Bài viết trình bày việc xác định hiệu quả của Methotrexate đơn liều trong điều trị nội khoa thai ngoài tử cung chưa vỡ tại bệnh viện Hùng Vương trong năm 2015.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 HIỆU QUẢ CỦA METHOTREXATE TRONG ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA NGOÀI TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN HÙNG VƯƠNG NĂM 2015 Hoàng Thị Thu Huyền*, Tạ Thị Thanh Thủy ** TÓM TẮT Mở đầu: Điều trị bảo tồn thai tử cung chưa vỡ với Methotrexate ứng dụng bệnh viện Hùng Vương từ 2002, với số ca tăng dần theo kinh nghiệm điều trị Hiện trung bình có khoảng nửa số thai tử cung chưa vỡ điều trị thuốc chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị Mục tiêu: Xác định hiệu Methotrexate đơn liều điều trị nội khoa thai tử cung chưa vỡ bệnh viện Hùng Vương năm 2015 Phương pháp: 142 bệnh nhân thai tử cung chưa vỡ tiêm MTX đơn liều 50mg tiêm bắp lần Các bệnh nhân lựa chọn có nồng độ βhCG ≤ 5000UI/l kích thước khối thai ≤ 3,5 cm đo siêu âm MTX lập lại vào ngày β-hCG giảm 25% so với βhCG ngày điều trị (ngày 1) Tổng liều MTX sử dụng tối đa liều Bệnh nhân theo dõi tuần đến βhCG âm tính Điều trị thất bại bệnh nhân phải can thiệp phẫu thuật thời gian điều trị Kết quả: Tỉ lệ thành công sau điều trị MTX 91,6% Có 68,3% trường hợp cần tiêm liều MTX; 30,3% tiêm liều 1,4% lại cần tiêm đến liều Kết luận: Các biến chứng liên quan đến điều trị nhẹ khơng cần điều trị Từ khóa: Methotrexate, thai ngồi tử cung ABSTRACT METHOTREXATE IN CONSERVATIVE TREATMENT OF UNRUPTURED ECTOPIC PREGNANCY AT HUNG VUONG HOSPITAL IN 2015 Hoang Thi Thu Huyen, Ta Thi Thanh Thuy * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 44 - 48 Background: Conservative treatment of unruptured ectopic pregnancy has been performed since 2002, with the number of cases gradually increasing Nowadays, approximately there are more than a half of ectopic pregnancy cases being treated medically, but no any study about its effectiveness being done Objective: To determine effectiveness of Methotrexate (MTX) in conservative treatment of unruptured ectopic pregnancy in Hung Vuong hospital in 2015 Methods: 142 patients were enrolled and treated with a single dose MTX, 50mg intramuscularly Participants had serum βhCG level < 5000 UI/L and gestational mass diameter < 3.5cm by ultrasound measuring Another dose of MTX was repeated on day if β- hCG level decreased less than 25% compared with that on the day of treatment (day 1) Total doses of MTX would not exceed All participants were followed up weekly until βhCG level undetectable Treatment was unsuccessful when ever patient has suffered surgery during treating period Results: successful rate was 91.6%, with 68.5% cases received only one dose of MTX; 30.3% two doses of * Khoa Phụ Ngoại BV Hùng Vương ** BV Mekong Tác giả liên lạc: BSCK2 Hoàng Thị Thu Huyền ĐT: 0913859340 Email: bshuyenhv@gmail.com 44 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học MTX, and 