế bào bò nhiễm virus dengue làm tăng hoạt hóa tế bào lympho T Kurane cs(25) báo cáo nồng độ IFN-γ tăng bệnh nhân SXH sốt dengue; nhiên, nồng độ IFN-γ không khác bệnh nhân SXH sốt dengue Sự biểu IFN-γ phát tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại biên kỹ thuật khuếch đại chuỗi gien (PCR) nhuộm miễn dòch (immunostaining), nhiên, khác biệt có ý nghóa thống kê nồng độ mRNA số lượng tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại biên sản xuất IFN-γ bệnh nhân SXH, sốt dengue, bệnh sốt khác(9) Kết nghiên cứu chứng tỏ có gia tăng nồng độ máu IFN-γ trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH dengue Sự gia tăng nồng độ IFNγ quan sát giai đoạn cấp bệnh (từ ngày thứ đến ngày thứ bệnh), nồng độ IFN-γ không liên quan đến độ nặng bệnh SXH (SXH không sốc sốc SXH) 12, IL-18, IL-10 Nagaki cs(36) báo cáo nồng độ huyết TNF-α, IL-10, TNF receptor-55 (sTNFR-55) hoà tan cao cách đáng kể bệnh nhân bò viêm gan tối cấp (fulminant hepatitis) bệnh nhân bò viêm gan cấp nặng (acute severe hepatitis), viêm gan cấp (acute hepatitis), nồng độ cao IL-10 TNF-α liên quan đến tử vong viêm gan tối cấp Nồng độ TNF-α IL-10 máu liên quan trực tiếp đến phát triển suy gan biểu liên quan đến nồng độ NH3, không liên quan đến tổn thương gan(36) Trong nghiên cứu thấy nồng độ IL-10 huyết có liên quan đến tổn thương gan biểu qua tương quan mạnh với nồng độ men ALT AST (r=0.91, P=0.000) Gan quan đích quan trọng nhiễm virus dengue Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ AST, ALT máu tăng 92,8 82,1% trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH, có liên quan đến xuất huyết tiêu hóa(2), phù hợp với báo cáo trước trẻ lớn người lớn bò nhiễm virus dengue(26,31) Suy gan xâm nhập trực tiếp virus dengue vào gan, sốc kéo dài, xuất huyết nặng, toan chuyển hóa, đông máu nội mạch lan tỏa(21,31,37) Kết nghiên cứu cho thấy tương quan mạnh có ý nghóa nồng độ IL-10 nồng độ men transaminase máu SXH/Sốc SXH nhũ nhi làm tăng khả IL-10 có vai trò gây tổn thương gan nhiễm virus dengue trẻ nhũ nhi Phân tích hồi qui tuyến tính cho thấy nồng độ huyết cấp IL-10 SXH/Sốc SXH nhũ nhi tương quan mạnh với nồng độ máu men gan AST ALT Green cs (11) báo cáo nồng độ tăng cao IL-10 trẻ em bò nhiễm virus dengue, có liên quan đến độ nặng bệnh (sốt dengue SXH) mức độ thất thoát huyết tương đánh giá mức độ tràn dòch màng phổi IL10 cytokine có hai đặc tính kháng viêm ức chế miễn dòch IL-10 lưu hành máu bệnh nhân nhiễm trùng huyết nồng độ tăng IL-10 liên quan đến tiên lượng xấu(8,32) IL-10 ức chế sản xuất nhiều loại cytokine TNF-α, IL-6, IL-8, IL- Nồng độ máu IL-6 tăng cao đáng kể trẻ lớn người lớn nhập viện so với bệnh nhân ngoại trú, gia tăng nồng độ IL-6 liên quan dương tính với độ nặng nhiễm virus dengue trẻ lớn người lớn(25) Sự gia tăng nồng độ máu IL-6 IL-8 ghi nhận bệnh nhân SXH không tăng bệnh nhân sốt dengue, sản xuất IL-6 IL-8 tế bào nội mạch gây virus dengue tác giả Huang cs báo cáo(19) Trong nghiên cứu này, thấy có tăng cao có ý nghóa thống kê nồng độ IL-6 trường hợp SXH nhũ nhi tử vong với trường hợp sống (P=0,007), nhiên, (Hct), dấu hiệu tăng tính thấm thành mạch (capillary