Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm nghiên cứu nhằm đánh giá biến đổi nồng độ interleukin-2 (IL-2) huyết thanh và mối liên quan với một số đặc điểm khối u, giai đoạn bệnh ở bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG).
Tạp chí y - dợc học quân số 6-2017 NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-2 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Dương Quang Huy*; Vũ Minh Thắng* TÓM TẮT Mục tiêu: nghiên cứu nhằm đánh giá biến đổi nồng độ interleukin-2 (IL-2) huyết mối liên quan với số đặc điểm khối u, giai đoạn bệnh bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) Đối tượng phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 86 BN UTBMTBG điều trị Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103, xét nghiệm IL-2 theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym hệ thống Immulite 1000 Kết quả: nồng độ IL-2 huyết BN UTBMTBG 355,7 ± 137,4 U/ml, giảm thấp IL-2 < 391 U/ml gặp 62,8% BN Có mối liên quan có ý nghĩa nồng độ IL-2 huyết với kích thước, tổng thể tích khối u giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona Kết luận: IL-2 máu giảm BN UTBMTBG, mức giảm liên quan đến kích thước, tổng thể tích khối u giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona * Từ khóa: Ung thư biểu mơ tế bào gan; Nồng độ IL-2 huyết Change of Serum Interleukin-2 Hepatocellular Carcinoma Level in Patients with Summary Objectives: To evaluate the changes of serum interleukin-2 (IL-2) level in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and the relationship with characteristics and stage of tumors Subjects and method: A prospective, cross-sectional descriptive study was carried out on 86 patients with HCC in Digestive Department, 103 Hospital Serum IL-2 concentration was determined by Immulite 1,000’s enzyme-amplified chemiluminescence assay Results: Serum IL-2 levels in patients with HCC was 355.7 ± 137.4 U/mL, the decrease less than 391 U/mL accounted for 62.8% There was a significant relationship between serum IL-2 levels and tumour size, volume tumor and Barcelona staging classification Conclusion: There was decrease in serum IL-2 concentration in patients with HCC, the level of change correlated with tumour size and volume and Barcelona staging classification for HCC * Keywords: Hepatocellular carcinoma; Serum IL-2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan loại ung thư phổ biến giới (đứng thứ năm 2002 thứ năm 2008), tỷ lệ tử vong đứng thứ tất loại ung thư gây phạm vi toàn cầu Trên 80% trường hợp ung thư gan xảy nước phát triển, đặc biệt khu vực Đơng Đơng Nam Á (trong có Việt Nam) [6] * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nhận bài: 05/04/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 19/06/2017 Ngày bỏo c ng: 20/07/2017 36 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 6-2017 Tiên lượng UTBMTBG tiên lượng xấu có nhiều phương pháp điều trị đại nghiên cứu áp dụng Chiến lược sàng lọc nhóm đối tượng nguy cao (xơ gan, viêm gan B/C mạn) để phát bệnh giai đoạn sớm khối u chữa phương pháp điều trị triệt (cắt gan, ghép gan, tiêu hủy khối u khu trú qua da) có hiệu hạn chế (chỉ đạt 30 - 40%) [1, 6] Vì vậy, UTBMTBG bệnh lý thách thức nhà gan học ung thư học toàn giới Interleukin-2 (IL-2) loại glucoprotein hình cầu sản xuất tế bào lympho T (Th1) tế bào NK hoạt hóa IL-2 cytokine chứng minh có khả ức chế phát triển khối u cách hoạt hóa tăng cường hoạt động tiêu bào tế bào NK tế bào lympho T Với UTBMTBG, nồng độ IL-2 huyết thay đổi theo hướng tăng cao máu yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm kéo dài hơn, khả tái phát thấp so với trường hợp có nồng độ IL-2 huyết thấp [3, 4, 5] Thực tế, tiêm da liều thấp IL-2 áp dụng lâm sàng điều