Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm khảo sát sự thay đổi nồng độ interleukin IL-6 và IL-10 huyết thanh và xác định một số yếu tố liên quan ở BN TOF sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ IL-6, IL-10 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Đồng Sĩ Sằng*; Bùi Đức Phú*; Nguyễn Duy Thăng* Nguyễn Ngọc Minh*; Dương Đăng Hóa*; Nguyễn Đặng Dũng** TĨM TẮT Khảo sát thay đổi nồng độ IL-6 IL-10 huyết tác dụng glucocorticoid (GC) 79 bệnh nhân (BN) tứ chứng Fallot (TOF) xác định số yếu tố liên quan đến thay đổi nồng độ IL-6 IL-10 huyết sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần từ tháng - 2008 đến - 2011 Bệnh viện Trung ương Huế Chia BN thành nhóm: nhóm GC (sử dụng dexamethasone methylprednisolone) nhóm chứng (không sử dụng GC); định lượng IL-6 IL-10 huyết trước sau mổ Kết quả: nồng độ IL-6, IL-10 huyết tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10 không khác biệt hai nhóm GC chứng trước sau mổ (p > 0,05) Sau mổ, IL-6 IL-10 tăng cao so với trước mổ, có IL-6 tăng có ý nghĩa so với trước mổ (p < 0,05) Nồng độ IL-6 IL-10 sau mổ ngày tương quan với nhiều biến chứng hậu phẫu, bao gồm: tổng số inotrop, nhiệt độ cao nhất, nhiệt độ thấp nhất, thời gian nằm hồi sức thời gian nằm viện, chưa phát mối tương quan IL-6 IL-10 với thời gian tuần hoàn thể (THNCT), thời gian kẹp động mạch chủ (ĐMC) thời gian mổ * Từ khóa: Tứ chứng Fallot; Tuần hồn thể; Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân; IL-6; IL-10 STUDY ON THE CHANGES OF CIRCULATING IL-6 AND IL-10 LEVELS IN PATIENTS WITH TETRALOGY OF FALLOT AFTER COMPLETE REPAIR SURGERY SUMMARY Investigating the changes of serum interleukin IL-6 and IL-10 levels in patients with tetralogy of Fallot TOF after complete repair surgery, along with glucocorticoid (GC) treatment before surgery and determining relationship between serum IL-6, IL-10 levels and postoperative variables in patients with TOF after complete repair surgery 79 patients with TOF undergoing complete repair surgery with CPB at Hue Central Hospital from - 2008 to - 2011, devided into groups: GC and control (non GC) group Results: Postoperatively, IL-6 and IL-10 levels increased, but only IL-6 level showed significant increase compared to that preoperatively (p < 0.05) On the 2nd postoperative day, IL-6 and IL-10 levels were significantly correlated with several postoperative variables including total administrated inotrops, highest and lowest body temperature, the length of ICU stay and hospital stay, but not with time of CPB, aortic cross-clamp and operation * Key words: Tetrelogy of Fallot; Cardiopulmonary bypass; Systemic inflammatory response syndrome; IL-6; IL-10 * Bệnh viện Trung ương Huế ** Học viện Quân y Chịu trách nhiệm nội dung khoa học: GS TS Phạm Gia