Bài viết trình bày việc đánh giá sự kiểm soát u, kiểm soát sự tăng chế tiết hormone, tỷ lệ và thời gian gây nên suy giảm chức năng tuyến yên sau xạ trị.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học KẾT QUẢ THEO DÕI BỆNH NHÂN XẠ TRỊ SAU PHẪU THUẬT U TUYẾN TUYẾN YÊN Nguyễn Văn Đô*, Nguyễn Văn Khơi** TĨM TẮT Mục tiêu: Đánh giá kiểm sốt u, kiểm soát tăng chế tiết hormone, tỷ lệ thời gian gây nên suy giảm chức tuyến yên sau xạ trị Đối tượng phương pháp: Hồi cứu hồ sơ 68 bệnh nhân u tuyến tuyến yên phẫu thuật xạ trị máy gia tốc tuyến tính Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2003 đến 2007 Kết quả: Sau thời gian theo dõi 13 năm, tỷ lệ kiểm soát khối u đạt 94% u tuyến yên không chế tiết 100% cho u tuyến yên chế tiết Tỷ lệ kiểm soát nội tiết 29 số 32 bệnh nhân (90,6%) Theo dõi nội tiết với 61 bệnh nhân, sau thời gian trung bình 9,43 năm (8,83-12,85 năm) 53 số 61 bệnh nhân (87%) cho thấy có chứng rối loạn nội tiết tuyến yên sau xạ trị Trong đó, 51 bệnh nhân (84%) cần liệu pháp điều trị hormone thay Kết luận: Xạ trị sau phẫu thuật u tuyến tuyến yên có hiệu cao việc kiểm soát nội tiết ngăn ngừa tái phát u Tuy nhiên, suy chức nội tiết hậu thường thấy cần phải có chế độ theo dõi thích hợp để chẩn đốn sớm, từ có chế độ điều trị kịp thời Từ khóa: Xạ trị, kiểm sốt khối u, kiểm sốt nội tiết, điều trị nội tiết thay ABSTRACT THE RESULTS OF PATIENTS WITH PITUITARY ADENOMAS AFTER POSTOPERATIVE RADIATION THERAPY Nguyen Van Do, Nguyen Van Khoi * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 21 - No - 2017: 28 - 33 Purposes: Evaluation of tumor control, normalization of hormonal hypersecretion, including incidence and time course of pituitary dysfunction after radiotherapy of pituitary adenomas Patients and Methods: In a retrospective study, the data of 68 patients with pituitary macroadenomas treated between 2003 to 2007 at Cho Ray Hospital All patients had been treated with external-beam radiotherapy with a mean dose of 50.4 Gy (range 46–54 Gy) Results: After a follow-up of 13 years the local tumor control rate achieved was 94.0% for non-secreting adenomas and 100% for secreting adenomas, respectively Normalization of endocrine hypersecretion was noted in 29 of 32 patients (90.9%) Detailed endocrinological follow-up data were analyzed in 61 patients After a median follow-up of 9.43 years (range 8.83–12.85 years), in 53 of 61 patients (87%) a hypopituitarism was showed evidence of radiotherapy-induced pituitary disorders 51 patients (84%) required a hormone replacement therapy Conclusions: Radiotherapy after pituitary surgery is highly effective in reducing hormonal hypersecretion and preventing recurrences of pituitary adenomas However, pituitary insufficiencies are commonly observed after radiotherapy requiring a close follow-up to diagnosis of pituitary dysfunction and an early inception of hormone * Khoa Hóa xạ trị Bệnh Viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Văn Đô 28 ** Bệnh Viện Chợ Rẫy ĐT: 0918198099 Email: docrhvn@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học replacement therapy Keywords: Radiotherapy, tumor control, Endocrine control, hormone replacement therapy MỞ ĐẦU U tuyến tuyến yên u có đặc điểm mơ bệnh học lành tính U tuyến n gây chèn ép cấu trúc mô tuyến yên lành, u phát triển lên gây chèn ép giao thoa thị, thần kinh thị làm thu hẹp thị trường, giảm thị lực nhiều mù Ngồi ra, u gây nên triệu chứng nhức đầu rối loạn chức thần kinh, nội tiết, đặc biệt tăng