trị UTBMTBG phẫu thuật để tăng khả đáp ứng khối u phương pháp điều trị can thiệp, tăng thời gian sống thêm tổng thể [7] Hiện Việt Nam, chưa có nghiên cứu đề cập đến biến đổi nồng độ IL-2 huyết BN UTBMTBG Vì vậy, tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ IL-2 huyết mối liên quan với số đặc điểm khối u, giai đoạn bệnh BN UTBMTBG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 86 BN UTBMTBG điều trị Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ 08 2008 đến 10 - 2013 * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: theo tiêu chí Hiệp hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005, chẩn đoán UTBMTBG khi: - Khối u gan kích thước > cm xơ gan (đo kích thước u gan siêu âm và/hoặc CT-scanner gan) - Có hình ảnh tăng sinh mạch điển hình (trên siêu âm, CT-scanner gan chụp mạch gan) và/hoặc AFP ≥ 200 ng/ml Những trường hợp không thỏa mãn tiêu chí khẳng định chẩn đốn UTBMTBG xét nghiệm tế bào học mô bệnh học [1, 2] Phương pháp nghiên cứu Tất BN khám lâm sàng đầy đủ làm xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết để xác định tình trạng xơ gan đặc điểm khối u gan Đánh giá mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh (1973) Đánh giá đặc điểm khối u gan CTscanner gan mật thì, bao gồm: vị trí khối u (gan phải, gan trái, tồn gan); kích thước khối u (đường kính lớn khối u), thể tích khối u Thể tích khối u (TV) tính theo cơng thức: TV (cm3) = 4/3 x 3,14 x [bán kính lớn khối u (cm)]3 Đánh giá giai đoạn bệnh UTBMTBG theo hệ thống Barcelona (2003) gm giai 37 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 6-2017 đoạn sớm (0), giai đoạn sớm (A), giai đoạn trung gian (B), giai đoạn tiến triển (C) giai đoạn cuối (D) Định lượng IL-2 theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym hệ thống Immulite 1000 (Hãng Siemens Medical Solutions Diagnostics, Los Angeles, Hoa Kỳ) Khoa Miễn dịch, Bệnh viện TWQĐ 108 Định lượng IL-2 huyết thanh: BN nhịn ăn sáng, lấy ml máu quay ly tâm 6.000 vòng/phút phút tách lấy ml huyết tương Mỗi mẫu huyết tương có mã số riêng, lưu trữ tủ lạnh âm sâu -800C Trung tâm Nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y Độ nhạy phân tích hệ thống Immulite 1000 IL-2 từ - 225.000 U/ml (người trưởng thành khỏe mạnh có nồng độ IL-2 trung bình 391 U/ml) [3, 5] Khi đủ số lượng mẫu xét nghiệm, lấy mẫu khỏi tủ lạnh rã đơng vòng * Xử lý số liệu: theo chương trình SPSS 16.0 Tổ chức Y tế Thế giới KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm tuổi, giới nhóm BN nghiên cứu ≤ 20 tuổi: BN (2,3%), 21 - 40 tuổi: 13 BN (15,2%), 41 - 60 tuổi: 45 BN (52,3%), > 60 tuổi: 26 BN (30,2%), tuổi trung bình 53,98 ± 13,64 Đa số BN nam giới (75 BN = 87,2%), tỷ lệ nam/nữ = 6,8 lần Lứa tuổi hay gặp từ 41 - 60 (52,3%), tuổi trung bình 53,98 ± 13,64 Kết phù hợp với nhiều nghiên cứu nước giới cho thấy UTBMTBG thường gặp lứa tuổi trung niên, tỷ lệ nam/nữ dao động - 8/1 (do nam giới có hàm lượng testosterone cao, làm tăng nguy mắc UTBMTBG so với nữ) [1, 2, 7] Bảng 1: Đặc điểm khối u gan chẩn đốn hình ảnh giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona (n = 86) n Tỷ lệ (%) Gan phải 66 76,7 Gan trái 7,0 thùy gan 14 16,3 5 55 64,0 < 100 33 38,4 100 - 200 16 18,6 > 200 37 43,0 A 15 17,4 B 60 69,8 C 11 12,8 Đặc điểm Vị trí u Kích thước khối u (cm) Tổng thể tích khối u (cm ) Giai on Barcelona 38 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 6-2017 Hầu hết khối u nằm thùy gan phải (76,7%), thùy gan trái chiếm 7,0%, phù hợp với nghiên cứu Nguyễn Tiến Thịnh (2011), vị trí khối u gan phải 73% [1] 64,0% BN UTBMTBG nghiên cứu có khối u phát kích thước lớn > cm; thể tích khối u lớn (> 200 cm3, chiếm 43%) hầu hết bệnh giai đoạn trung gian tiến triển (82,6%) Kết cho thấy, việc phát UTBMTBG