Đột biến T790M thứ phát là nguyên nhân chính gây kháng EGFR TKIs ở hầu hết bệnh nhân NSCLC. Phát hiện sớm đột biến này giúp chọn lựa hướng điều trị mới, hiệu quả cao hơn, ít tác dụng phụ hơn cho bệnh nhân.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học VAI TRÒ CỦA XÉT NGHIỆM ĐỘT BIẾN EGFR HUYẾT TƯƠNG QUA CA LÂM SÀNG Phan Thanh Thăng*, Lê Thượng Vũ**, Lê Tuấn Anh***, Hồ Trọng Toàn*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Thúy Hằng****, Trần Bích Thư*****, Nguyễn Trường Sơn* TĨM TẮT Mở đầu: Đột biến T790M thứ phát nguyên nhân gây khángEGFR TKIs hầu hết bệnh nhân NSCLC Phát sớm đột biến giúp chọn lựa hướng điều trị mới, hiệu cao hơn, tác dụng phụ cho bệnh nhân Phương pháp: Phát đột biến EGFR huyết tương kỹ thuật scorpions ARMS Ca lâm sàng: Cả bệnh nhân NSCLC giai đoạnIV, có đột biến EGFR nhạy thuốc (E19 Del, L858R) mẫu tế bào, mô sinh thiết Hai bệnh nhân điều trị erlotinib; trường hợpcó đáp ứng phần từ tháng thứ 7, sau bệnh ổn định đến tháng thứ 21; trường hợp có đáp ứng phần sau tháng, sau bệnh ổn định đến tháng thứ Sau thời gian này, hai diễn tiến nặng tái phát bệnh Bệnh nhân lại điều trị afatinib, có đáp ứng phần từ tháng thứ 4, sau ổn định bệnh đến tháng thứ Cả bệnh nhân xét nghiệm EGFR huyết tương phát hiệnthêm đột biến T790M Một trường hợp chuyển hướng điều trị osimertinib, đangđược theo dõi tiếp Kết luận: Bên cạnh giá trị chẩn đoán cao không xâm lấn, xét nghiệm EGFR huyết tương giữ vai trò quan trọng giúp theo dõi đột biến T790M thứ phát Từ khóa: EGFR T790M, NSCLC, scorpions ARMS, cfDNA ABSTRACT THE ROLE OF PLASMA TEST FOR EGFR MUTATIONS: THREE CASE REPORTS Phan Thanh Thang, Le Thuong Vu, Le Tuan Anh, Ho Trong Toan, Tran Thanh Tung, Nguyen Thuy Hang, Tran Bich Thu, Nguyen Truong Son * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 2- 2018: 263 - 269 Introduction: Acquired EGFR T790M mutation is the main cause of TKIs resistance in NSCLC Early detection of this mutation help clinicians in choosing the alternative treatment with the higher efficiency and low side effect for patients timely Methods: EGFR mutations in plasma were detected by scorpions ARMS technique Case reports: Three NSCLC patients stage IV carried TKIs sensitivity EGFR mutant (exon 19 deletion or L858R point mutation in exon 21) in effusion fluid or tumor tissue sample were received erlotinib or gefitinib as firstline treatment Treated by erlotinib, one patient got partial response (PR) after months, then archives stable disease up to 21stmonth; and one patient got PR just after months, then stable disease to 8th month After that, both of cases experienced disease progression Treated by afatinib, good response was archived in third patient after 4th month, and stable disease for months.EGFR plasma testing found additional T790M mutant beside the * ** Đơn vị Sinh học phân tử - Di truyền, bệnh viện Chợ Rẫy Khoa Nội Hô hấp, bệnh viện Chợ Rẫy **** Trung tâm Ung bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy Khoa Giải phẫu bệnh lý, bệnh viện Chợ Rẫy ***** Khoa Sinh học-Công nghệ Sinh học, ĐH Khoa học Tự nhiên, ĐHQG HCM Tác giả liên lạc: BS Phan Thanh Thăng ĐT: 0977 148 046 Email: thanhthangphan@gmail.com *** Chuyên Đề Nội Khoa 263 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 primary mutation in all of cases One patient has been being treated