Mô bệnh học và sinh học phân tử bệnh ung thư dạ dày

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo Tổ chức Y tế giới năm 2012 ước tính có khoảng 14,1 triệu trường hợp ung thư (UT) 8,2 triệu ca tử vong liên quan đến UT Trong đó, UT đường tiêu hóa chiếm tỉ lệ cao: ung thư dày (UTDD) đứng hàng thứ tỉ lệ mắc thứ nguyên nhân gây tử vong với (736000 ca/năm chiếm 9,7%) [1] Ung thư dày bệnh lý gây tử vong hàng đầu người Việt Nam nước có tỷ lệ ung thư dày cao, đứng đầu loại ung thư đường tiêu hóa thường phát giai đoạn muộn nên điều trị gặp nhiều khó khăn Trong chẩn đốn UTDD, chẩn đốn mơ bệnh học (MBH) quan trọng, coi tiêu chuẩn vàng Tuy nhiên, giống nhiều loại ung thư khác, phân loại MBH UTDD phức tạp Hiện có nhiều hệ thống phân loại sử dụng, phân loại WHO – 2010 Việc phân loại MBH ngày quan tâm nhiều nhằm tìm mối liên quan đến việc tiên đốn độc lập Từ đó, đưa định cụ thể cho bệnh nhân chẩn đoán điều trị, đồng thời thiết lập hệ thống phân loại bệnh lý học vững [2],[3],[4] Cùng với tiến sinh học phân tử, người ta phát chế sinh ung thư gắn liền với đột biến gen tế bào Từ hiểu biết đó, điều trị trúng đích phân tử mở hướng điều trị ung thư Trong nghiên cứu đột biến gen ung thư dày, đột biến gen HER2, gen tiền sinh ung thư nghiên cứu đưa vào ứng dụng lâm sàng có hiệu Nhiều nghiên cứu giới cho thấy có khoảng 20% ung thư dày có bộc lộ yếu tố phát triển biểu bì (HER2) điều trị kháng thể đơn dòng, chứng minh có tỷ lệ đáp ứng thời gian sống trung bình cao so với nhóm điều trị quy ước Phát bộc lộ HER2 ung thư biểu mơ tuyến dày có ý nghĩa định quan trọng việc có hay khơng sử dụng liệu pháp nhắm trúng đích với bệnh nhân giai đoạn muộn [5],[6] Các dấu ấn sinh học phân tử khác nghiên cứu Ki67, P53…cũng cho thấy ý nghĩa tiên lượng chúng ung thư dày Do đó, chúng tơi thực chuyên đề “Mô bệnh học sinh học phân tử bệnh ung thư dày” nhằm đề cập tới hai nội dung: Đặc điểm, phân loại mô bệnh học ung thư dày Sinh học phân tử bệnh ung thư dày PHƯƠNG PHÁP Tổng hợp nội dung liên quan tới mô bệnh học sinh học phân tử bệnh ung thư dày Thế giới Việt Nam Nguồn liệu • Các báo khoa học tạp chí nước quốc tế • Sách nước quốc tế • Các thống kê website tổ chức nước quốc tế Thời gian đăng tải nguồn liệu • Trong vòng 10 năm trở lại đây, từ 2008 đến 2018 Phương pháp tìm kiếm • Hinary, Pubmed/Medline Web of Science • Từ khóa tiếng việt: Ung thư, ung thư dày, mơ bệnh học, sinh học phân tử • Từ khóa tiếng anh: Cancer, gastric cancer, pathology, molecular biology NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ Phân loại mô bệnh học ung thư dày Hình thái vi thể UTDD tiến triển nhiều loại ung thư khác, đa dạng không đồng nhất, nên phân loại MBH UTDD vấn đề phức tạp Do có nhiều hệ thống phân loại đề xuất đến tồn Điều gây khơng khó khăn cơng tác thực hành việc đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị trao đổi