giai đoạn sớm sớm (giai đoạn áp dụng biện pháp điều trị triệt căn) ít, đòi hỏi phải có biện pháp tầm soát tốt Nghiên cứu nước Lê Văn Trường (2006), Nguyễn Tiến Thịnh (2011) có nhận định chúng tơi [1, 2] Nồng độ IL-2 nhóm BN nghiên cứu (n = 86) < 391 U/ml: 54 BN (62,8%); ≥ 391 U/ml: 32 BN (37,2%) IL-2 huyết trung bình nhóm BN nghiên cứu 355,7 ± 137,4 U/ml, thấp so với ngưỡng bình thường 391 U/ml người trưởng thành khỏe mạnh, giảm thấp IL-2 gặp 54 BN (62,8%), tương tự nghiên cứu Budhu CS (2006) [3], Capone CS (2010) [4] Cơ chế tượng nhiều tác giả chứng minh mô khối u UTBMTBG huyết BN UTBMTBG, cytokine sụt giảm (trong có IL-2) sinh tế bào lympho T (Th1) Cai CS (2008) nhận thấy BN UTBMTBG có khuyết tật chức tế bào NK [5] Bảng 2: Mối liên quan biến đổi IL-2 với đặc điểm khối u gan giai đoạn UTBMTBG Nồng độ IL-2 (U/ml) Kích thước khối u (cm) 200 Giai đoạn Barcelona p < 0,05 398,6 ± 149,2 p1-2 > 0,05 380,7 ± 185,6 p1-3 < 0,01 306,6 ± 77,2 p2-3 < 0,05 A 430,7 ± 155,4 pB-A < 0,05 B 346,6 ± 130,7 pC-A < 0,01 C 302,9 ± 117,8 pC-B > 0,05 IL-2 cytokine chứng minh có giá trị tiên lượng UTBMTBG Ngưỡng IL-2 thấp trước điều trị dấu hiệu tiên lượng xấu, thời gian sống thêm thường thấp so với BN có ngưỡng IL-2 huyết cao Một lý giải thích cho vấn đề này, theo nhiều tác giả nồng độ IL-2 có liên 39 T¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2017 quan n kớch thc khối u, thể tích khối u giai đoạn bệnh (đây yếu tố quan trọng liên quan đến tiên lượng) [3, 4, 5] Kết cho thấy, với khối u kích thước > cm, thể tích khối u > 200 cm3 bệnh giai đoạn tiến triển nồng độ IL-2 huyết thấp hẳn so với nhóm BN có kích thước u < cm, thể tích khối u < 100 cm3 bệnh giai đoạn sớm (p < 0,05 - 0,01) KẾT LUẬN Định lượng IL-2 huyết theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym hệ thống Immulite 1000 86 BN UTBMTBG điều trị nội trú Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103, kết cho thấy: - Nồng độ IL-2 huyết trung bình BN UTBMTBG 355,7 ± 137,4 U/ml, 62,8% BN giảm thấp IL-2 < 391 U/ml - Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê nồng độ IL-2 huyết với kích thước, tổng thể tích khối u giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Tiến Thịnh Nghiên cứu hiệu điều trị UTBMTBG phương pháp tắc mạch hóa dầu đơn tắc mạch hóa dầu kết hợp đốt nhiệt sóng cao tần Luận án Tiến sỹ Y học Bệnh viện TWQĐ 108 2011 Lê Văn Trường Nghiên cứu điều trị UTBMTBG kích thước cm phương pháp tắc mạch hóa dầu chọn lọc Luận án Tiến sỹ Y học Học viện Quân y 2006 Budhu A, Wang X.W The role of cytokines in hepatocellular carcinoma J Leukoc Biol 2006, 80, pp.1197-1213 Cai L, Zhang Z, Zhou L et al Functional impairment in circulating and intrahepatic NK cells and relative mechanism in hepatocellular carcinoma patients Clin Immunol 2008, 129, pp.428-437 Capone F, Costantini S, Guerriero E et al Serum cytokine levels in patients with hepatocellular carcinoma Eur Cytokine Netw 2010, 21, pp.99-104 Jemal A et al Global cancer statistics CA Cancer J Clin 2011, 61 (2), pp.69-90 Palmieri G, Montella L, Milo M Ultralow-dose interleukin-2 in unresectable hepatocellular carcinoma Am J Clin Oncol 2002, 25, pp 224-226 ... Hiện Việt Nam, chưa có nghiên cứu đề cập đến biến đổi nồng độ IL-2 huyết BN UTBMTBG Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ IL-2 huyết mối liên quan với... khả ức chế phát triển khối u cách hoạt hóa tăng cường hoạt động tiêu bào tế bào NK tế bào lympho T Với UTBMTBG, nồng độ IL-2 huyết thay đổi theo hướng tăng cao máu yếu tố tiên lượng thời gian sống... theo tiêu chí Hiệp hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2005, chẩn đoán UTBMTBG khi: - Khối u gan kích thư c > cm xơ gan (đo kích thư c u gan siêu âm và/hoặc CT-scanner gan) - Có hình ảnh tăng