leakage) SXH/Sốc SXH nhũ nhi Chuyên đề Nhi 149 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 khác biệt có ý nghóa thống kê nồng độ IL-6 bệnh nhân SXH không sốc với bệnh nhân sốc SXH IL-6 phân tử gây sốt (pyrogenic molecule), nồng độ cao IL-6 liên quan dương tính với thời gian sốt trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH nghiên cứu Hober cs (18) báo cáo không đònh (inconsistency) sản xuất IL-6 bệnh nhân nhiễm virus dengue Trong nghiên cứu khác, nồng độ cao IL-6 ghi nhận bệnh nhân sốc SXH, nồng độ cao IL-6 liên quan dương tính đến tỉ lệ tràn dòch màng bụng(22) Có chứng mặt thực nghiệm IL-6 yếu tố hoạt hóa đông máu bệnh nhân bò nhiễm nội độc tố máu (endotoxemia)(43) IL-6 liên quan đáng kể với marker hoạt hóa (activation markers) hệ đông máu (coagulation) tiêu sợi huyết (fibrinolysis)(41) Trong nghiên cứu chúng tôi, nồng độ IL-6 huyết trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH liên quan mạnh với hoạt hóa đường đông máu ngoại sinh (PT) (P=0,001), không liên quan đến đường đông máu nội sinh (APTT) nồng độ fibrinogen IL-6 có vai trò kép vừa hoá chất trung gian kích thích viêm (proinflammatory) vừa hoá chất kháng viêm (anti-inflammatory) Phân tích động học cho thấy nồng độ huyết IL-10 IL-6 tăng cao vào ngày thứ đến ngày thứ bệnh, giảm giai đoạn phục hồi bệnh cao đáng kể so với nhóm chứng Sự gia tăng nồng độ IL-6 IL-10 trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH chứng tỏ trẻ nhũ nhi đáp ứng với nhiễm virus dengue qua sản xuất cytokine gây viêm (IFN-γ, TNF-α), đồng thời sinh cytokine ức chế (IL-6, IL-10) để đối kháng với tượng viêm Các cytokine gây hoạt hóa tế bào đồng vận đối vận; hiệu thực phụ thuộc vào thăng tác dụng khác cytokine(33) KẾT LUẬN Nghiên cứu lần trình bày chứng sản xuất cytokine trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Sản xuất mức cytokine kích thích viêm (IFN-γ, TNF-α) cytokine kháng 150 Nghiên cứu Y học viêm (IL-10, IL-6) giữ vai trò sinh bệnh học SXH/Sốc SXH nhũ nhi TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 Nguyễn Trọng Lân, D Hober, V Deubel, Đỗ Quang Hà, Nguyễn Thanh Hùng, Bùi Thò Mai Phương, Lê Bích Liên, Nguyễn Kiến Mậu, Vũ Thò Quế Hương 1996 Tumor necrosis factor alpha Sốt xuất huyết dengue Báo cáo khoa học số vấn đề SXH khu vực phía Nam, TP.HCM ngày 29-02-1996, trang 29-45 Nguyễn Thanh Hùng, Nguyễn Trọng Lân, Lê Bích Liên, Đỗ Quang Hàø, Vũ Thò Quế Hương, Lâm Thò Mỹ.2003 Đặc điểm lâm sàng, điều trò sốt xuất huyết dengue trẻ nhũ nhi (Đang in) Phạm Hoàng Phiệt.1999 Cytokine In: Phạm Hoàng Phiệt Miễn dòch- Sinh lý bệnh NXB TP HCM, trang 55-64 Phạm Hoàng Phiệt.1999 Sự hình thành đáp ứng miễn dòch In: Phạm Hoàng Phiệt Miễn dòch- Sinh lý bệnh NXB TP HCM, trang 65-72 Bethell DB, Flobbe K, Cao XT, Day NP, Pham TP, Buurman WA, Cardosa MJ, White NJ, Kwiatkowski D 1998 Pathophysiologic and prognostic role of cytokines in dengue hemorrhagic fever J Infect Dis 177: 778-782 Beynon HLC, Haskard DO, Davies KA, Haroutunian R, Walport MJ,1993 Combinations of low concentrations of cytokines and acute agonists synergize in increasing the permeability of endothelial monolayers Clinical and Experimental