Tần suất nhiễm vi khuẩn sinh men b-lactamase phổ mở rộng (ESBL1) ngày càng gia tăng khắp nơi trên thế giới. Điều trị bệnh nhiễm các vi khuẩn này rất khó khăn do tính đa kháng thuốc. Để xác định yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) do vi khuẩn gram âm sinh ESBL, từ tháng 5 năm 2004 đến tháng 3 năm 2005, Bài viết thực hiện nghiên cứu bệnh chứng trên 139 bệnh nhân tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 Nghiên cứu Y học YẾU TỐ NGUY CƠ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN DO VI KHUẨN GRAM ÂM SINH MEN B-LACTAMASE PHỔ MỞ RỘNG TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TỪ THÁNG 5/2002 ĐẾN 2/2004 Nguyễn Thò Yến Xuân*, Nguyễn Trần Chính* TÓM TẮT Tần suất nhiễm vi khuẩn sinh men b-lactamase phổ mở rộng (ESBL1) ngày gia tăng khắp nơi giới Điều trò bệnh nhiễm vi khuẩn khó khăn tính đa kháng thuốc Để xác đònh yếu tố nguy nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) vi khuẩn gram âm sinh ESBL, từ tháng năm 2004 đến tháng năm 2005, thực nghiên cứu bệnh chứng 139 bệnh nhân Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Kết cho thấy nhóm bệnh nhân nhiễm ESBL(+) có thời gian nằm viện kéo dài (p=0.01), thời gian sử dụng cephalosporin phổ rộng kéo dài (p=0.01) so với nhóm ESBL(-) Sử dụng cephalosporin lâu nguy nhiễm VK sinh ESBL tăng (>5 ngaøy: OR laø 2.4; >14 ngaøy: OR laø 4.1) Qua phân tích đa biến, yếu tố nguy quan trọng thời gian nằm viện 14 ngày (OR=2,7, p=0.03) SUMMARY FACTORS OF RISK OF EXTENDED-SPECTRUM LACTAMASE GRAM NEGATIVE BACTERIA INFECTIONS AT HOSPITAL FOR TROPICAL DISEASES FROM MAY 2002 TO FEBRUARY 2004 Nguyen Thi Yen Xuan, Nguyen Tran Chinh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No * 2005: 143 - 148 In recent years, the incidence of infection due to extended spectrum b-lactamase (ESBL) producing gram-negative bacilli has increased in alarming rate in all over the world Antibiotic multiresistance of ESBL strains poses significant therapeutic challenges To determine the risk factors for being infected by these organisms, a case control study of all nosocomial ESBL-bacilli infections from May/2002 to Feb/2004 was conducted at the Hospital for Tropical Diseases The risk factors for ESBL-organisms were prolonged period of hospitalization (p=0.01), prolonged use of extended spectrum cephalosporin (p=0.01) The longer use of cephalosporin, the higher risk of ESBL-bacilli infection (>5 days-OR: 2.4; >14 days-OR: 4.1) By multivariable analysis, we found the independent risk factor for ESBL-gram negative organisms was the duration of hospitalization longer than 14 days (OR: 2.7, p=0.03) ĐẶT VẤN ĐỀ Chỉ thời gian ngắn sau nhóm cephalosporin phổ rộng sử dụng, ngày có nhiều báo cáo đề kháng vi khuẩn với kháng sinh Tần suất nhiễm khuẩn (NK ) vi khuẩn sinh ESBL gia tăng đáng kể năm gần Câu hỏi