Khánh PGS TS Lê Văn Đông TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tứ chứng Fallot (TOF: Tetralogy of Fallot) bệnh phổ biến số bệnh tim bẩm sinh có tím Nếu khơng điều trị, bệnh TOF dẫn đến nhiều biến chứng nguy hiểm Hiện nay, phẫu thuật sửa chữa toàn phần biện pháp tối ưu để điều trị bệnh lý [2] Tuy nhiên, mổ tim với hỗ trợ THNCT gây hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (Systemic Inflammatory Response Syndrome - SIRS) với nhiều biến chứng như: suy hô hấp, suy thận, chảy máu sau mổ… cuối hội chứng suy đa tạng (Multiple Organ Dysfunction Syndrome - MODS) [9] Đáp ứng viêm tồn thân có liên quan đến gia tăng sản xuất cytokine [6, 8] Sản xuất mức cytokine tiền viêm q trình THNCT làm tổn thương tim nhiều tạng khác, góp phần gây hội chứng suy đa tạng [6, 8] Trái lại, giải phóng cytokine chống viêm có tính bảo vệ Mức cân cytokine tiền viêm chống viêm ảnh hưởng đến mức độ đáp ứng viêm kết lâm sàng BN [6] Để kiểm sốt đáp ứng viêm tồn thân THNCT, nhiều kỹ thuật dược lý áp dụng Một chiến lược sử dụng GC, đó, methylprednisolone (MP) dexamethasone (DEXA) hai thuốc sử dụng rộng rãi mổ tim mở [4, 6] Đã có báo cáo tác dụng steroid đến đáp ứng cytokine mổ tim, nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu tác dụng steroid đến cân cytokine tiền viêm chống viêm Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm: Khảo sát thay đổi nồng độ interleukin IL-6 v IL-10 huyt v xác định mt s yu tố liên quan BN TOF sau phẫu thuật sửa cha ton phn đối t-ợng ph-ơng pháp nghiên cứu Theo dõi 79 BN TOF phẫu thuật sửa chữa toàn phần (đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu) từ tháng - 2008 đến - 2011 Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện TW Huế Chia BN thành nhóm: - Nhóm GC: 63 BN, gồm phân nhóm: nhóm DEXA (31 BN sử dụng dexamethasone mg/kg cân nặng, đường tĩnh mạch sau khởi mê) nhóm MP (32 BN sử dụng methylprednisolone 30 mg/kg cân nặng, hòa dịch mồi THNCT) - Nhóm chứng: 16 BN không sử dụng GC trước phẫu thuật Các thuốc hỗ trợ tuần hoàn sau mổ gồm thuốc tăng co bóp tim (inotrop) thuốc vận mạch Điểm inotrop 24 sau mổ tính theo cơng thức: [(dopamine + dobutamine) x 1] + [milrinone x 20] + [(epinephrine + norepinephrine) x 100] [7] Các diễn biến khác ghi nhận qua bệnh án, bác sỹ điều dưỡng viên Khoa Ngoại Lồng ngực Khoa Hồi sức tim, Trung tâm Tim mạch Bệnh viện TW Huế thực Lấy mẫu máu xét nghiệm vào thời điểm ngày trước mổ (N0) ngày sau mổ (N2), tách huyết bảo quản -300C làm xét nghiệm Thực xét nghiệm định lượng IL-6 IL-10 với kít định lượng IL-6 IL-10 máy xét nghiệm IMMULITE 1000 (Siemens, Hoa Kỳ), Khoa Sinh hóa, Bệnh viện TW Huế theo nguyên lý xét nghiệm miễn dịch hóa phát quang Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 15.0 TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung Bảng 1: Đặc điểm chung trước mổ NHÓM THAM SỐ GC (n = 63) DEXA (n = 31) MP (n = 32) CHỨNG (n = 16) TỔNG Tuổi (năm) 7,97 ± 10,67 4,53 ± 4,79 6,22 ± 8,34 7,94 ± 6,83 Cân nặng (kg)* 17,44 ± 12,04 14,13 ± 7,60 15,84 ± 10,26 21,22 ± 14,16 Tím (n, %) 16 (51,6%) 12 (37,5%) 28 (44,4%) (50,0%) Propranolol (n, %) 20 (64,5%) 27 (84,4%) 47 (74,6%) 11 (68,8%) Hạ nhiệt (THNCT) 31,00 ± 1,36 30,73 ± 2,32 30,86 ± 1,90 30,93 ± 1,69 THNCT (phút) 139,26 ± 30,67 123,72 ± 29,28 131,37 ± 30,74 121,50 ± 30,61 Kẹp ĐMC (phút) 80,32 ± 14,86 81,03 ± 19,13 80,68 ± 17,03 79,25 ± 20,78 Thời gian mổ (phút) 265,97 ± 35,22 245,31 ± 41,11 255,48 ± 39,41 244,69 ± 50,44 Lọc máu (n, %)* 13 (41,9%) (28,1%) 22 (34,9%) (18,7%) GC (mg/kg) 0,99 ± 0,06 28,22 ± 3,98 - - Trung vị (median) liều DEXA 1,00 nhóm MP 29,65 Sự khác biệt nhóm nhóm GC chứng khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, nhóm DEXA MP có khác biệt có ý nghĩa tuổi cân nặng (p < 0,01) khác biệt thời gian THNCT thời gian mổ (p < 0,05) Trong nghiên cứu này, không áp dụng phương pháp đối chứng ngẫu nhiên nên gặp phải sai số ngẫu nhiên, dẫn đến khác biệt tuổi, cân nặng nhóm DEXA MP, từ dẫn đến khác biệt thời gian THNCT thời gian mổ Điều thấy qua tương quan rõ rệt tuổi thời gian THNCT(r = 0,411; p < 0,001) Đồng thời, việc lọc máu để cải thiện cân dịch làm giảm chất trung gian viêm nhiều nhóm GC giải thích cho sai số Bảng 2: Đặc điểm hậu phẫu NHÓM GC (n = 63) DEXA (n = 31) MP (n = 32) TỔNG CHỨNG (n = 16) 7,17 ± 4,34 5,10 ± 3,03 6,12 ± 3,85 14,65 14,39 Thi gian đặt nội khí quản (gi) 27,81 ± 27,39 24,41 ± 29,32 26,08 ± 28,21 62,69 ± 82,84 Thời gian nằm hồi sức cấp cứu (ngày) 4,90 ± 2,05 4,19 ± 1,61 4,54 ± 1,86 6,56 ± 7,05 Thời gian nằm viện (ngày) 18,13 ± 7,11 15,22 ± 4,67 16,65 ± 6,13 16,94 ± 9,38 THAM SỐ Điểm inotrop TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 Điểm inotrop khác biệt có ý nghĩa cho thấy số cải thiện hậu phẫu như: nhóm (p < 0,05) nhóm GC chứng dùng thuốc hỗ trợ tuần hoàn (giảm (p < 0,01) Thời gian đặt nội khí quản khác điểm inotrop) rút ngắn thời gian đặt nội biệt có ý nghĩa nhóm GC chứng khí quản (p < 0,05) Glucose máu tăng cao (p < 0,01), thời gian nằm hồi sức cấp sau mổ so với trước mổ (p < 0,05), cứu nằm viện chưa thấy khác biệt không khác biệt nhóm GC chứng nhóm GC chứng (p > 0,05) Mặc (p > 0,05), đồng thời chưa phát thấy dù gặp phải sai số ngẫu nhiên, việc tăng tỷ lệ sử dụng insulin, tỷ lệ nhiễm trùng can thiệp chống viêm GC bước đầu nhóm sử dụng GC (số liệu khơng trình bày) Thay đổi nồng độ IL-6, IL-10 huyết số yếu tố liên quan * Thay đổi nồng độ IL-6 IL-10 huyết trước sau mổ: Bảng 3: Nồng độ interleukin ngày N0 N2 NHÓM GC (n = 63) NGÀY CHỨNG (n = 16) p p (log)* 16,68 ± 36,21 0,240 DEXA (n = 31) MP (n = 32) TỔNG N0 13,11 ± 17,45 7,04 ± 6,04 10,02 ± 13,23 