thông tin sở với Trong số phân loại sử dụng rộng rãi phân loại Lauren (1965), phân loại TCYTTG phân loại Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản Ngồi số phân loại tác giả khác phân loại Ming, Mulligan, Vienna… Tuy nhiên, phân loại MBH UTDD phải đạt yêu cầu: - Đơn giản, dễ áp dụng, dễ chép - Có thể chấp nhận quốc tế - Đánh giá giá trị tiên lượng loại u khác nhau, liên hệ với trình tạo u phần sinh bệnh học 1.1 Phân loại Lauren – 1965 Năm 1965, Lauren đưa cách phân loại cho ung thư biểu mô dày Cách phân loại chia UTDD thành typ ruột typ lan tỏa UT chứa hai thành phần ngang xếp vào typ trung gian Những u không biệt hóa xếp vào nhóm khơng định loại [2] - Typ ruột: U có cấu trúc tuyến từ biệt hóa cao đến biệt hóa vừa Đơi với khối u biệt hóa đề xuất mức hạn chế Typ thường tiến triển tổn thương dị sản ruột - Typ lan tỏa: Mô u gồm tế bào đứng liền xâm lấn lan tỏa thành dày cấu trúc tuyến có tế bào tròn, nhỏ đứng riêng rẽ thành đám, xếp dạng lưới Những khối u giống khối u xếp loại dạng tế bào nhẫn bảng phân loại WHO Chỉ số nhân chia typ lan tỏa thấp typ ruột Mô đệm phản ứng viêm ung thư typ lan tỏa thấy so với UTBM typ ruột - Typ hỗn hợp: Gồm khối u có đặc điểm mơ bệnh học hai loại Hình Phân loại UTDD theo Lauren A: typ ruột; B: typ lan tỏa; C: typ hỗn hợp Từ đưa nay, phân loại Lauren sử dụng phổ biến áp dụng vào nghiên cứu nhiều cho UTDD Phân loại Lauren coi yếu tố tiên lượng độc lập UTDD [3] 1.2 Phân loại TCYTTG Ung thư dày loại ung thư phổ biến nhất, đa dạng hình thái đại thể vi thể Dù có nhiều phân loại đề xuất, chưa có bảng phân loại đáp ứng giá trị nghiên cứu thực hành chẩn đốn lâm sàng UTDD Vì vậy, TCYTTG đưa bảng phân loại, bảng phân loại cập nhật bảng phân loại cuối năm 2010 đưa nhóm chung biến thể gặp UTDD 1.2.1 Phân loại WHO 1977 WHO 1977 chia UTDD thành typ: - UTBM: + UTBM tuyến UTBM tuyến nhú UTBM tuyến ống UTBM tuyến nhày + UTBM khơng biệt hóa + UTBM tuyến vảy + UTBM tế bào vảy + UTBM không xếp loại - U carcinoid - UT không biểu mô + U lympho + U trơn 1.2.2 Phân loại WHO 2000 Đến năm 2000, phân loại UTDD WHO sửa đổi Bản phân loại bao gồm phân loại Lauren có bổ sung thêm typ mơ học UTBM tế bào nhỏ bảng phân loại mã hóa typ MBH Vì vậy, phân loại có ý nghĩa nhà lâm sàng, dịch tễ học dễ áp dụng sở giải phẫu bệnh, thuận tiện cho việc trao đổi thông tin sở với Loại mô học Mã số bệnh Tân sản nội biểu mô tuyến 8140/0 UTBM tuyến 8140/3 Typ ruột 8140/3 Typ lan tỏa 8144/3 UTBM tuyến nhú 8260/3 UTBM tuyến ống nhỏ 8211/3 UTBM tuyến nhày 8480/3 UTBM tế bào nhẫn 8490/3 UTBM tuyến vảy 8560/3 UTBM tế bào vảy 8070/3 UTBM tế bào nhỏ 8041/3 UTBM khơng biệt hóa 8020/3 Các loại khác Carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao) 8240/3 Ung thư biểu mô Sarcoma trơn 8890/3 Ung thư mơ đệm đường tiêu hóa 8936/3 Sarcoma Kaposi 9140/3 U lympho ác tính U lympho tế bào B vùng rìa