chế tiết hormone Phẫu thuật mô thức điều trị ưu tiên, phẫu thuật cho u tuyến yên thường vi phẫu phẫu thuật nội soi lấy u qua đường xương bướm Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát năm sau phẫu thuật vào khoảng 20%, 10 năm khoảng 40%[8,17] Xạ trị qui ước xem phương thức điều trị tốt cho u tuyến tuyến yên Xạ trị bổ túc sau mổ có tỷ lệ kiểm soát u khoảng 90% sau 10 năm[8,18] Như vậy, để đánh giá đầy đủ kết điều trị đòi hỏi bệnh nhân phải theo dõi lâu dài, mục đích nghiên cứu chúng tơi đánh giá tỷ lệ kiểm soát khối u, kiểm soát tăng chế tiết hormone tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến xạ trị qui ước sau mổ cho bệnh nhân u tuyến tuyến n Ngồi ra, chúng tơi đánh giá tỷ lệ mắc thời gian xảy tình trạng suy giảm chức nội tiết tuyến yên sau xạ trị ĐỐI TƯỢNG -NHỮNG PHƯƠNG PHÁP Đặc điểm bệnh nhân 68 bệnh nhân u tuyến tuyến yên xạ trị qui ước bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 2003 đến năm 2007 Độ tuổi trung bình 42,2 (23-77) Trong tất bệnh nhân, mức độ xâm lấn khối u trước phẫu thuật xác định dựa CT scan MRI Tất khối u phân loại macroadenomas tuyến yên (>1 cm đường kính) Chi tiết mức độ xâm lấn khối u trước phẫu thuật nêu (Bảng 1) đặc điểm chức u (Bảng 2) Bảng 1: Đặc điểm xâm lấn u trước phẫu thuật (n = 68) Mức độ xâm lấn u U nằm hố yên U xâm lấn sang bên U xâm lấn lên U xâm lấn lên trên, sang bên U xâm lấn khác Số bệnh nhân (%) (4,4) 28 (41,2) 12 (17,6) 18 (26,5) (10,3) Bảng 2: Đặc điểm chức u Loại nội tiết Không chế tiết Prolactin GH ACTH Tiết nhiều loại hormon Số bệnh nhân (%) 36 (53%) 12 (17,6%) 11 (16,2%) (5,9%) (7,3%) Tất bệnh nhân phẫu thuật trước xạ trị (51 bệnh nhân mổ qua đường xương bướm, 10 bệnh nhân mổ qua đường mở sọ bệnh nhân mổ lần u tái phát) Xạ trị qui ước CT/ MRI mô thực cho tất bệnh nhân trước bắt đầu điều trị xạ trị 60 bệnh nhân (88%) có chứng khối u sót lại, bệnh nhân (12%) điều trị mà khơng có chứng rõ ràng khối u lại có tăng tiết hormone kéo dài xạ trị hỗ trợ dựa thể tích khối u trước phẫu thuật Xạ trị qui ước với máy xạ trị gia tốc tuyến tính, lượng cao, chúng tơi thiết kế với ba trường chiếu: hai trường bên trường chếch trước Tất trường chiếu xạ xạ trị ngày, liên tục ngày/ tuần Tổng liều trung bình 50,4 Gy (dao động từ 46 đến 54Gy) với đường đồng liều chọn 95%, suất liều hàng ngày từ 1,8-2 Gy Tổng số ngày xạ trị từ 23 đến 28 ngày Chín số mười lăm bệnh nhân có u chế tiết Prolactin bảy số mười ba bệnh nhân có u chế tiết GH điều trị kết hợp với thuốc kháng tiết Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 29 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Theo dõi bệnh nhân khám theo dõi khoa Ung bướu bệnh viện Chợ Rẫy bao gồm đánh giá tổng trạng, chụp CT/ MRI vùng sọ não hàng năm, đánh giá đáp ứng u dựa theo tiêu chuẩn RECIT Đánh giá nội tiết Khám nội tiết thực cho tất bệnh nhân Số liệu xử lý phần mềm SPSS 15.0 KẾT QUẢ Tỷ lệ kiểm soát u sống tồn bảng Một bệnh nhân tử vong khối u tiến triển chỗ, bệnh nhân chết không rõ nguyên nhân Trong số bốn bệnh nhân lại, nguyên nhân tử vong xác định sau: đột quỵ :1 bệnh nhân; viêm phổi: bệnh nhân; nhồi máu tim: bệnh nhân; viêm phúc mạc thủng ruột: bệnh nhân Trong số bệnh nhân có u tuyến n khơng chế tiết có trường hợp bệnh tiến triển thời điểm 5,9, 6,8 năm (trung bình 6,35 năm) sau xạ trị Cả hai bệnh nhân cần phẫu thuật lại Một bệnh nhân tử vong 6,4 năm sau khối u tái phát gây tăng áp lực nội sọ liên quan đến khối u Bệnh nhân lại xạ phẫu thêm dao Gamma Trong số bệnh nhân có u chế