1.4% three doses of MTX Conclusion: The side effect is rare, transient, and did not need any intervention Key words: Methotrexate, ectopic pregnancy ĐẶT VẤN ĐỀ Thai tử cung loại bệnh lý phụ khoa thường gặp với tỉ lệ khoảng 2% thai kỳ, nguyên nhân chủ yếu gây bệnh suất tử suất tam cá nguyệt đầu tiên(4,10) Hiện phác đồ khuyến cáo điều trị nội khoa ủng hộ phác đồ đơn liều dễ thực dễ theo dõi Theo phác đồ NICE(12), thai ngồi tử cung có định điều trị nội khoa điều trị MTX đơn liều ngoại trú nhập viện Tại bệnh viện Hùng Vương, hai trung tâm điều trị sản phụ khoa lớn thành phố, có nghiên cứu điều trị nội khoa thai tử cung MTX tác giả Tạ Thị Thanh Thủy(16) Hiện nay, bệnh viện Hùng Vương sử dụng phác đồ MTX đơn liều với xét nghiệm βhCG ngày 1-ngày có ngưỡng βhCG giảm 25% bệnh nhân theo dõi nội trú Vì chưa có thống kê kết vấn đề bệnh viện nên thực đề tài “Hiệu Methotrexate điều trị nội khoa thai tử cung bệnh viện Hùng Vương ” với mục tiêu nghiên cứu xác định tỷ lệ thành công MTX đơn liều (theo phác đồ theo dõi βhCG ngày - ngày 7) điều trị nội khoa thai tử cung bệnh viện Hùng Vương, đồng thời xác định tác dụng không mong muốn tai biến liên quan đến điều trị ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Nghiên cứu thực theo thiết kế mô tả loạt ca dọc tiến cứu Đối tượng bệnh nhân thai ngồi tử cung chưa vỡ, có định điều trị nội khoa bệnh viện Hùng Vương thời gian nghiên cứu (từ tháng 9/2015 đến tháng 4/2016) thỏa tiêu chí nhận bệnh Tồn trường hợp thai ngồi TC có lượng βhCG ban đầu < 5000mUI/mL, kích thước khối thai < 3,5 cm đo siêu âm khơng có hoạt động tim thai – chọn vào nghiên cứu bệnh nhân đồng ý khơng có chống định điều trị Cỡ mẫu tính tốn dựa vào ước tính giả định tỷ lệ thành công 90%, mức độ sai lầm loại I 0,05 độ xác so với thực tế d = 0,05 số ca cần thiết tối thiểu 138 Những bệnh nhân điều trị nội khoa tuân thủ theo phác đồ lưu hành bệnh viện (bảng 1) Bảng Phác đồ điều trị nội khoa TNTC bệnh viện Hùng Vương Ngày điều trị Trước điều trị Xét nghiệm CTM, SGOT,SGPT, Ure, Creatinin, GS, Rh ΒhCG ΒhCG,CTM,SGOT,SGPT, Ure, Creatinin Chỉ định Tiêm Anti D Rh âm MTX 50 mg tiêm bắp Lập lại MTX 50 mg tiêm bắp tuần βhCG giảm < 25%, tối đa liều MTX Nếu βhCG giảm > 25% tái khám tuần khoa đến βhCG < 5mUI/mL Tất bệnh nhân theo dõi nội trú, thăm định y khoa sau tiêm MTX liều khám ngày theo dõi sát sinh hiệu, đau tuần mà βhCG không giảm 25% so với nồng độ bụng, triệu chứng bất thường khác có βhCG liền trước Số liệu quản lý chặt Điều trị coi thành cơng định lượng chẽ, mã hóa để phân tích bảo mật kỹ lưỡng βhCG huyết < mUI/mL, bệnh nhân Thống kê mô tả phân tích liệu khơng phải can thiệp phẫu thuật Điều trị phương pháp hồi qui logistic đa biến số coi thất bại bệnh nhân phải phẫu thuật Sản Phụ Khoa 45 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Trong thời gian nghiên cứu, có tất 142 trường hợp nhận vào theo dõi với độ tuổi trung bình 29, thấp 19 cao 42 đa số trường hợp độ tuổi 40 (96,5%) Điều phù hợp lứa