MALT 9699/3 U lympho tế bào Mantle 9673/3 U lympho tế bào B lan tỏa 9680/3 UTBMT thể ống nhỏ thể UTBMDD thường gặp [4],[7],[8], tuyến tạo thành ống phân nhánh [8] Trong khối u thể nhú, có nếp gấp nhú tuyến bật với tế bào UTBM hình lập phương đến hình trụ cao lát dải tổ chức kẽ hẹp, tạo thành hình ảnh cành Cả hai thể có chứa loại tế bào hấp thu hình ảnh đại thể, chúng có khuynh hướng tạo thành khối dạng polyp dạng nấm UTBM thể tế bào nhẫn thường có nhiều chất nhầy bào tương, với tạo tuyến tối thiểu Thể mô bệnh học có khuynh hướng thâm nhiễm UTBMT thể nhầy chẩn đoán chất nhầy chiếm 50% khối u [8] Các bệnh nhân UTDD thể ống nhỏ, thể nhú thường có tiên lượng tốt bệnh nhân thể nhầy, thể tế bào nhẫn thể khơng biệt hóa [9],[10] Nghiên cứu Lazăr (2009) cho thấy thời gian sống thêm bệnh nhân UTDD thể nhú, thể ống nhỏ dài thể mô học khác (Biểu đồ 1.3) [9] Hình Đường cong sống thêm năm theo mơ bệnh học [9] Độ biệt hóa ung thư dày Có hai cách phân loại mức độ biệt hóa UTDD khác phân độ biệt hóa TCYTTG [8] Hiệp hội Bác sỹ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ [4] Phân độ biệt hóa TCYTTG chia UTDD thành có mức độ biệt hóa [8]: - Biệt hóa tốt: Cấu trúc tuyến hình dáng rõ ràng, thường giống với biểu mơ ruột dị sản; - Biệt hóa kém: gồm tuyến hình dáng khơng rõ, khơng thâm nhiễm gồm tế bào đơn lẽ chuỗi tế bào nhỏ; - Biệt hóa vừa: có hình ảnh trung gian biệt hóa tốt biệt hóa Hiệp hội Bác sỹ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ chia UTBMDD thành mức độ biệt hóa [4]: - Độ 1: Biệt hóa tốt (> 95% khối u tổ chức tuyến) - Độ 2: Biệt hóa vừa (50-95% khối u tổ chức tuyến) - Độ 3: Biệt hóa (< 49% khối u tổ chức tuyến) - Độ 4: Khơng biệt hóa Tiên lượng UTDD biệt hóa thường xấu so với UTDD biệt hóa tốt Lazăr thấy thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân UTDD biệt hóa tốt 60 tháng, biệt hóa vừa 22,3 tháng biệt hóa 11,2 tháng tỷ lệ sống thêm năm thể 100%, 25% 7,7% [9] 1.2.3 Phân loại WHO 2010 Đây bảng phân loại chi tiết hệ thống phân loại bệnh học UTDD Điều đáng ghi nhận bảng phân loại WHO 2010 không bao gồm UTBM tuyến dày mà bao gồm loại u dày khác có tỷ suất thấp Phân typ mô bệnh học theo tiêu chuẩn phân loại mô học ung thư dày WHO (2010) thành typ thứ typ sau [4]: 10 Ung thư biểu mô tuyến 8140/3 Ung thư biểu mô tuyến nhú 8260/3 Ung thư biểu mô tuyến ống 8211/3 Ung thư biểu mô tuyến nhầy 8480/3 Ung thư biểu mô liên kết (bao gồm ung thư biểu 8490/3 mô tế bào nhẫn biến thể khác) 8255/3 Ung thư biểu mô tuyến hỗn hợp 8560/3 Ung thư biểu mô tuyến vảy 8512/3 Ung thư biểu mô với mô đệm dạng lympho 8576/3 Ung thư biểu mô tuyến dạng gan 8070/3 Ung thư biểu mô tế bào vảy 8020/3 Ung thư biểu mơ khơng biệt hóa Ung thư biểu mơ tuyến nhú Các tế bào u xếp thành cấu trúc tuyến nhú chia nhánh với trục liên kết phát triển vào lòng tuyến Tế bào u có hình trụ vng, thấy biểu đa hình thái