tiết, khơng có bệnh nhân có dấu hiệu tiến triển khối u Bảng 3: Tỷ lệ kiểm soát khối u tỷ lệ sống Tỷ lệ sống Tỷ lệ kiểm sốt khối u Sống tồn Sống khơng bệnh Tồn U không chế tiết U chế tiết Bệnh nhân (%) 68 68 68 36 32 năm theo dõi (%) 95,6 100 100 100 100 10 năm theo dõi (%) 89,7 100 97,1 94,4 100 Bảng 4: Kiểm soát nội tiết bệnh nhân u chế tiết (n = 32) Loại hormon Prolactin GH ACTH Bệnh nhân 15 13 Nồng độ hormon bình thường Nồng độ hormon bình thường Nồng độ hormon khơng trở khơng cần điều trị nội tiết cần điều trị nội tiết bình thường 6 Bảng 5: Đặc điểm chức tuyến yên trước điều trị Trước mổ Sau mổ Sau xạ trị Số BN (%) 17 (28%) 28 (46%) 53 (57%) Suy tuyến yên phần (%) 16 (26%) 26 (43%) 18 (30%) Suy tuyến yên toàn (%) (1,6%) (3%) 35 (57%) Cần điều trị nội tiết thay (%) (6%) 20 (33%) 52 (85%) Với u tuyến yên tăng chế tiết Tác dụng phụ liên quan đến xạ trị Có 29/ 32 bệnh nhân (90,6%) có nồng độ hormon trở mức bình thường (n = 32; GH, n = 13; PL, n = 15; ACTH, n = 4) Sau xạ trị, thời gian trung bình để nồng độ hormone trở mức bình thường có điều trị thuốc bổ sung 3,75 năm (95% CI,1,45-8,67 năm) Thời gian trung bình để nồng độ hormon trở mức bình thường khơng dùng thuốc bổ sung 9,76 năm với độ tin cậy 95% Suy chức tuyến yên xạ trị gây với loại nội tiết tố xảy 53 số 61 bệnh nhân (87%) Bảng 30 Có hai bệnh nhân (2,9%%) có chứng biến chứng mạch máu với thời gian trung bình 4,8 năm sau xạ trị Khơng có biến chứng gây hoại tử não khơng có bệnh nhân xuất khối u ác tính liên quan đến xạ trị Bệnh lý ác tính khơng liên quan đến xạ trị chẩn đốn: năm bệnh nhân (7,4%), bao Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 gồm ung thư thận (n = 1), ung thư quản (n = 1), ung thư vòm hầu (n = 1), ung thư tuyến tiền Nghiên cứu Y học liệt (n = 1) ung thư đại tràng (n = 1) Bảng 6: Thời gian từ xạ trị đến tiến triển suy tuyến yên Trục sinh dục Trục tuyến giáp Trục thượng thận Thời gian phát triển suy tuyến n khơng có HRT (năm) 1,96 4,67 7,08 HRT: điều trị thay hormone BÀN LUẬN Mục đích nghiên cứu đánh giá hiệu xạ trị qui ước bổ sung sau phẫu thuật cho bệnh nhân u tuyến tuyến yên Phân tích tỷ lệ kiểm soát u, tỷ lệ kiểm soát nội tiết tố, tỷ lệ thời gian suy tuyến yên sau xạ trị Tất bệnh nhân nghiên cứu chẩn đoán macroadenomas tuyến yên, khoảng 98% trường hợp u có xâm lấn lan tràn xung quanh trước phẫu thuật cắt bỏ khối u, 88% trường hợp có u lại thời gian xạ trị Việc kiểm soát khối u sau 10 năm theo dõi 95,2% so sánh với kết tác giả Grabenbauer, McCord(9) số tác giả khác có tỷ lệ kiểm sốt u từ 80% đến 88%(19) Bệnh nhân u tuyến yên không chế tiết hormone, tỷ lệ kiểm soát khối u 94% so sánh với tác giả Grabenbauer(4) số tác giả khác(5) cho thấy tỷ lệ kiểm soát u thấp 85% sau 10 năm Đối với u tuyến tuyến yên chế tiết, nhiều nghiên cứu cho thấy kết kiểm soát u tốt; số tác giả khác cho xạ trị có tỷ lệ kiểm soát u thấp(5,16) Ngược lại, theo tác giả Tsang cộng sự, xạ trị có hiệu cao việc kiểm soát khối u chế tiết(19) Kết phù hợp với nghiên cứu Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân U tuyến chế tiết lô nghiên cứu thấp Xạ trị xem có hiệu việc kiểm sốt tăng tiết hormone bệnh lý Trong nghiên cứu này, kiểm soát tăng tiết 29 32 bệnh nhân (90,6%) Theo y văn, bệnh nhân xạ trị qui ước đơn thời gian nồng độ hormon huyết trở mức bình thường dài trường hợp có bổ Thời gian phát triển suy tuyến yên có HRT (năm) 4,15 4,87 7,77 sung thuốc kháng tiết hormone sau xạ trị(1) Đáng ý thời gian để nồng độ hormon huyết trở mức bình thường ngắn