Đề kháng clopidogrel – báo cáo một số trường hợp biến chứng huyết tắc trong stent mạch vành

Huyết tắc sớm trong stent mạch vành vẫn còn là một thách thức lớn trong điều trị và phòng ngừa sau can thiệp đặt stent mạch vành. Có nhiều yếu tố liên quan tới nguy cơ huyết tắc trong stent ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Đề kháng clopidogrel ngày càng được chú ý, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Á. Mục tiêu nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng và kết quả xét nghiệm P2Y ở bệnh nhân huyết tắc sớm trong stent đang điều trị với clopidogrel hay ticagrelor.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học ĐỀ KHÁNG CLOPIDOGREL – BÁO CÁO MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP BIẾN CHỨNG HUYẾT TẮC TRONG STENT MẠCH VÀNH Hoàng Văn Sỹ*, Nguyễn Phát Thành Luận**, Trần Nguyễn Phương Hải***, Mai Trí Luận*** TĨM TẮT Mở đầu: Huyết tắc sớm stent mạch vành thách thức lớn điều trị phòng ngừa sau can thiệp đặt stent mạch vành Có nhiều yếu tố liên quan tới nguy huyết tắc stent bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Đề kháng clopidogrel ngày ý, đặc biệt bệnh nhân Châu Á Mục tiêu nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng kết xét nghiệm P2Y bệnh nhân huyết tắc sớm stent điều trị với clopidogrel hay ticagrelor Phương pháp nghiên cứu: Mô tả trường hợp lâm sàng Kết quả: Bốn trường hợp biến chứng tắc cấp hay sớmtrong stent bệnh nhân nhồi máu tim cấp đề kháng với clopidogrel xử trí cách chuyển sang ticagrelor liều tải – 180 mg trì – 90 mg ngày lần, cho thấy hiệu ức chế chức tiểu cầu cải thiện rõ rệt Các bệnh nhân có hay nhiều yếu tố nguy bị đề kháng clopidogrel lớn tuổi, hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm Kết luận: Bệnh nhân có yếu tố nguy đề kháng clopidogrel nên xét nghiệm phát sớm đề kháng clopidogrel chiến lược chuyển sang ticagrelor giúp cải thiện hiệu ức chế tiểu cầu Từ khóa: Huyết tắc stent, đề kháng clopidogrel ABSTRACT EARLY CORONARY ARTERY STENT THROMBOSIS IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS WITH CLOPIDOGREL RESISTANCE: CASE SERIES Hoang Van Sy, Nguyen Phat Thanh Luan, Tran Nguyen Phuong Hai, Mai Tri Luan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 185 - 191 Background: Early coronary artery stent thrombosis is still a major challenge of percutaneous coronary intervention Clopidogrel resistance appears to be a new prognostic factor in acute coronary syndrome patients for clinical events associated with stent thrombosis Objectives: To review and assess the clinical features and P2Y test results in patients with stent thrombosis who were treated with clopidogrel or ticagrelor Methods: Clinical case series Results: There were four acute myocardial infarction patients who had early stent thrombosis complications after primary PCI The P2Y test results showed that there were clopidogrel resistance in these patients They were given ticagrelor with 180 mg loading dose and 90 mg twice daily thereafter The efficiency of platelet inhibition improved on the second P2Y test results These patients had one or more risk factors of clopidogrel resistance such as age, acute coronary syndrome, diabetes, heart failure, decreased ejection fraction Conclusions: Patients with risk factors of clopidogrel resistance should perform the test for early detection of resistance clopidogrel and switch from clopidogrel to ticagrelor strategic help improve the efficiency of platelet inhibition  BM Nội Đại học Y Dược TP HCM, ** BV Đa khoa Quãng Ngãi, *** BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: TS.BS Hoàng Văn Sỹ ĐT: 0975979186 Email: hoangvansy@gmail.com Tim Mạch 185 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Keyword: stent thrombosis, clopidogrel resistance ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu CURE(11), nghiên cứu CLARITY(7), nghiên cứu CURRENT OASIS(5) xác lập vai trò clopidogrel hội chứng vành cấp Kể từ năm 2007, Trường môn Tim Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị kháng tiểu cầu kép - aspirin phối hợp với clopidogrel - điều trị nhồi máu tim cấp ST chênh lên lẫn hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên(10) Tuy nhiên, gần vấn đề đáp ứng với clopidogrel ngày quan tâm Tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel thay đổi từ 4%30%(6) Còn Việt Nam, nghiên cứu Đỗ Quang Huân cộng sự(3) cho thấy tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel chiếm 26,4% Chúng mô tả trường hợp phát xử trí đề kháng clopidogrel bệnh nhân có biến chứng huyết tắc sớm stent mạch vành TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Trường hợp Bệnh nhân nữ, 74 tuổi với yếu tố nguy tim mạch bao gồm đái tháo đường týp tăng huyết áp Bệnh nhân chuyển đến từ tuyến trước với chẩn đoán “Nhồi máu tim cấp ST chênh lên thành ngày 2, tăng huyết áp, đái tháo đường týp 2” xử trí với enoxaparin tiêm da, aspirin 162 mg, clopidogrel 300 mg atorvastatin 40 mg Lúc nhập viện bệnh nhân đau ngực với nhịp tim 68 l/phút, huyết áp 120/80 mmHg Troponin I > ng/ml; CK-MB = 129,8 UI/L; đường huyết = 276 mg/dl; HbA1C = 11%; EF= 60% (Simpson) ECG cho thấy sóng Q hoại tử ST chênh lên DII, DIII, aVF Bệnh nhân điều trị tiếp với thuốc kháng tiểu cầu kép: aspirin 81 mg clopidogrel 75 mg, kháng đông, ức chế men chuyển, ức chế bơm proton Ngày thứ bệnh nhân chụp can thiệp mạch vành Kết quả: hẹp 70% LAD II; tắc LCx II với nhiều huyết khối; tắc RCA II đặt stent DES 3.0 x 48 mm vào sang thương LCx Ngày thứ sau thủ thuật bệnh nhân đau ngực nhẹ ECG cho thấy ST chênh lên chuyển đạo vùng Bệnh nhân chụp can thiệp mạch vành lần Kết chụp mạch vành cho thấy huyết khối tắc stent LCx II can thiệp lại bóng (Hình 1) Ngay thủ thuật, bệnh nhân cho ticagrelor với liều nạp 180 mg sau trì ticagrelor 90 mg viên ngày lần, phối hợp với aspirin 81 mg viên định xét nghiệm P2Y trước 72 sau chuyển đổi thuốc, với kết 77 giây 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây) Bệnh nhân ổn định xuất viện sau ngày can thiệp lần cuối Hình Hình ảnh mạch vành nhánh LCx trước sau can thiệp Mũi tên đen vị trí stent bị tắc 186 Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Trường hợp Bệnh nhân nữ, 67 tuổi, với yếu tố nguy tim mạch gồm đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, nhồi máu não cách nhập viện năm Nhập viện đau ngực kiểu mạch vành ECG cho thấy sóng Q hoại tử, ST chênh lên DII, DIII aVF Xét nghiệm cho thấy troponin I > ng/ml; CK-MB = 89,7 UI/L; đường huyết = 318 mg/dl; HbA1C = 9,9% Siêu âm tim có giảm động thành dưới, EF= 44% (Simpson) Chẩn đoán: Nhồi máu tim cấp ST chênh lên thành 19, Killip I, tăng huyết áp, đái tháo đường týp 2, tai biến mạch máu não cũ Ngoài thuốc khác, bệnh nhân cho thuốc kháng tiểu cầu với liều nạp aspirin 162 mg, Nghiên cứu Y học clopidogrel 600 mg, trì với aspirin 81 mg clopidogrel 75 mg ngày Bệnh nhân chụp can thiệp mạch vànhnhánh PDA stent DES 2,5 x 18 mm Sau ngày, can thiệp lần sang thương phân đôi LAD-D1 stent DES 2,75 x 28 mm vào LAD stent BMS 2,5 x 12 mm vào D1 Ngay sau can thiệp, ECG cho thấy ST chênh lên V1-V4, chụp mạch vành kiểm tra cho thấy tắc hoàn toàn stent LAD (Hình 2) Bệnh nhân ngưng clopidogrel, thay