by alternative EGFR TKIs, osimertinib, and continued following up Conclusion: Beside the high diagnostic values, non-invasive EGFR plasma testing plays an important role in monitoring of secondary T790M mutation Key words: EGFR T790M, NSCLC, scorpions ARMS, cfDNA ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC- non-small cell lung cancer) mang đột biến EGFR (epidermal growth factor receptor) nhạy thuốc gồm đoạn exon 19 hay đột biến điểm L858R exon 21, điều trị liệu pháp đích EGFR TKIs (tyrosine kinase inhibitors) erlotinib hay gefitinib có tỉ lệ đáp ứng cao, kéo dài thời gian sống khơng bệnh so với hóa trị liệu thơng thường(7,19) Đáng tiếc thay, sau q trình điều trị, phần lớn bệnh diễn tiến theo chiều hướng kháng lại liệu pháp này, nhiều chế khác xuất đột biến thứ phát, khuếch đại gen MET, HER2 hay chuyển dạng sang ung thư phổi tế bào nhỏ(18,19) Đột biến thứ phát EGFRT790M ghi nhận nguyên nhân phổ biến nhất,với 50% trường hợp kháng thuốc có đột biến(6,18,19) Xét nghiệm tìm đột biến kháng TKIs để lựa chọn hướng điều trị cho bệnh nhân NSCLC đóng vai trò quan trọng Tuy nhiên, trường hợp sinh thiết lại được, đặc biệt bệnh nhân giai đoạn tiến xa Phát đột biến T790M cách sử dụng cfDNA (circulating free DNA) có nguồn gốc từ tế bào bướu, lưu hành tự huyết tương bệnh nhân NSCLC có nhiều ưu điểm vượt trội(2,6,11) Scorpions ARMS kỹ thuật có độ xác cao, thường sử dụng để phát đột biến EGFR alen đột biến có tỉ lệ thấp ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Báo cáo 03 ca lâm sàng NSCLC giai đoạn IV có đột biến EGFR nhạy thuốc mẫu mô, điều trị TKIs, sau xuất thêm đột biến T790M huyết tương Đánh giá đáp ứng thuốc theo tiêu chuẩn RECIST v.1.1(3) 264 Tách chiết cfDNA từ huyết tương Mẫu máu bệnh nhân thu thập, xử lý cách ly tâm 4oC/2000rpm 10 phút, sau 4oC/12000rpm 10 phút để thu khoảng 4ml huyết tương cfDNA huyết tương tách chiết kit QIAsymphony Circulating DNA (Qiagen), theo hướng dẫn nhà sản xuất(16) cfDNA sau lưu -80oC đến chạy phản ứng PCR Phát đột biến EGFR kỹ thuật scorpions ARMS Kỹ thuật scorpions ARMS sử dụng nghiên cứu kết hợp công nghệ khuếch đại đặc hiệu alen đột biến (amplification refractory mutation system) công nghệ scorpions sử dụng cặp mồi thông minh phản ứng PCR để phát đột biến có tỉ lệ thấp Nghiên cứu sử dụng kit TherascreenEGFR Plasma RGQ PCR (Qiagen) để phát đột biến EGFRtronghuyết tương, thực máy RotorGene Q 5Plex HRM, theo hướng dẫn nhà sản xuất(17) CA LÂM SÀNG Ca Bệnh nhân nam 72 tuổinhập việntháng 2/2015 tràn dịch màng phổi lượng trung bình Hình ảnh học CT-Scanner cho thấy bệnh nhân có u phổi bên phải kích thước 4cm, di màng phổi tim, xếp loại lâm sàng giai đoạn IV theo tiêu chuẩn TNM (AJCC, 2010)(12) Giải phẫu bệnh học dịch màng phổi đến kết luận carcinôm tế bào lớn phát tán dịch, với CK7(+), CK20(-), TTF1(-) Phân tích gen mẫu tế bào dịch màng phổi cho thấy bệnh nhân mang đột biến đoạn exon 19 gen EGFR (E19 Del) (hình 1A) Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 A B Hình Đột biến E19 Del trước điều trị (A, mẫu mô), đột biến sau điều trị (B, huyết tương) bệnh nhân số Nghiên cứu Y học 1,5cm; tràn dịch màng phổi lượng ít,và dày màng phổi Giải phẫu bệnh mẫu mô sinh thiết lại không phát tế bào ác tính.Tại thời điểm này, xạ hình xương ghi nhận tăng hấp thu thuốc phóng xạ đốt sống ngực, xương ức, xương sườn phải, nghi