bệnh nhân điều trị xạ phẫu(3) Xạ trị cho u tuyến tuyến n có giá trị kiểm sốt u tình trạng tăng tiết hormone bệnh lý có tiềm gây số tác dụng ngoại ý, bao gồm chấn thương hệ thống thị giác thị thần kinh giao thoa thị (0,8-8%) mô não xung quanh (1-2%), thay đổi cấu trúc mạch máu (2-19,3%), nguy phát triển khối u ác tính não (1,2 - 2%)(1,9,14,17,18) Tác dụng phụ ngoại ý đề cập nhiều suy chức tuyến yên thứ phát Suy tuyến yên xạ trị trình diễn chậm chạp, liên quan nhiều trục nội tiết thể(12) Khi thảo luận vấn đề suy tuyến yên suy xạ trị, nên xem xét lại trường hợp bệnh nhân có suy tuyến yên trước xạ trị hay không Ở nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ suy tuyến yên trước xạ trị 46% Kết theo dõi lâu dài thời gian xuất suy tuyến yên sau xạ trị, phân biệt suy giảm chức nội tiết trục nội tiết hạn chế, kết tần suất trình tự thời gian ảnh hưởng lên trục nội tiết khác nghiên cứu(7,13,18) Trong nghiên cứu này, ghi nhận trục somatotropic bị ảnh hưởng nhiều nhất, chức tuyến sinh dục chức tuyến giáp, chức tuyến thượng thận bị ảnh hưởng Rối loạn chức xạ trị liên quan đến trục nội tiết tố ghi nhận 87% số bệnh nhân Các trục tuyến sinh dục loại bị ảnh hưởng Suy Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 31 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 giảm chức tuyến giáp xảy sau thời gian rối loạn chức tuyến yên có liệu pháp trung bình 4,67 năm, suy giảm chức thay hormone kịp thời trục thượng thận rõ ràng sau khoảng năm, TÀI LIỆU THAM KHẢO bổ sung glucocorticoid cần thiết 7,7 năm sau xạ trị Các tài liệu gần cho thấy tầm quan trọng việc đánh giá nội tiết xác theo dõi dài hạn Khơng bổ sung hormone thay kịp thời liên quan với tăng tỷ lệ tử vong(7).Vì cần có liệu pháp thay hormone thích hợp cho tình trạng suy giảm nội tiết bệnh nhân Các kỹ thuật xạ trị xạ trị ba chiều, xạ trị phù hợp hình dạng kích thước u cải thiện đáng kể phân bố liều(2,12) Xạ phẫu máy gia tốc dựa kỹ thuật cố định Stereotactic xạ phẫu dao Gamma xem lựa chọn điều trị, hiệu điều trị đánh giá cao hơn(4,11,13,16) Hơn tác dụng ngoại ý (ví dụ, suy tuyến yên) kỹ thuật xạ phẫu dường kỹ thuật xạ trị qui ước chưa chứng minh, hầu hết liệu theo dõi hạn chế(2,6,10,15) 10 KẾT LUẬN Xạ trị sau phẫu thuật có hiệu cao việc giảm tiết hormone bệnh lý kiểm soát 11 tái phát u tuyến tuyến yên sau phẫu thuật Suy tuyến yên, q trình diễn tiến chậm có 12 thể liên quan đến nhiều trục nội tiết, tác dụng phụ muộn thường gặp xạ trị Dựa kết theo dõi nội tiết, 13 thấy tỷ lệ suy giảm chức tuyến yên chung lô nghiên cứu bệnh nhân xạ trị 14 sau phẫu thuật u tuyến tuyến yên 87% Vì vậy, bệnh nhân sau xạ trị u tuyến tuyến yên nói chung bệnh nhân xạ trị sau phẫu thuật 15 u tuyến nói riêng cần theo dõi chặt chẽ, lâu dài tình trạng nội tiết để đảm bảo chẩn đoán sớm 32 16 Becker G, Kocher M, Kortmann RD, et al (2002) Radiation therapy in the multimodal treatment approach of pituitary adenoma Strahlenther Onkol 2002; 178:173–86 Colin P, Jovenin N, Delemer B, et al (2005) Treatment of pituitary adenomas by fractionated stereotactic radiotherapy: a prospective study of 110 patients Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:333–41 Gittoes NJ, Bates AS, Tse W, et al (1998) Radiotherapy for non-function pituitary tumours Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:331–7 Grabenbauer GG, Ernst-Stecken A, Schneider F, et al (2006) Radiosurgery of functioning pituitary adenomas: comparison of different treatment techniques including dynamic and conformal arcs, shaped beams, and IMRT Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66: (4 Suppl) S33–9 Isobe K, Ohta M, Yasuda S, et al.