Immunology 91:314-319 Braga ELA, Moura P, Pinto LMO, Ignacio SRN, Oliveira MJ, Cordeiro MT, Kubelka CF 2001 Detection of circulant tumor necrosis factor-α, soluble tumor necrosis factor p75 and interferon-γ in Brazilian patients with dengue fever and dengue hemorrhagic fever Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 96:229232 Friedman G, Jankowski S, Marchant A, et al 1995 Blood interleukin 10 levels parallel the severity of septic shock J Crit Care 12:183-187 Gagnon SJ, Mori M, Kurane I, Green S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Suntayakorn S, Ennis FA, Rothman AL 2002 Cytokin gene expression and protein production in peripheral blood mononuclear cells of children with acute dengue virus infections J Med Virol 67:41-46 Giardin E, Grau GE, Dayer JM, Roux-Lombard P, The JS Study group, Lambert PH 1988 Tumor necrosis factor and interleukin1 in the serum of children with severe infectious purpura N Engl J Med 319:397-400 Green S, Pichyangkul S, Vaughn DW, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Nisalak A, Kurane I, Rothman AL, Ennis FA 1999 Early CD69 expression on peripheral blood lymphocytes from children with dengue hemorrhagic fever J Infect Dis 180:1429-1435 Gubler DJ.1998 Dengue and Dengue hemorrhagic fever Clin Microbiol Rev 11: 480-496 Guyer PM, Morganerli P, Miller R 1983 Recombinant immune interferon increases immunoglobulin G Fc receptors on cultured human mononuclear phagocytes J Clin Invest 72:393-397 Chuyên đề Nhi û Nghiên cứu Y học 14 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 Halstead SB, Nguyen Trong Lan, Myint TT, Shwe TN, Nisalak A, Kalayanarooj S, Nimmannitya S, Soegijanto S, Vaughn DW, Endy TP 2002 Dengue hemorrhagic fever in infants: Research opportunities ignored Emerging Infectious Diseases 8:1474-1479 15 Halstead SB.1970 Observations related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever VI: hypotheses and discussion Yale J Biol Med 42: 350– 62 16 Hidayah N, Darmowandowo W, Ismoedijanto, Soegijanto S 2001 Dengue hemorrhagic fever in infant (clinical aspects, immunological responses related to the clinical degrees) The 1st International conference on Dengue/ Dengue hemorrhagic fever, Chiang Mai, Thailand, Nov,20-24 Abstract p.11 17 Hober D, Lan NT, Shen L, Ha DQ, Benyoucef S, Hung NT, Phuong BTM, Loan HK, Lien LB, Bouzidi A, De Groote D, Drout MT, Deubel V, Wattre P.1998 Tumor necrosis factor alpha levels in plasma and whole-blood culture in dengue infected patients: relationship between virus detection and pre-existing specific antibodies J Med Virol 54: 210–18 18 Hober D, Poli L, Roblin B, Gestas P, Chungue E, Granic G, Imbert P, Pecarere JL, Vergez-Pascal R, Wattre P, Maniez-Montreuil 1993 Serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1β (IL-1β) in dengue-infected patients Am J Trop Med Hyg 48:324-331 19 Huang YH, Lei HY, Liu HS, Lin YS, Liu CC, Yeh TM 2001a Dengue virus infects human endothelial cells and induces IL-6 and IL-8 production Am J Trop Med Hyg 63:71-75 20 Huang YH, Liu CC, Wang ST, Lei HY, Liu HS, Lin YS, Wu HL, Yeh TM 2001b Activation of coagulation