ticagrelor với liều nạp 180 mg sau trì ticagrelor 90 mg viên ngày lần aspirin 81 mg viên định xét nghiệm P2Y trước 72 sau chuyển đổi thuốc, với kết 43 giây 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây) Bệnh nhân ổn định xuất viện sau tuần Hình Hình ảnh mạch vành nhánh LAD trước sau can thiệp Mũi tên đen vị trí stent bị tắc clopidogrel 75 mg ngày Trường hợp Bệnh nhân nam, 46 tuổi với yếu tố nguy tim mạch gồm tăng huyết áp, hút thuốc 30 góinăm Bệnh nhân chẩn đoán nhồi máu tim cấp ST chênh lên thành chụp mạch vành cấp cứu sau cho kháng tiểu cầu kép aspirin 162 mg clopidogrel 600 mg phòng cấp cứu Kết cho thấy tắc RCAII hẹp 70% LCxI, đặt stent cấp cứu vào nhánh RCAII stent LCxI (2 DES) Thuốc kháng tiểu cầu trì sau can thiệp gồm aspirin 81 mg Tim Mạch Ba ngày sau xuất viện, bệnh nhân đau ngực nhiều sau xương ức kiểu mạch vành phải nhập viện lại ECG cho thấy sóng Q hoại tử DIII aVF, sóng R cao V1-V2 ST chênh xuống V1-3 CK-MB 105 U/L; Troponin I >1 ng/ml; siêu âm tim giảm động thành sau với EF 40% (Simpson) Chẩn đoán: Nhồi máu tim cấp thành sau thực thứ 11, Killip II, khả tắc stent LCxI Chụp mạch vành cấp cứu cho thấy 187 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 huyết khối tắc stent LCxI, stent RCAII thông tốt Đặt lại stent LCxI (BMS 2,5 x15 mm) (Hình 3) xét nghiệm P2Y trước 72 sau chuyển đổi thuốc, với kết 68 giây 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây) Được chuyển qua thuốc ticagrelor liều nạp 180 mg trì ticagrelor 90 mg viên ngày lần aspirin 81 mg viên ngày Kết Bệnh nhân ổn định cho xuất viện sau ngày Hình Hình ảnh mạch vành nhánh LCx trước sau can thiệp Mũi tên đen vị trí stent bị tắc Siêu âm tim cho thấy giảm động vách liên thất Trường hợp thành sau thất trái, với EF 32% (Simpson) Bệnh nhân nam, 75 tuổi, với yếu tố nguy tim mạch tăng huyết áp Nhập viện đau ngực trái kiểu mạch vành với nhịp tim 60 lần/phút, huyết áp 90/60 mmHg, ran ẩm đáy phổi Bệnh nhân chẩn đoán “Nhồi máu tim cấp không ST chênh lên nguy trung bình, Killip II, tăng huyết áp” điều trị với aspirin 162 mg, clopidogrel 300 mg, enoxaparin, rosuvastatin 40 mg Kết xét nghiệm cho thấy creatinin máu 1,49 mg/dL; eGFR 48 ml/min/1,73m2; CK-MB 275 U/L troponin I 87,6 ng/mL Xquang phổi có bóng tim to, tràn dịch màng phổi trái lượng Hai ngày sau bệnh nhân chụp can thiệp mạch vành theo chương trình Kết cho thấy bệnh nhánh mạch vành với hẹp 90% LAD I-II, 80% LCx I, tắc LCx II (mạch máu nhỏ), 5060% RCA II, 80% RCA III-PLV-PDA Can thiệp sang thương LAD I-II stent phủ thuốc 2,75 x 48 mm với áp lực bóng 14 atm Sau can thiệp tiếp tục điều trị nội khoa, có clopidogrel 75 mg aspirin 81 mg; rosuvastatin 20 mg, lisinopril mg, enoxaparin 60 mg x tiêm da ngày Hình Hình ảnh mạch vành nhánh LAD trước sau can thiệp Mũi tên đen vị trí stent bị tắc 188 Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Ngày thứ sau đặt stent, bệnh nhân mệt nhiều, huyết áp tụt 70/50 mmHg Monitor cho thấy nhịp nối, xen kẽ ngưng xoang kéo dài Khẩn trương đặt máy tạo nhịp tạm thời chụp mạch vành kiểm tra Kết cho thấy tắc stent LAD I-II, xử trí hút huyết khối nong bóng, đồng thời đặt stent BMS vào vị trí sang thương LCx (Hình 4) Ngay thủ thuật can thiệp bệnh nhân cho ticagrelor 180 mg sau trì 90 mg ngày lần Kết xét nghiệm P2Y trước 72 sau chuyển đổi thuốc, với kết 74 giây 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây) BÀNLUẬN Các trường hợp lâm sàng có bệnh cảnh chung nhập viện với hội chứng vành cấp, tái thông mạch vành hay stent dài điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu kép với aspirin clopidogrel Bốn