đặt gia tăng số lượng chủng loại vi khuẩn sinh ESBL theo thời gian có mối tương quan với số yếu tố dòch tễ lâm sàng bệnh nhân hay không? Yếu tố nguy làm cho bệnh nhân dễ mắc tác nhân này? Để trả lời câu hỏi trên, có nhiều công trình giới liên quan đến vấn đề này(4,5,8) Tuy nhiên, nghiên cứu thực điều kiện thực tế lâm sàng Việt nam chưa công bố rộng rãi Trên sở nhận đònh trên, tiến hành thực đề tài với mục tiêu khảo sát yếu tố nguy nhiễm vi khuẩn sinh ESBL nhóm * Bộ môn Nhiễm ĐHYD TpHCM 143 bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện (NKBV) BVBNĐ từ tháng năm 2002 đến tháng năm 2004 Đònh nghóa ESBL ESBL men b-lactamase có khả ly giải cephalosporin phổ rộng (thế hệ ceftazidime, cefotaxime, ceftriaxone) monobactam (như aztreonam), không ảnh hưởng đến cephamycins (như cefoxitin, cefotetan) hay carbapenem (meropenem hay imipenem) ĐỐI TƯNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu - Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân điều trò BVBNĐ khoảng thời gian từ tháng 5/2002 đến tháng 2/2004, với tiêu chuẩn sau: (1) Về mặt vi sinh: có kết cấy bệnh phẩm dương tính (nước tiểu, dòch rửa phế quản, máu, dòch báng) với vi khuẩn gram âm, tương ứng với bệnh cảnh lâm sàng Tất xét nghiệm thực BVBNĐ (2) Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NKBV: NK mắc phải thời gian nằm bệnh viện hậu tình trạng nằm viện Nhìn chung, xem NKBV triệu chứng khởi phát sau nhập viện 48h; bệnh nhân có tiền sử nằm viện vòng hai tuần trước vi khuẩn phân lập phù hợp tác nhân từ bệnh viện (3) Về mặt lâm sàng: có bệnh cảnh NK theo tiêu chuẩn chọn bệnh sau: - Bệnh cảnh NK huyết: phải có kết cấy máu dương tính hội chứng đáp ứng viêm toàn thân - Bệnh cảnh NK tiết niệu: cấy nước tiểu có vi khuẩn gram âm >=105 CFU/ml kèm ba dấu hiệu: triệu chứng đường tiểu, toàn thân (sốt, tăng bạch cầu máu, neutrophil chiếm đa số) TPTNT bất thường - Bệnh cảnh NK hô hấp: mẫu cấy dòch rửa phế quản dương tính với VK gram âm kèm theo lâm sàng tổn thương phế quản - phổi hay triệu chứng toàn thân có tổn thương X-quang phổi 144 Tiêu chuẩn loại trừ Không đủ tiêu chuẩn NKBV; mẫu cấy có nhiễm vi khuẩn gram(+) loại gây bệnh nấm; mẫu cấy từ vò trí hở da, mủ tai, phết họng Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu theo thiết kế bệnh chứng, tỷ lệ nhóm chứng: nhóm bệnh 1.5:1 Nhóm chứng chọn khu vực điều trò với nhóm bệnh Nhóm bệnh hay ESBL(+): nhóm bệnh nhân với mẫu cấy có vi khuẩn sinh ESBL Nhóm chứng hay ESBL(-): nhóm bệnh nhân với mẫu cấy vi khuẩn sinh ESBL Cở mẫu Theo công thức tính cở mẫu cho nghiên cứu bệnh chứng: n= {Z 1−α/ [(c + 1) p(1 − p) ] + Z 1− β cp1 (1 − p1 ) + p (1 − p )]}2 c( p1 − p ) p1=0.24 (4), p2=0.06, cần cở mẫu 140, bệnh 58, chứng 82 Thực tế chọn 57 trường hợp bệnh Biến số Biến số Tuổi (trung vò, KBT); phái: nam, nữ; đòa chỉ: tỉnh, TPHCM; BMI (trung vò, KBT) Biến