and fibrinolysis during dengue virus infection J Med Virol 63: 247-251 21Huerre M, Lan NT, Marianneau P, Hue NB, Khun H, Hung NT, Khen NT, Drouet MT, Huong VTQ, Ha DQ, Buisson Y, Deubel V, 2001 Liver histopathology and biological correlates in five cases of fatal dengue fever in Vietnamese children Virchows Arch 438:107-115 22 Juffrie M, Meer GM VD, Hack CE, Haasnoot K, Sutaryo, Veerman AJP, Thijs LG 2001 Inflammatory mediators in dengue virus infection in children: interleukin-6 and its relation to C-reactive protein and secretory phospholipase A2 Am J Trop Med Hyg 65:70-75 23 Kelley VE, Fiers W, Strom TB, 1983 Cloned human interferon-γ, but not interferon-β or -α, induces expression of HLA-DR determinants by fetal monocytes and myeloid leukemic cell lines J Immunol 132:240-245 24 Kontny U, Kurane I, Ennis FA, 1988 Gamma interferon augments Fcγ receptor-mediated dengue virus infection of human monocytic cells J Virol 62:3928-3933 25 Kuno G, Bailey RE, 1994 Cytokine responses to dengue infection among Puerto Rican patients Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 89:179-182 Chuyên đề Nhi 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Kuo CH, Tai DI, Chang-Chien CS, Lan CK, Chiou SS, Liaw YF, 1992 Liver biochemical tests and dengue fever Am J Trop Med Hyg 47(3):265-270 Kurane I, Ennis FA, 1997 Immunopathogenesis of dengue virus infections In: Gubler DJ, Kuno G editors Dengue and Dengue haemorrhagic fever Wallingford, Oxon: CAB International; 273- 290 Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Ennis FA,1993a High levels of interferon alpha in the sera of children with dengue virus infection Am J Trop Med Hyg 48:222–229 Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Janus J, Ennis FA 1993b Activation of T lymphocytes in dengue virus infections: high levels of soluble interleukin receptors, soluble CD4, soluble CD8, interleukin and interferon gamma in sera of children with dengue J Clin Invest 88:1473-1480 Lan NT, Hung NT, Lien LB, 1997 Dengue hemorrhagic fever in infants 4th international Symposium on Dengue Fever, Taihiti, French Polynesia, April, 14-17 Lan NT, Hung NT, Tran TN,1997 The impact of dengue hemorrhagic fever on liver function Research in Virology 148: 273- 277 Lehmann AK, Halstensen A, Sornes S, Rokke O, Waage A 1995 High levels of interleukin 10 in serum are associated with fatality in meningococcal disease Infect Immun 63:2109–2112 Lei HY, Yeh TM, Liu HS, Lin YS, Chen SH, Liu CC, 2001 Immunopathogenesis of Dengue virus infection J Biomed Sci 8: 377-388 Levin M, Eley BS, Louis J, et al 1995 Postinfectious purpura fulminans caused by an auto-antibody directed against protein S J Pediatr 127:1565-1568 Muto Y, Nouri-Aria KT, Meager A, Alexander GJM, Eddleston ALWF, Villiams R, 1988 Enhanced tumor necrosis factor and interleukin in fulminant hepatic failure Lancet i:72-74 Nagaki M, Iwai H, Naiki T, Ohnishi H, Muto Y, Moriwaki H 2000 High levels of serum interleukin-10 and tumor necrosis factor– α are associated with fatality in fulminant hepatitis J Infect Dis 182:11031108 Nimmannitya S, Thiasykorn U, Hemsrichart V,1987 Dengue