ngờ di Bệnh nhân tiếp tục điều trị erlotinib bệnh ổn định đến tháng thứ 18, tiếp tục điều trị erlotinib Từ tháng 21 bệnh nhân có dấu hiệu tiến triển trở lại u phổi tăng kích thước lên 2x3cm, kèm xẹp phổi tràn dịch màng phổi phải Xạ hình xương xác định nhiều vị trí di Lúc này, bệnh nhân không cần sinh thiết lại để lấy mẫu mô làm xét nghiệm, ứng dụng kỹ thuật phát đột biến EGFR huyết tương Kết phân tích gen cho thấy, bên cạnh đột biến E19 Del ban đầu, bệnh nhân có thêm đột biến T790M (hình 1B) Bệnh nhân điều trị erlotinib 150mg/ngày tháng, có đáp ứng tốt kích thước u phổi giảm 60%, u A B C Hình Hình ảnh học lúc chẩn đốn (A); sau điều trị tháng erlotinib (B); sau điều trị erlotinib 21 tháng (C) bệnh nhân số tích gen mẫu sinh thiết cho thấy bệnh nhân Ca2 có đột biến EGFRL858R (hình 3A) Bệnh nhân nữ 54 tuổi chẩn đoán u thùy phổi trái giai đoạn IV vào tháng 2/2016 CTScanner cho thấy khối u thùy phổi trái kích thước 4,4cm, xâm lấn động mạch chủ ngực (hình 4A); tổn thương khu trú gan trái 1cm chưa loại trừ di MRI cho thấy hình ảnh di não Xạ hìnhCxương cho thấy hình ảnh di nhiều vị trí Nội soi cho thấy u sùi bít hồn tồn lỗ phế quản Giải phẫu bệnh học mẫu sinh thiết cho thấy bệnh nhân mắc carcinơm tuyến phổi, biệt hóa trung bình, CK7(3+), CK20(-), TTF1(2+) Phân Chuyên Đề Nội Khoa Bệnh nhân xạ trị não, xương 30Gy/10Fx, sau điều trị erlotinib 150mg/ngày từ tháng 3/2016 Sau tháng, kiểm tra lại CT-Scanner cho thấy bệnh nhân có đáp ứng phần u phổi trái tiêu giảm 50%, xuống 2cm (hình 4B) Xạ hình xương phát phì đại đặc xương sườn số bên phải Sau tháng điều trị erlotinib, bệnh nhân có dấu hiệu tái phát bệnh khối u phổi trái lớn trở lại, lên 4cm Bệnh nhân tiếp tục 265 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học điều trị erlotinib Đến tháng thứ 12, khối u phổi trái tiếp tục tăng kích thước lên 7,5x6cm (hình 4C), di xương nhiều vị trí, hạch trung thất lớn 2cm, xuất thêm ổ tổn thương gan 1cm ổ tổn thương thận 0,8cm Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương cho thấy bên cạnh đột biến L858R ban đầu, bệnh nhân có thêm đột biến T790M (hình 3B) A B Hình Đột biến L858R trước điều trị (A, mẫu mô), đột biến sau điều trị (B, huyết tương) bệnh nhân số A C B A B C Hình Hình ảnh học lúc chẩn đốn (A); sau điều trị tháng erlotinib (B); sau điều trị erlotinib 12 tháng (C) bệnh nhân số thước 2,2cm, nhiều tổn thương não kích thước từ Ca 0,4-4cm, tổn thương thận 1,4cm chưa loại trừ Bệnh nhân nữ 52 tuổi chẩn đoán ung di Bệnh nhân phẫu thuật loại bỏ khối thư phổi di não tháng 2/2016, xếp loại giai u não Giải phẫu bệnh học mẫu mô phẫu thuật đoạn IV lâm sàng PET-CT cho thấy khối u cho kết carcinơm tuyến, với CK7(3+), CK20(chốn chỗ thùy phổi phải kích thước ), TTF1(+), CA125(+) Phân tích gen mẫu mơ cho 4,6x3,7cm (hình 6A), nhiều hạch phì đại trung kết đột biến E19 Del (hình 5A) thất 1,2cm, hạch thượng đòn phải phì đại kích A B Hình Đột biến E19 Del trước điều trị (A, mẫu mô), đột biến sau điều trị (B, huyết tương) bệnh nhân số xuống 2,3x2,8cm (hình 6B) Bệnh nhân tiếp Bệnh nhân điều trị afatinib tục điều trị afatinib đến tháng thứ 8, 40mg/ngày Sau tháng, kiểm tra lại CTvà theo dõi đáp ứng thuốc xét nghiệm đột Scanner cho thấy khối u phổi tiêu giảm 40%, 266 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 biến EGFR huyết tương Kết phân tích gen cho thấy, bên