tuổi sinh đẻ phụ nữ Đối tượng tham gia nghiên cứu có cân nặng > 50kg chiếm 57% Theo phác đồ đa số tác giả liều lượng MTX tính theo cân nặng(9,11), nhiên phác đồ bệnh viện Hùng Vương từ trước đến sử dụng liều lượng 50 mg cho tất nhóm cân nặng Tỉ lệ bệnh nhân chưa đủ có chiếm đa số (83,2%) Những người chưa đủ mong muốn điều trị nội khoa để bảo tồn vòi tử cung, nhiên bệnh nhân dù đủ muốn chọn điều trị nội khoa phẫu thuật tránh mổ với nguy gây mê, tai biến phẫu thuật điều trị nội khoa thành cơng xét mặt thẩm mỹ hẳn phẫu thuật Có 12,0% đối tượng nghiên cứu bị thai tử cung, 23,9% có lần nạo phá thai Tuổi thai trung bình 6,3 tuần với tỷ lệ thai < tuần ≥ tuần tương đương (52,8 48,2%) Đây đặc điểm thuận lợi cho việc điều trị nội khoa thai tử cung Khối thai trước điều trị có kích thước trung bình 21,5 mm (10 – 35 mm) Nồng độ βhCG trung bình trước nghiên cứu 916,4 mUI/mL với đa số bệnh nhân có nồng độ βhCG < 1000mUI/mL, chiếm tỉ lệ 66,9% Tỷ lệ thành công điều trị nội khoa 91,6% (KTC=0,87-0,96) Khi so sánh với tác giả khác có phác đồ theo dõi βhCG N1N7 tỉ lệ tương đương với Tạ Thị Thanh Thủy, Trần Chiến Thắng, Parichehr(13,16,17), thấp Alshimmiri(1) cao so với Shaamash, Sendy(14,15) Tỉ lệ thành công khác tiêu chuẩn chọn mẫu khác định nghĩa thành công khác Theo Sendy Shaamash điều trị thai tử cung MTX đơn liều gọi thành công bệnh nhân cần tiêm liều MTX, 46 tiêm đến liều thứ xem thất bại(14,15) Trong nghiên cứu này, giống phần lớn nghiên cứu khác, định nghĩa thành cơng bệnh nhân điều trị hồn tồn nội khoa, phải tiêm đến liều MTX mà phẫu thuật Tổng số liều MTX sử dụng để điều trị mô tả chi tiết bảng Bảng Số liều MTX Số liều MTX liều liều liều Tần số 97 43 Tỉ lệ (%) 68,3 30,3 1,4 Trong nghiên cứu này, sau điều trị MTX liều, βhCG thử lại vào N7 theo phác đồ bệnh viện Hùng Vương Nếu βhCG N7 không giảm > 25% so với N1, bệnh nhân tiêm MTX liều với liều thuốc 50mg cách tính tương tự với MTX liều Có 68,3% bệnh nhân tiêm MTX liều, tỉ lệ bệnh nhân phải tiêm liều 30,3% có 1,4% tiêm liều Khi so sánh với nghiên cứu có phác đồ theo dõi N1-N7 tỉ lệ bệnh nhân phải tiêm MTX liều cao lấy ngưỡng βhCG N1N7 25% Tỉ lệ thành công sau tiêm liều MTX chúng tơi tương tự nghiên cứu nêu thấp nhiều so với nghiên cứu Alshimmiri với ngưỡng giảm βhCG N1-N7 gần tương đương với nghiên cứu Liều MTX nghiên cứu Alshimmiri tính theo cơng thức 50mg/m2 da, liều MTX chúng tơi lấy liều 50 mg cho tất bệnh nhân không tính theo cân nặng hay diện tích da(1) Tuy xét mối liên quan cân nặng số liều MTX khơng cho thấy khác biệt, mẫu không đủ lớn để chứng minh khác biệt, cho liều lượng MTX ảnh hưởng đến kết điều trị Cân nặng trung bình nghiên cứu 52kg, chiều cao trung bình 1.53, diện tích da trung bình 1.49 Như vậy, liều MTX cho lần điều trị khoảng 75 mg Vương Tiến Hòa cs thấy liều thuốc MTX thấp Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 50mg cho tất bệnh nhân cho tỉ lệ thành công thấp với tác giả khác(18) Nghiên cứu chưa cho thấy mối liên quan