N2 312,09 ± 909,56 N0 2,13 ± 4,17 3,32 ± 4,04 2,73 ± 4,12 1,52 ± 4,90 0,329 N2 31,14 ± 38,42 32,32 ± 24,68 31,74 ± 31,93 40,85 ± 42,96 0,347; 0,627 N0 2,34 ± 2,45 1,46 ± 0,68 1,78 ± 1,57 0,65 ± 0,67 0,281 N2 8,45 ± 12,94 5,90 ± 6,80 7,06 ± 10,07 16,99 ± 23,04 0,013; 0,273 THAM SỐ IL-6 (pg/ml) 218,61 ± 386,41 264,61 ± 690,78 1195,0±2261,99 0,006; 0,234 IL-10 (pg/ml) IL-6/IL-10 (*) p (log): p tính sau đưa mẫu phân phối chuẩn thuật toán logarit Giá trị p (log) bảng so sánh nhóm GC chứng ngày N2 Trước mổ N0, nồng độ IL-6, IL-10 huyết kiểm chứng khác biệt này, kết cho tỷ lệ IL-6/IL-10 không khác biệt thấy không khác biệt nhóm nhóm nhóm GC (p > 0,05), có khác biệt trung chứng (p > 0,05) Sau mổ N2, nồng độ IL-6 bình IL-6 IL-6/IL-10 nhóm GC huyết tỷ lệ IL-6/IL-10 giảm có ý chứng, -930,41 pg/ml -9,92 nghĩa nhóm DEXA MP so với nhóm lần (số liệu khơng trình bày) Đồng thời, chứng (p < 0,05); IL-10 không khác biệt so sánh N0 N2 nhóm thấy: phân nhóm (p > 0,05) Tuy nhiên, sau mổ, nồng độ IL-6 IL-10 huyết sau đưa mẫu phân phối chuẩn để tăng rõ rệt so với trước mổ, có TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 IL-6 khác biệt có ý nghĩa so với trước mổ IL-6 (p < 0,05) IL-10 Chứng Chứng gg Chứng GC Chứng GC GC GC Chứng N0 GC Chứng N2 Ngày N0 GC N2 Ngày Biểu đồ 1: Thay đổi nồng độ IL-6 IL-10 sau mổ nhóm GC chứng Đáp ứng viêm sau mổ tim mở liên quan đến giải phóng cytokine tiền viêm, bao gồm TNF-α, IL-1, IL-6 IL-8 cytokine chống viêm IL-4, IL-10 TGF-β [0] Trong bệnh cảnh quanh mổ, IL-6 dấu ấn tổn thương phá hủy mô [10] Trái lại, IL-10 cytokine chống viêm có tác dụng ức chế mạnh sản xuất TNF-α IL-6 [8] Tuy nhiên, đáp ứng viêm mức chấn thương phẫu thuật dẫn đến phản ứng chống viêm bù Tăng IL-10 gây ức chế miễn dịch làm cho BN nhạy cảm với nhiễm trùng sau mổ [10] Mặc dù TNF-α IL-1β đóng vai trò quan trọng phản ứng viêm, song khó phát mức thay đổi có ý nghĩa cytokine này, chúng sản xuất nhanh chóng đáp ứng với kích thích viêm đào thải nhanh chóng Cả TNF-α IL-1β kích thích sản xuất IL-6 IL-6 diện máu kéo dài hơn, nên IL-6 thường sử dụng số hoạt hóa viêm [3] Nghiên cứu Lê Thị Phương Anh (2010) [1] cho thấy, IL-6 trước mổ (4,17 ± 2,31 pg/ml) tăng nhanh bắt đầu kẹp ĐMC, đạt đỉnh vào thời điểm kết thúc phẫu thuật, giảm dần từ 24 (999,43 ± 852,06) đến 72 sau mổ (99,14 ± 69,17), chưa trở giá trị bình thường trước mổ Nhiều nghiên cứu cho thấy, IL-6 tăng có ý nghĩa sau ngừng THNCT Theo Hennein CS, nồng độ IL-6 cao vào thời điểm 12 sau ngừng THNCT, song Markewitz CS lại cho rằng, giá trị đỉnh nồng độ IL-6 huyết vào ngày thứ sau mổ [5] Những BN nhiễm trùng hậu phẫu có IL-6 tăng có ý nghĩa từ trước mổ đến sau mổ ngày Tăng IL-6 sau mổ tim mở yếu tố dự đoán nhiễm trùng sau mổ [10] Sander CS (2006) phát mổ tim mở dẫn đến tăng IL-10 sau mổ Đồng