số khảo sát Thời gian nằm viện (từ lúc nhập viện đến trước lấy bệnh phẩm cấy 24h) Trung vò, ngày, 14 ngày, 21 ngày Bệnh mạn tính sẵn có Có/không có tiểu đường, suy thận, suy gan, bệnh phổi mạn tính, suy thận, suy gan/xơ gan, dùng thuốc ức chế miễn dòch, HIV-AIDS Tiền sử sử dụng kháng sinh (sử dụng kháng sinh vòng hai tháng trước, tính đến trước lấy bệnh phẩm cấy 24 giờ): Có /không có sử dụng cephalosporin phổ rộng (ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazone, Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2005 Nghiên cứu Y học cefepim), nhóm fluoroquinolone, metronidazole, oxacilline, azithromycine, amino-glycoside, vancomycine, penicilline, cefuroxim, nitrofurantoin, chloramphenicol Riêng cephalosporin: thời gian sử dụng trung vò, KBT; thời gian sử dụng ngày; 14 ngày; 21 ngày Thủ thuật Đường truyền tónh mạch, thông tiểu, nội khí quản (NKQ) hay mở khí quản (MKQ), thở máy, số ngày lưu thiết bò xâm lấn tính đến trước lấy bệnh phẩm cấy 24 giờ: có/không có Vò trí NK Đặc điểm chung ESBL(+) n=57 ESBL(-) n=82 p NK máu, dòch báng (n, %) (10.5) (7.3) 0.55 Thông tiểu (n, %) 53 (93) 77 (93.9) 0.83 Thông khí học,(n, %) 29 (50.9) 53 (64.6) 0.11 Đường truyền tónh mạch (n,%) 50 (87.7) 78 (95.1) 0.13** ESBL (+) ESBL(-) n=57 n=82 OR (KTC p 95%) 1.66 (0.820.16 3.36) 3.85 (0.720.12** 20.57) 1.07 (0.450.88 2.53) 2.17 (0.650.23** 7.17) 1.48 (0.410.74** 5.37) 9.53 (1.120.019** 81.5) Bảng Bệnh lý sẵn có Bệnh sẵn có Có >=1 bệnh 24 (42.1) 25 (30.5) Có >= bệnh (8.8) Nước tiểu, dòch rửa phế quản, máu, dòch báng Tiểu đường Xử lý số liệu Số liệu nhập phân tích phần mềm thống kê SPSS 10.0 Tần số (n) biến số tính theo tỷ lệ phần trăm Phép kiểm chi bình phương (cð2) hay Fisher’ s exact để tính tỷ lệ So sánh trung bình nhóm với phép kiểm T test hay Mann-Whitney U Đánh giá mức độ tương quan tỷ số số chênh (OR) khoảng tin cậy 95% (KTC 95%) Biến số có p14 ngaøy 41 (71.9) 31 (37.8) >21 ngaøy 19 (33.3) 19 (22) 1.73 (0.77- 0.18 3.90) 4.22 (2.03- 40 33 (57.9) 47 (57.3) 0.95 Phái nữ (n, %) 23 (40.4) 35 (42.7) 0.78 Cư ngụ tỉnh 47 (82.5) 65 (79.3) 0.64 BMI, trung vò (KBT) 20.3 (11.1- 19.5 (11.10.36 28.3) 27.6) Nằm khoa săn sóc tăng cường (n, %) 57 (100) 82 (100) NK tiết niệu (n, %) 24 (42.1) 45 (54.9) 0.14 NK hô hấp (n, %) 27 (47.4) 31 (37.8) 0.261 ESBL(-) n=82 OR (KTC p 95%) 1.18 (0.4Có sử dụng kháng sinh 51 (89.5) 72 (87.8) 3.46) Số loại kháng sinh 2.21±1.27 2.22±1.38 0.98 trung bình ± ĐLC 1.68 (0.85Cephalosporin phổ rộng 31 (54.4) 34 (41.5) 0.13 3.33) 0.95 (0.36Quinolone (14.0) 12 (14.6) 0.92 2.50) 1.49 (0.76Aminoglycoside 30 (52.6) 35 (42.7) 0.25 2.94) 1.05 (3.96Metronidazole (14.0) 11 (13.4) 0.92 2.81) 145 Bảng Ảnh hưởng thời gian sử dụng cephalosporin phổ rộng đến khả nhiễm ESBL: Thời gian sử dụng cephalosporin phổ rộng Trung vò (KBT) >5 ngày Theo >7 ngày nhóm thời >10 ngaøy gian >14 ngaøy ESBL(+) n=57 ESBL(-) n=82 OR (KTC 95%) 11 (1-28) (1-33) 25 (43.9) 20 (24.4) 20 (31.5) 13 (15.9) 16 (28.1) (11.0) 12 (21.1) (6.1) 2.42 (1.17-5.0) 2.87 (1.28-6.4) 3.17 (1.29-7.8) 4.1 (1.3812.4) p 0.01 0.016 0.009 0.010 0.008 Phân tích đa biến Bảng Phân tích đa biến Biến số sử dụng Thời gian nằm viện >14 ngày Có sử dụng cephalosporin phổ rộng >14 ngày OR, (KTC 95%) 2.77 (1.06-4.66) - P 0.036 - BÀN LUẬN Nhiều nghiên cứu thực để xác đònh yếu tố nguy nhiễm vi khuẩn sinh ESBL, kết luận khác Bên cạnh lý khách quan dẫn đến khác biệt kết khác đối tượng khảo sát, số nghiên cứu chưa phân biệt rõ ràng tình trạng vi khuẩn cư trú (colonization) với tình trạng NK thật sự(8,12) Yếu tố nguy tình trạng cư trú tình trạng NK thực nhau(11) hay khác nhau(6) yếu tố biến đổi tình trạng cư trú vi khuẩn trở thành gây bệnh thực nhiều bàn cãi, cần thêm nhiều nghiên cứu để xác đònh chắn Phân bố dân số mẫu khảo sát hai nhóm ESBL dương âm Trong 139 trường hợp khảo sát được, đặc điểm chung tuổi, phái, BMI, vò trí cư ngụ kể vò trí NK không khác hai nhóm Điều phù hợp với kết số tác giả(10) Sự tương đồng giúp loại bỏ ảnh hưởng gây nhiễu đến mối liên quan yếu tố nguy tình trạng nhiễm vi khuẩn sinh ESBL 146 Về bệnh lý mạn tính sẵn có Tỷ lệ có bệnh mạn tính nhóm ESBL dương 42.1%, cao so với nhóm ESBL âm (30.5%) Tuy nhiên, khác biệt chưa đủ ý nghóa thống kê Một số nghiên cứu tác giả nước cho thấy tỷ lệ nhiễm ESBL cao bệnh nhân có bệnh mạn tính (tiểu đường, bệnh phổi mạn tính, sử dụng corticoid Tuy nhiên, công trình không phân biệt tình trạng vi khuẩn cư trú hay bệnh thực tập trung vào phân tích vài tác nhân đặc biệt thường gặp E coli hay K pneumoniae(3,5,9) Trong nghiên cứu bệnh chứng Ebbing Lautenbach cộng sự, nhóm bệnh có tần suất bệnh thận (suy thận), tiểu đường cao nhóm chứng, không khác biệt có ý nghóa(4) Về thời gian nằm viện Đa số nghiên cứu có chung kết thời gian nằm viện lâu, làm tăng nguy nhiễm ESBL(4,5,7) Nghiên cứu chúng tôi, giá trò trung vò thời gian nằm viện nhóm ESBL(+) 15 ngày so với nhóm ESBL (-) 12 ngày (p=0.011) Xét mốc thời gian: Với bệnh nhân nằm viện ngày khả nhiễm ESBL 1.73 lần so với nhóm lại, chưa có giá trò thống kê (p=0.18) Còn bệnh nhân nằm viện 14 ngày nguy gấp 4.22 lần so với bệnh nhân nằm viện 14 ngày (p14 ngày) Kết quả: thời gian nằm viện yếu tố quan trọng (OR=2.77, p=0.03) Có thể thời gian nằm viện đóng vai trò gián tiếp phản ánh tình trạng bệnh nặng, trải qua nhiều lần trò liệu khác đặc biệt với nhiều loại kháng sinh; bệnh nhân mang vi khuẩn thường trú thuộc nhóm vi khuẩn sinh ESBL thời gian nằm viện, với điều kiện thuận lợi đó, ví dụ dùng kháng sinh, làm thay đổi môi trường sống, vi khuẩn trở thành gây bệnh; lây lan chéo bệnh nhân với thông qua việc chăm sóc nhân viên y tế Theo tác giả Mangeney(7) Lautenbach(4), thời gian nằm viện yếu tố nguy quan trọng (p