trường hợp có biến chứng tắc sớm stent, chúng tơi nghi ngờ có tình trạng đề kháng với clopidogrel nên cho xét nghiệm chức tiểu cầu xét nghiệm có sẵn đơn vị P2Y Kết xét nghiệm cho thấy, dù bệnh nhân uống clopidogrel chưa đạt khả ức chế tiểu cầu mong muốn Cả bốn trường hợp có biểu kháng clopidogrel lâm sàng xét nghiệm Cơ chế đề kháng clopidogrel chưa rõ ràng Có nhiều giả thuyết giải thích chủ yếu tập trung vào nhóm yếu tố liên quan tới tế bào, lâm sàng di truyền; yếu tố di truyền có vai trò quan trọng nhất(1) Men CYP2C19 men quan trọng hệ cytochrome P-450 giúp chuyển hóa clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu Sự khiếm khuyết men ảnh hưởng tới hiệu lực kháng tiểu cầu clopidogrel Có nhiều allele khác mã hóa tổng hợp men CYP2C19 Trong số allele *2 mã hóa tổng hợp men CYP2C19 gây khiếm khuyết chức chuyển hóa clopidogrel Tần suất gặp allele CYP2C19*2 người châu Á nhiều Tim Mạch Nghiên cứu Y học chủng tộc khác Nghiên cứu Kim cộng sự(4) cho thấy tỷ lệ mang allele CYP2C19*2 người châu Âu 30%, châu Phi 40% lên tới 55% người châu Á Tuy vậy, xét nghiệm kiểu gen CYP2C19 chưa khuyến cáo làm thường quy liên quan đến tài điều kiện sở vật chất trung tâm y tế Hiện tại, có nhiều xét nghiệm cận lâm sàng để phát đề kháng clopidogrel Trong có VerifyNow®, Multiplate®, VASP-P assay®, LTA xác nhận cỡ mẫu đủ lớn để dự đoán huyết khối stent chảy máu bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp(2) Tuy nhiên với điều kiện có bệnh viện chúng tôi, xét nghiệm PFA -100 sử dụng để theo dõi hiệu ức chế tiểu cầu thuốc kháng tiểu cầu Các xét nghiệm chức tiểu cầu chưa sử dụng thường quy thực hành lâm sàng chưa có nghiên cứu đủ lớn chưa thống điểm cắt Vậy nên có định xét nghiệm này? Dựa vào giả thuyết đề kháng thuốc chống kết tập tiểu cầu kinh nghiệm lâm sàng, lược đồ bên đưa để tham khảo(8) Nhìn lại trường hợp lâm sàng trên, xét nghiệm chức tiểu cầu định xuất biến cố tắc stent Nếu dựa vào yếu tố lâm sàng giả thuyết đề kháng clopidogrel thang điểm PREDICT, bệnh nhân có dấu hiệu gợi ý nguy đề kháng clopidogrel lớn tuổi, vào viện với hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm Vì xét nghiệm PY2 bệnh nhân hợp lý lẽ nên thực sớm hơn, trước biến cố tắc stent xảy Xử trí đề kháng clopidogrel cách kết hợp điều chỉnh yếu tố bên tuân trị, kiểm soát đường huyết, lipid máu, huyết áp, cân nặng, kiểm tra tương tác thuốcvà định chuyển từ clopidogrel sang liều nạp trì ticagrelor –1 thuốc kháng tiểu cầu mạnh 189 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học PCI nguy cao: đặt stent thân chung mạch vành trái trước chỗ chia đôi số trường hợp chọc lọc Biến cố TMCT điều trị với số thuốc ức chế thụ thể P2Y12 Chưa điều trị với clopidogrel Đang điều trị với clopidogrel Điểm PREDICT Giảm EF Suy thận Đái tháo đường HCMV cấp Tuổi  65 Xét nghiệm di truyền CYP2P19 2 1 1/1 Đang điều trị: Xét nghiệm phản ứng tiểu cầu > Phản ứng tiểu cầu thấp hay trung bình Tiếp tục điều trị 1/2 2/2 Phản ứng tiểu cầu cao Kiểm tra tương tác thuốc – thuốc Ức chế canxi PPI : omeprazole, esomeprazole Kháng vitamin K Lipophillic statin Ketoconazole, itraconazole Chuyển đổi qua : Prasugrel hay Ticargrelor Trong trường hợp Xuất huyết nặng Xét nghiệm phản ứng c u Xuất huyết prasugrel ticargrelor / phản ứng tiểu cầu thấp điều trị Có Xét nghiệm phản ứng tiểu cầu Chuyển sang clopidogrel sau ngưng chảy máu / cân nhắc xem xét liều prasugrel 5mg Khơng Tìm nguyên nhân xuất huyết khác Sơ đồ : Sơ đồ gợi ý chuẩn đoán đề kháng Clopidogrel Cơ sở việc thay đổi dựa kết từ nghiên cứu PLATO(9) Kết nghiên cứu cho thấy lợi ích vượt trội ticagrelor