thời, mức IL-10 tăng có ý nghĩa vào ngày sau mổ BN có biểu nhiễm trùng sau mổ Tăng cytokine chống viêm IL-10 cho yếu tố dự đoán kết xấu sau mổ tim [10] Kết Allan CS cho thấy, TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 IL-10 tăng sau ngừng THNCT (p < 0,001) trở bình thường sau 24 [3] (2002) chứng tỏ DEXA chuyển cân cytokine theo hướng chống viêm DEXA loại bỏ đáp ứng TNF-α IL-8, làm giảm đáp ứng IL-6 đẩy mạnh đáp ứng IL-10 [6] Tuy nhiên, đáp ứng viêm thường có sản xuất đồng thời IL-6 IL-10, đó, bên cạnh việc theo dõi biến động nồng độ cytokine riêng lẻ, việc xem xét tỷ lệ IL-6/IL-10 có giá trị lâm sàng Nghiên cứu Weis CS (2009) cho thấy, nhóm sử dụng hydrocortisol làm giảm tỷ lệ IL-6/IL10 có ý nghĩa so với nhóm chứng (p < 0,05) Giảm tỷ lệ IL-6/IL-10 IL-6 giảm IL-10 tăng nhóm sử dụng hydrocortisol Tỷ lệ IL-6/IL-10 sử dụng để ước tính độ nặng hội chứng đáp ứng viêm tồn thân dự đốn kết BN bỏng, chấn thương đại phẫu; mặt khác, tỷ lệ IL-6/IL10 xem dấu ấn giúp hướng dẫn điều trị steroid BN mổ tim [11] Do điều kiện nghiên cứu hạn chế, theo dõi IL-6 IL-10 thời điểm trước mổ khoảng 24 sau mổ (6 sáng N2 sau mổ) Kết cho thấy: IL-6 IL-10 thấp trước mổ tăng cao sau mổ, tương tự kết nghiên cứu khác Tuy nhiên, kết chưa cho thấy IL-6 giảm tỷ lệ IL-6/IL-10 nhóm GC chuyển hướng đáp ứng cytokine chống viêm (tăng IL-10) Điều lý giải phần sai số ngẫu nhiên, mẫu nghiên cứu chúng tơi có phân tán lứa tuổi (gồm trẻ em người trưởng thành) so với nghiên cứu khác Mặc dù chưa có khác biệt có ý nghĩa IL-6 tỷ lệ IL-6/IL-10 nhóm GC chứng, khác biệt trung bình chúng cho thấy phần giảm IL-6 tỷ lệ IL-6/IL-10 nhóm GC Kết làm rõ có cân đáp ứng cytokine tiền viêm chống viêm nhóm sử dụng GC Kết Bocsi CS (2011) cho thấy, nhóm MP cải thiện phần đáp ứng tiền viêm (giảm IL-6 IL-8) hỗ trợ phần đáp ứng chống viêm (tăng IL-10), sử dụng GC giúp chuyển hướng đáp ứng cytokine theo hướng chống viêm [4] Tương tự, nghiên cứu El Azab CS * Tương quan nồng độ IL-6 IL-10 huyết ngày N2 sau mổ với tham số quanh mổ: Bảng 4: Tương quan nồng độ IL-6, IL-10 huyết ngày N2 với biến quanh mổ NHÓM NHÓM CHỨNG (n = 16) CHUNG (n = 79) IL-6 IL-10 IL-6 IL-10 THAM SỐ r p r P r p r p IL-6 - - 0,559 < 0,001 - - 0,857 < 0,001 Hạ nhiệt - - - 0,239 0,034 - - -0,534 0,033 Điểm inotrop 0,328 0,003 - - - - - - Tổng inotrop 0,436 0,001 0,343 0,002 0,700 0,003 0,753 0,001 (2) (3) (4) 5) (6) (7) (8) (9) (1) TẠP CHÍ Y – DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2013 Thời gian đặt nội khí quản 0,336 0,002 - - - - - - Thân nhiệt cao 0,288 0,010 0,228 0,043 0,603 0,014 0,560 0,024 Thân nhiệt thấp - 0,628 < 0,001 - 0,417 < 0,001 -0,810 < 0,001 -0,812 < 0,001 Thời gian nằm hồi sức cấp cứu 0,598 < 0,001 0,390 < 0,001 0,728 0,001 0,827 < 0,001 Thời gian nằm viện 0,345 0,002 - - 0,727 0,001 0,821