(2000) Postoperative radiation therapy for pituitary adenoma J Neurooncol 2000;48:135–40 Laws ER, Sheehan JP, Sheehan JM, et al (2004) Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: a review of the literature J Neurooncol 2004;69:257–72 Lindholm J, Nielsen EH, Bjerre P, et al (2006) Hypopituitarism and mortality in pituitary adenoma Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:51–8 Marcou Y, Plowman PN (2000) Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas Trends Endocrinol Metab 2000;11:132–7 McCord MW, Buatti JM, Fennell EM, et al (1997) Radiotherapy for pituitary adenoma: long-term outcome and sequelae Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39:437–44 Milker-Zabel S, Debus J, Thilmann C, et al (2001) Fractionated stereotactically guided radiotherapy and radiosurgery in the treatment of functional and nonfunctional adenomas of the pituitary gland Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1279–86 Mingione V, Yen CP, Vance ML, et al (2006) Gamma surgery in the treatment of nonsecretory pituitary macroadenoma J Neurosurg 2006;104:876–83 Minniti G, Jaffrain-Rea ML, Osti M, et al (2005) The longterm efficacy of conventional radiotherapy in patients with GH-secreting pituitary adenomas Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:210–6 Minniti G, Traish D, Ashley S, et al (2006) Fractionated stereotactic conformal radiotherapy for secreting and nonsecreting pituitary adenomas Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:542–8 Minniti G, Traish D, Ashley S, et al (2005) Risk of second brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary adenoma: update after an additional 10 years J Clin Endocrinol Metab 2005;90:800–4 Paek SH, Downes MB, Bednarz G, et al (2005) Integration of surgery with fractionated stereotactic radiotherapy for treatment of nonfunctioning pituitary macroadenomas Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:795–808 Sheehan JP, Kondziolka D, Flickinger J, et al (2005) Radiosurgery for nonfunctioning pituitary adenoma Neurosurg Focus 2003;14:e9 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 17 Trott KR, Kamprad F (2006) Estimation of cancer risks from radiotherapy of benign diseases Strahlenther Onkol 2006;182:431–6 18 Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, et al (1996) Role of radiation therapy in clinical hormonally-active pituitary adenomas Radiother Oncol 1996;41:45–53 Nghiên cứu Y học 19 Yildiz F, Zorlu F, Erbas T, et al.(1999) Radiotherapy in the management of giant pituitary adenomas Radiother Oncol 1999;52:233–7 Ngày nhận báo: 15/02/2017 Ngày phản biện đánh giá báo: 28/02/2017 Ngày báo đăng: 05/04/2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 33 ... sau ph u thuật u tuyến tuyến yên 87% Vì vậy, bệnh nhân sau xạ trị u tuyến tuyến yên nói chung bệnh nhân xạ trị sau ph u thuật 15 u tuyến nói riêng cần theo dõi chặt chẽ, l u dài tình trạng nội... minh, h u hết li u theo dõi hạn chế(2,6,10,15) 10 KẾT LUẬN Xạ trị sau ph u thuật có hi u cao việc giảm tiết hormone bệnh lý kiểm soát 11 tái phát u tuyến tuyến yên sau ph u thuật Suy tuyến n,... tiết hormone Ph u thuật mô thức đi u trị u tiên, ph u thuật cho u tuyến yên thường vi ph u ph u thuật nội soi lấy u qua đường xương bướm Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát năm sau ph u thuật vào khoảng