nồng độ βhCG ban đầu hiệu điều trị Theo tổng quan Cochrane, điều trị MTX có tỉ lệ thành cơng cao βhCG 3000mUI/mL, tỉ lệ thành công cao 98% βhCG 30mm, với nhóm có kích thước từ 20-30 mm chưa tìm khác biệt cỡ mẫu không đủ lớn Theo Lê Thụy Quế Lâm nhóm thất bại điều trị có kích thước khối thai lớn nhóm thành cơng, khác biệt có ý nghĩa thống kê(9) Theo Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy kích thước khối thai nhỏ, tỷ lệ thành công cao Khối thai 25% sau tuần điều trị nên định mổ bụng hở Hồi cứu lại trường hợp thấy bệnh nhân có xét nghiệm HbsAg (+) Theo khuyến cáo ACOG ASRM, bệnh nhân thai tử cung điều trị MTX cần phải thử chức gan thận trước sau điều trị tuần Các hướng dẫn chủ yếu dựa nghiên cứu điều trị bệnh lý ngun bào ni(2,3) Trong đó, nay, điều trị thai tử cung MTX thường sử dụng phác đồ đơn liều mà phần lớn bệnh nhân cần tiêm liều MTX đủ Trong nghiên cứu Clark cs 47 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 383 bệnh nhân thai tử cung phác đồ MTX đơn liều việc xác nhận chức gan thận bình thường mục đích an tồn thuốc phụ nữ khỏe mạnh khơng có tiền hay nguy bệnh lý gan thận trước điều trị không cần thiết Điều không loại bỏ xét nghiệm khơng cần thiết làm trì hỗn điều trị mà giảm bất tiện giá thành điều trị cho bệnh nhân Cũng theo nghiên cứu này, sau điều trị MTX liều không cần thử lại chức gan thận, thử lại cần điều trị MTX liều MTX đa liều(5) Nghiên cứu cho thấy tăng men gan gặp 9,9% trường hợp phần lớn tăng nhẹ không cần điều trị Như vậy, vấn đề đặt có nên xét nghiệm lại huyết đồ, chức gan thận hàng loạt sau liều MTX khuyến cáo hay cần thử lại chức gan bệnh nhân cần MTX liều 2,3 bệnh nhân có HbsAg (+)? Chúng tơi nghĩ cần có thêm nghiên cứu lớn vấn đề 10 11 12 13 14 KẾT LUẬN Điều trị nội khoa thai tử cung bệnh 15 viện Hùng Vương cho tỷ lệ thành công 91,6% (KTC=0,87-0,96) Tác dụng ngoại ý MTX thường gặp buồn nôn-nôn (26,1%), chán ăn 16 (16,2%), tăng men gan (9,9%) với triệu chứng thống qua khơng cần điều trị 17 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 Alshimmiri M., AL-Saleh E, et al (2003) Treatment of ectopic pregnancy with single intramuscular dose of methotrexate Archives of Gynecoloy and Obstetrics, Vol 268, Issue 3,181-183 American College of Obtetricians and Gynecologists (2008) ACOG Practice Bulletin No.94:Medical management of ectopic pregnancy Obstet Gynecol;111 ASRM Practice committee-Treatment of eotopic pregnancy Vol 86 suppl4, November 2006 (http://www.sciencedirect.com/science/journal/00150282/86/5/ supp/) Center for control of disease (CDC) (2012) Ectopic pregnancy Mortality Florida, 2009-2010.MMWR Morbod Mortal Wkly Rep;61:106-109 Clark E., Bhagavath B et al (2012) Role of routine monitoring of liver and renal function during treatment of ectopic 18 pregnancies with single-dose methotrexate protocol Fertility and Sterility July 98(1):84-88 Cohen A, BibiG, Almog B (2014) Seconddose methotrexate in ectopic pregnancies: the role of beta human chorionic gonadotropin Fertil Steril 2014 Dec;102(6):1646-9 Hajenius PJ, Engelsbel S, Mol BW et al.