so với clopidogrel: Giảm 16% kết cục bao gồm tử vong nguyên nhân tim mạch, nhồi 190 máu tim đột quỵ; Giảm 33% tỉ lệ huyết khối tắc stent, lại không làm tăng tỉ lệ xuất huyết nặng hiệu thuốc khơng phụ thuộc vào việc có hay khơng có allele giảm chức men CYP2C19 Thật vậy, qua trường hợp lâm Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 sàng trên, sau chuyển sang ticagrelor, xét nghiệm chức tiểu cầu cho thấy ticagrelor cải thiện rõ rệt hiệu ức chế tiểu cầu KẾT LUẬN Clopidogrel sử dụng rộng rãi bệnh lý mạch vành, nhiên hạn chế thuốc mức độ đáp ứng thay đổi Đề kháng clopidogrel dẫn tới dự hậu xấu cho bệnh nhân, tắc stent hậu nặng nề Bệnh nhân có yếu tố nguy đề kháng clopidogrel lớn tuổi, hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm,…là ứng cử viên cho định xét nghiệm chức tiểu cầu Chuyển sang thuốc kháng tiểu cầu mạnh ticagrelor chiến lược xử trí đề kháng clopidogrel cho thấy hiệu ức chế kháng tiểu cầu cải thiện rõ rệt Ticagrelor có hiệu nhóm bệnh nhân đề kháng hay không đề kháng với clopidogrel chưa ghi nhận tượng kháng thuốc 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E (2007) Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives J Am Coll Cardiol, 49(14): 1505-16 Aradi D, Storey RF, Komocsi A (2014) Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention Eur Heart J, 35: 209–215 Đỗ Quang Huân, Hồ Tấn Thịnh (2013) Tỷ lệ không đáp ứng với điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu bệnh nhân Tim Mạch 11 Nghiên cứu Y học can thiệp động mạch vành qua da Tạp chí y học thực hành, số Kim KA, Park PW, Hong SJ (2008) The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance Clin Pharmacol Ther, 84(2): 236-42 Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW (2010) Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus lowdose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial Lancet, 376(9748): 1233-43 Mobley JE, Bresee SJ, Wortham DC (2004) Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization Am J Cardiol, 93(4): 456-8 Sabatine MS, McCabe CH, Gibson CM, et al (2005) Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation N Engl J Med, (12): 1179-89 Võ Thành Nhân (2015) Xét nghiệm chức tiểu cầu thực có vai trò dự đốn biến cố huyết khối stent xuất huyết bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp hay không? Chuyên đề tim mạch học Wallentin L, Becker RC, Budaj A (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med, 361(11): 1045-57 Wenger NK (2012) 2011 ACCF/AHA focused update of the guidelines for the management of patients with Unstable Angina/Non-ST Elevation Myocardial Infarction (updating the 2007 Guideline): highlights for the clinician Clin Cardiol, 35(1): 3-8 Yusuf S, Zhao F, Mehta SR (2000) Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation N Engl J Med, 345(7): 494-502 Ngày nhận báo: 01/12/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 16/12/2016 Ngày báo đăng: 01/03/2017 191 ... Chúng mô tả trường hợp phát xử trí đề kháng clopidogrel bệnh nhân có biến chứng huyết tắc sớm stent mạch vành TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Trường hợp Bệnh nhân nữ, 74 tuổi với yếu tố nguy tim mạch bao gồm... II, khả tắc stent LCxI Chụp mạch vành cấp cứu cho thấy 187 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 huyết khối tắc stent LCxI, stent RCAII thông tốt Đặt lại stent LCxI... Các trường hợp lâm sàng có bệnh cảnh chung nhập viện với hội chứng vành cấp, tái thông mạch vành hay stent dài điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu kép với aspirin clopidogrel Bốn trường hợp