cạnh đột biến E19 Del ban đầu A B Nghiên cứu Y học có thêm đột biến T790M (hình 5B) C A B C Hình Hình ảnh học lúc chẩn đốn (A); sau điều trị tháng afatinib (B); sau điều trị tháng afatinib (C) bệnh nhân số nồng độ cần để ức chế phân tử có đột biến BÀN LUẬN L858R(1) Đột biến thứ phát EGFR T790M liên quan Kỹ thuật phát đột biến EGFR huyết đến kháng TKIs bệnh nhân NSCLC báo tương bước tiến chẩn đoán theo cáo lần Pao Kobayashi năm dõi điều trị TKIs cho bệnh nhân NSCLC 2005(8,15) Các bệnh nhân có đột biến EGFR nhạy Đây kỹ thuật không xâm lấn cần lấy thuốc C điều trị erlotinib hay gefitinib, máu làm xét nghiệm, phù hợp với bệnh nhân có đáp ứng hồn tồn năm, sau tái khó sinh thiết lại hay không sinh thiết lại phát bệnh kèm theo đột biến T790M Tại Việt Nghiên cứu Hasegawa cho thấy có tới 50% Nam, nghiên cứu Trần Huy Thịnh năm 2016 số trường hợp NSCLC kháng trị có khối u di ghi nhận khoảng 45% trường hợp NSCLC có đột nằm vị trí khó sinh thiết lại(4) Trong đó, biến T790M thứ phát mẫu sinh thiết lại Nosaki cho thấy, sinh thiết lại thành công bệnh nhân NSCLC sau điều trị TKIs(18) khoảng 79% Tỉ lệ thất bại 20%(13) Ngày nhiều chứng cho thấy So với mẫu mơ sinh thiết, xét nghiệm đột đột biến tồn khối u trước điều biến EGFR huyết tương đánh giá trị với tỉ lệ thấp, song song với đột biến nhạy xác tình trạng bệnh cho 94% trường hợp, với thuốc E19 Del hay L858R(19) Dưới áp lực độ nhạy 65% độ đặc hiệu gần tuyệt chọn lọc liên tục TKIs, tế bào đối 100%(2,11) Bằng mẫu huyết tương, mang đột biến nhạy thuốc bị tiêu diệt, riêng tế phát đột biến EGFR nhiều trường bào có thêm đột biến T790M khơng Đột biến hợp có kết bình thường mẫu làm cho Threonin vị trí 790 exon 20 bị mơ(2,10,11,22,23) Điều tính khơng đồng thay Methionin, làm thay đổi cấu trúc khối u (tumor heterogeneity), mẫu phân tử EGFR vị trí hoạt tính kinase, khiến huyết tương có ưu điểm với nguồn gốc cfDNA phân tử thuốc TKIs không gắn vào thụ thể từ nhiều nơi khối u, từ nhiều tổn Kết là, EGFR TKIs không cạnh tranh thương u thể thụ thể với ATP, phục hồi hoạt tính kinase Đặc biệt, kỹ thuật thực lặp lại EGFR, giúp tế bào sống sót khối ubùng nhiều lần để theo dõi hiệu điều trị, phát trở lại Yun cộng chứng minh, đột theo dõi xuất đột biến T790M thứ phát, biến T790M giúp phục hồi hoạt tính kinase cho giúp lựa chọn hướng điều trị cho bệnh nhân EGFR gấp tới lần so với bình thường(21) Nồng cách nhanh Zheng cộng ghi độ erlotinib gefitinib tối thiểu cần để ức chế nhận thời gian từ lúc phát đột biến T790M protein EGFR có đột biến T790M gấp 300 lần Chuyên Đề Nội Khoa 267 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 huyết tương đến bệnh tiến triển nặng lâm sàng trung bình khoảng 2,2 tháng(23) Bằng kỹ thuật cho kết ngày, từ hạn chế việc trì hỗn điều trị phải chờ dài ngày để có kết sinh thiết Oxnard đề xuất nên theo dõi đột biến thứ phát T790M huyết tương trước định sinh thiết lại(14) Kỹ thuật áp dụng nhiều nước giới, giúp phát đột biến T790M thứ phát từ trước có tiến triển bệnh lâm sàng Tại Việt Nam, vài sở điều trị tiếp cận kỹ thuật gần đây, có bệnh viện Chợ Rẫy Một số bệnh nhân phát đột biến T790M huyết tương bệnh diễn tiến rõ lâm sàng Trong nghiên cứu ghi nhận trường hợp NSCLC diễn tiến nặng (ca số 2), trường hợp theo dõi điều trịcó đột biến T790M huyết tương sau trình điều trị TKIs, mà trước có đột biến E19 Del hay L858R