(1997) Randomized trial of systemic methotrexate versus laparoscopic salpingostomy in tubal pregnancy.Lancet; 350:774-779 Krissi H, Peled Y, Eitan R (2013) Single-dose methotrexate injection for treatment of ectopic pregnancy in women with relatively low levels of human chorionic gonadotropin FIGO.May 121(2): 141–143 Lê Thụy Quế Lâm (2012) Hiệu Methotrexate điều trị thai tử cung chưa vỡ bệnh viện đa khoa Bạc Liêu Luận văn Thạc sỹ Y học Đại học Y Dược TP.HCM Lipscomb GH, Given VM, Meyes NL et al (2005) Comparison of multi and single methotrexate protocol for the treatment of ectopic pregnancy Am J Obstet Gynecol Nguyễn Thị Kim Huê (2009) Hiệu Methotrexate điều trị thai vòi tử cung chưa vỡ bệnh viện đa khoa Bình Dương.Luận án tốt nghiệp chuyên khoa cấp II Đại học Y Dược TP.HCM NICE (2014) Ectopic pregnancy and miscarriage https://www.nice.org.uk/guidance/qs69 Parichehr K, Zahra K, Azadeh M (2013), The Importance of Gestational Sac Size of Ectopic Pregnancy in Response to Single-Dose Methotrexate ISRN Obstetrics andGynecology.http://dx.doi.org/10.1155/2013/269425 Sendy F, AlShehri E, Al Ajmi A (2015) Failure Rate of Single Dose Methotrexate in Managment of Ectopic Pregnancy Obstetrics and Gynecology International http://dx.doi.org/10.1155/2015/902426 Shaamash AH, Alshahrani MS et al (2014) Falling in serum β human chorionic gonadotropine levels between days and as a new protocol to predict successful single-dose of Methotrexate therapy for ectopic pregnancy Middle East Fetility SocJ,http://dx.doi.org/10.1016/j.mefs.2014.11.001 Tạ Thị Thanh Thủy, Đỗ Danh Toàn (2001) Điều trị thai tử cung với MTX: nghiên cứu thực nghiệm không so sánh bệnh viện Hùng Vương Hội nghị tổng kết khoa học kỹ thuật bệnh viện Hùng Vương, trang 69-74 Trần Chiến Thắng, Vương Tiến Hòa, Nguyễn Viết Tiến (2011) Nghiên cứu chửa tử cung chưa vỡ Methotrexate bệnh viện Phụ sản Trung ương Y học thực hành (778), trang 59-63 Vương Tiến Hòa, Nguyễn Thị Bích Thủy (2013) Nghiên cứu điều trị chửa ngồi tử cung chưa vỡ methotrexat đơn liều bệnh viện phụ sản Hà Nội Y học thực hành số 11/2014, trang 62-65 Ngày nhận báo: 08/12/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 14/12/2016 Ngày báo đăng: 01/03/2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em ... thiểu 138 Những bệnh nhân điều trị nội khoa tuân thủ theo phác đồ lưu hành bệnh viện (bảng 1) Bảng Phác đồ điều trị nội khoa TNTC bệnh viện Hùng Vương Ngày điều trị Trước điều trị Xét nghiệm CTM,... điều trị nội khoa ủng hộ phác đồ đơn liều dễ thực dễ theo dõi Theo phác đồ NICE(12), thai ngồi tử cung có định điều trị nội khoa điều trị MTX đơn liều ngoại trú nhập viện Tại bệnh viện Hùng Vương, ... ngưỡng βhCG giảm 25% bệnh nhân theo dõi nội trú Vì chưa có thống kê kết vấn đề bệnh viện nên thực đề tài Hiệu Methotrexate điều trị nội khoa thai tử cung bệnh viện Hùng Vương ” với mục tiêu