hemorrhagic fever with unusual manifestations South-East Asian J Trop Med Pub Hlth 18: 398 - 406 Rothman AL, 1997 Viral pathogenesis of dengue infections In: Gubler DJ, Kuno G, editors Dengue and Dengue haemorrhagic fever Wallingford, Oxon: CAB International; 245 -271 Rothman AL, Ennis FA, 1999 Immunopathogenesis of dengue hemorrhagic fever Virol 257:1-6 Shu PY, Chen LK, Chang SF, Yueh YY, Chow L, Chien LJ, Chin C, Yang HH, Lin TH, Huang JH 2002 Potential application of nonstructural protein NS1 serotype-specific immunoglobulin G enzyme-linked immunosorbent assay in the seroepidemiologic study of dengue virus infection: Correlation of results with those of the plaque reduction neutralization test J Clin Microbiol 40:1840-1844 151 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2003 41 42 43 44 Suharti C, van Gorp ECM, Setiati TE, Dolmans WMV, Djokomoeljanto RJ, Hack CE, ten Cate H, van der Meer JWM 2002 The role of cytokine in activation and fibrinolysis in dengue shock syndrome Thromb Haemost 87:42-46 Tracey KJ and Cerami A 1993 Tumor necrosis factor, other cytokines and disease Annual Review of Cell Biology 9:317-343 Van der Poll, Levi M, Hack CE, ten Cate H, van Deventer SJ, Eerenberg AJ, de Groot ER, Jansen J, Gallati H, Buller HR.1994 Elimination of interleukin-6 attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees J Exp Med 179:12531259 Van Gorp ECM, Setiati TE, Mairuhu ATA, Suharti C, ten Cate H, Dolmans WMV, van der Meer JWM, Hack CE, Brandjes DPM 2002 Impaired fibrinolysis in the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever J Med Virol 67:549-554 152 45 46 47 48 49 Nghiên cứu Y học Vitarana T, de Silva H, Withana N, Gunasekera C 1991 Elevated tumor necrosis factor in dengue fever and dengue hemorrhagic fever Ceylon Medical Journal 36:63-65 Wenisch C, Parschalk B, Narzt E, Looareesuwan S, Graninger W 1995 Elevated serum levels of IL-10 and IFN-γ in patients with acute Plasmodium falciparum malaria Clin Immunol Immunopathol 74:115–117 Witayathawornwong P 2001 Dengue hemorrhagic fever in infancy at Petchabun Hospital, Thailand South-East Asian J Trop Med Pub Hlth 32: 481-487 World Health Organization.1997 Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control nd edition Geneva: WHO Yadav M, Kamath KR, Iyngkaran K, Sinniah M.1991 Dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome- are they tumor necrosis factor-mediated disorders? FEMS Microbiol Immunol 89:45-49 Chuyên đề Nhi û ... cao, sản xuất cytokine( 33) Những liệu trẻ nhũ nhi bò nhi m dengue nặng lúc sơ nhi m virus dengue chưa biết rõ Nghiên cứu trẻ nhũ nhi cung cấp chứng vững cho sinh bệnh học miễn dòch SXH dengue Chúng... cứu tiền cứu đo nồng độ cytokine trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Trong nghiên cứu trình bày chứng tăng sản xuất mức cytokine SXH nhũ nhi vai trò chất sinh bệnh học SXH nhũ nhi Nghiên cứu Y học PHƯƠNG... nồng độ máu cytokine IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6 trẻ nhũ nhi bò SXH/Sốc SXH Những cytokine đóng vai trò sinh bệnh học SXH trẻ nhũ nhi TNFα tế bào đơn nhân/đại thực bào lympho T sản xuất TNF-α có