mẫu mô.Nghiên cứu Kevin ghi nhận bệnh nhân NSCLC điều trị erlotinib có đáp ứng tốt khoảng tháng, sau diễn tiến nặng xuất đột biến T790M thứ phát(5) Xu cộng ghi nhận thời gian sống không tiến triển bệnh khoảng năm điều trị gefitinib, xuất thêm đột biến này(20) Chúng ghi nhận bệnh nhân số số có đáp ứng tốt với TKIs khoảng tháng, sau xuất đột biến thứ phát huyết tương Riêng bệnh nhân số kéo dài 21 tháng đến diễn tiến nặng, có thêm đột biến T790M Trong trường hợp, bệnh nhân số số điều trị erlotinib (TKIs hệ 1), bệnh nhân số điều trị afatinib (TKIs hệ 2) Nghiên cứu Li cho thấy TKIs hệ erlotinib hay gefitinib hoạt động theo nguyên lý ức chế thuận nghịch nên có hiệu bệnh nhân có đột biến T790M Trong khi, TKIs hệ afatinib tạo liên kết cộng hóa trị với protein EGFR vùng gắn ATP có hiệu ức chế cao hơn(9) Trong nghiên cứu 268 nhận thấy bệnh nhân số điều trị afatinib xuất đột biến thứ phát T790M khoảng tháng Do đó, khơng thể ước lượng xác thời điểm xuất đột biến T790M bệnh nhân NSCLC điều trị TKIs Do tầm quan trọng cần thiết việc phát sớm đột biến kháng thuốc để có chiến lược điều trị cho bệnh nhân, cho cần phải thực xét nghiệm EGFR huyết tương thường xuyên suốt trình điều trị TKIs cho bệnh nhân NSCLC Bệnhnhân NSCLC có đột biến T790M huyết tương điều trị osimertinib (TKIs hệ thứ 3) có tiên lượng tương tự bệnh nhân có đột biến mẫu mô Trong trường hợp, bệnh nhân số chuyển hướng điều trị osimertinib khoảng tháng Chúng tiếp tục theo dõi đánh giá thêm cho bệnh nhân xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương KẾT LUẬN Bên cạnh giá trị chẩn đốn cao khơng xâm lấn, xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương giữ vai trò quan trọng theo dõi điều trị TKIs cho bệnh nhân NSCLC, đặc biệt theo dõi đột biến T790M thứ phát gây kháng thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Avizienyte E, et al (2008), “Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR targeted tyrosine kinase inhibitors and the impactof drug combinations”, Biochem J, 415:197-206 Douillard JY, et al (2014), “Gefitinib treatment in EGFR mutated caucasian NSCLC circulating free tumor DNA as a surrogate for determination of EGFR status”, Journal of Thoracic Oncology, Vol9, No9: 1345-1353 Eisenhauer EA, et al (2009), “New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)”, Eur J Cancer, 45(2):228-47 Hasegawa T, et al (2015), “Feasibility of rebiopsy in non-small cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors”, Intern Med, 54:1977-1980 Kevin S, et al (2013), “EGFR mutated lung cancer with T790M acquired resistance in the brain and histologic transformation in the lung”, Journal of the National Comprehensive Cancer Network, Vol 11, Number Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Kuang Y, et al (2009), “Noninvasive detection of EGFR T790M in gefitinib or erlotinib resistant non-small cell lung cancer”, Clin Cancre Res”,15(8):2630-2636 Kumarakulasinghe NB, et al (2015), “Molecular targeted therapy in the treatment of advanced stagenon-small cell lung cancer (NSCLC)”, Respirology, 20:370-378 Kobayashi S, et al (2005), “EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib”, N engl j med, Vol352; No.8 Li D, et al (2008), “BIBW2992, anirreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models”, Oncogene, 27(34):4702-4711 10 Li X, et al (2014) Peripheral blood for epidermal growth factor receptor mutation detection in non-small cell lung cancer patients Translational Oncology; 7:341-348 11 Luo J, Shen L, Zheng D (2014), “Diagnostic value of circulating free DNA for the detection of EGFR mutation status in NSCLC: a systematic review and meta-analysis”, Scientific Reports, 4:6269 12 Mirsadraee S, et al (2012), “The 7th lung cancer TNM classification and staging system: Review of the changes and implications”, World J Radiol, 4(4):128-134 13 Nosaki K, et al (2016), “Re-biopsy status among non-small cell lung cancer patients in Japan: A retrospective study”, Lung Cancer, 101:1-8 14 Oxnard GR, et al (2016), “Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small cell lung cancer”, J Clin Oncol, 34:3375-3382 15 Pao W, et al (2005), “Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated witha second mutation in the EGFR kinase domain”, PLoS Medicine, Vol2, Issue3 16 Qiagen (2017), “QIAsymphony Circulating DNA kit handbook, Version 1: page 3-21”, Qiagen GmbH, 40724 Hilden, Germany https://www.qiagen.com/us/resources/resourcedetail?id=f5acf9d0a563-432c-b8b1-566d01b51b3c&lang=en&autoSuggest=true Chuyên Đề Nội Khoa 17 18 19 20 21 22 23 Nghiên cứu Y học Qiagen (2014), “Therascreen EGFR Plasma RGQ PCR kit handbook, Version 1: page 4-39”, Qiagen Manchester Ltd, Manchester, M15 6SH, UK.https://www.qiagen.com/es/resources/resourcedetail?id=e b32e329-3422-4eda-b3d6-e44ed787002a&lang=en Trần Huy Thịnh, Trần Vân Khánh, Trần Quốc Đạt (2016), “Xác định đột biến kháng thuốc thứ phát T790M gen EGFR bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng với thuốc điều trị đích”, Tạp chí Nghiên cứu Y học; 99:1 Wang Z, et al (2014), “Quantification and dynamic monitoring ofEGFRT790M in plasma cell free DNA by digital PCR for prognosis of EGFR-TKI treatment in advanced NSCLC”, Plos One, Vol 9, Issue 11 Xu CR, et al (2017), “Heterogeneity of the resistance to gefitinib treatment in a non small cell lung cancer patient with active epidermalgrowth factor receptor mutation”, Thoracic Cancer, 8:51-53 Yun CH, et al (2008), “The T790M mutation in EGFR kinase causes drugresistance by increasing the affinity for ATP”, Pnas, Vol 105; No.6 Zhao X, et al (2013), “Comparison of epidermal growth factor receptor mutation statuses in tissue and plasma in stage I-IV non-small cell lung cancer patients”, Respiration, 85:119-125 Zheng D, et al (2016), “Plasma EGFR T790M ctDNA status is associated with clinical outcome in advanced NSCLC patients with acquired EGFR-TKI resistance”, Sci Rep, 6,20913 Ngày nhận báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 21/11/2017 Ngày báo đăng: 15/03/2018 269 ... 0,8cm Xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương cho thấy bên cạnh đột biến L858R ban đầu, bệnh nhân có thêm đột biến T790M (hình 3B) A B Hình Đột biến L858R trước điều trị (A, mẫu mô), đột biến sau... kỹ thuật có độ xác cao, thường sử dụng để phát đột biến EGFR alen đột biến có tỉ lệ thấp ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Báo cáo 03 ca lâm sàng NSCLC giai đoạn IV có đột biến EGFR nhạy thuốc mẫu... Bên cạnh giá trị chẩn đốn cao khơng xâm lấn, xét nghiệm đột biến EGFR huyết tương giữ vai trò quan trọng theo dõi điều trị TKIs cho bệnh nhân NSCLC, đặc biệt theo dõi đột biến T790M thứ phát gây