mặt tế bào nhân thường tương đối Mô đệm tùy trường hợp xâm nhập tế bào viêm cấp mạn tính Hình Carcinoma tuyến nhú, HE x100 29 cs (2012) nghiên cứu 70 bệnh nhân bệnh viện Trung ương quân đội 108 thấy tỷ lệ biểu lộ mức HER2 25,7% [22] Nghiên cứu Dương Hoàng Hảo Trần Đăng Khoa (2014) bệnh viện Ung bướu Hà Nội thu kết 9,9% HER2 dương tính 3+ 6,2% HER2 2+ [23] 4.3 Phương pháp lai chỗ Phương pháp lai chỗ kỹ thuật cho phép xác định phân đoạn đặc hiệu chuỗi acid nucleic hình ảnh mơ học Nguyên tắc phương pháp lai chỗ chuỗi đơi DNA tách thành chuỗi đơn đun lên nhiệt độ nóng chảy, phá vỡ liên kết hydro nối hai chuỗi Sau hai chuỗi đơn DNA tách rời nhau, bắt cặp không xảy nhiệt độ hạ đột ngột, lúc chuỗi DNA tồn dạng chuỗi đơn Ngược lại, nhiệt độ hạ từ từ mơi trường thích hợp, hai chuỗi đơn DNA bắt cặp trở lại gọi tượng lai phân tử Sự bắt cặp hai chuỗi đơn DNA đặc hiệu tương đối Nếu số lượng chuỗi DNA bổ sung nhiều khả bắt cặp cao, thời gian lai dài xác suất tiếp xúc lớn, số lượng phân tử lai tăng dần đến tất chuỗi DNA bổ sung bắt cặp với chuỗi DNA đích Chuỗi DNA bổ sung tương ứng đặc hiệu với trình tự acid nucleic đoạn đích, chuỗi DNA bổ sung gọi đoạn dò Các đoạn dò gắn kết với chất đánh dấu để nhận diện Các chất đánh dấu gắn với đoạn dò chất đồng vị phóng xạ, Biotin, Digoxigenin, chất bạc, chất màu Tùy theo chất đánh dấu có phương pháp lai khác nhau: lai chỗ gắn huỳnh quang (FISH), lai chỗ gắn màu (CISH), lai chỗ gắn bạc (SISH), lai chỗ gắn bạc kép (Dual-ISH) 4.3.1 Kỹ thuật FISH (Fluorescence in situ hybridization) 30 FISH phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại gene Lợi điểm phương pháp có hệ thống đánh giá kết khách quan So sánh phương pháp nhuộm HMMD nhuộm FISH cho thấy có tương hợp tốt kết nhóm bệnh nhân ung thư nhóm bệnh nhân có di Tuy nhiên, có tỉ lệ lớn trường hợp kết biểu 2+ dùng phương pháp IHC lại không cho thấy khuếch đại gene tương ứng dùng phương pháp FISH [24],[25],[26],[27] Trong trường hợp dùng phương pháp đo khuếch đại gene lại cho nhiều thông tin tiên lượng, đáp ứng với điều trị Trastuzumab phương pháp đo biểu mức protein HER2 bề mặt tế bào [27],[28] FISH phương pháp xét nghiệm xác nhạy, coi xét nghiệm tiêu chuẩn với độ nhạy độ đặc hiệu cao để phát khuếch đại bất thường gene HER2 Tuy nhiên phương pháp có bất lợi, giá thành cao, cần thiết bị đắt tiền, việc đọc kết khó khăn có dấu hiệu hình thái học đơi khó ghi nhận, nhiều thời gian hơn, phải quan sát kính hiển vi huỳnh quang nhuộm huỳnh quang nhanh phai màu nên khơng bảo quản lâu để xem lại, đơi khó xác định trường hợp khối u xâm lấn [28] 31 Hình 15 Đối chiếu kết nhuộm HMMD, nhuộm FISH CISH UTDD Hình A đến C trường hợp nhuộm HMMD âm tính 0+, HER2 khơng biểu lộ q mức Hình D đến F trường hợp HMMD 3+, HER2 có khuếch đại Dấu hiệu màu cam mà xanh nhuộm FISH tương ứng với HER2 NST 17; dấu hiệu màu nâu CISH biểu HER2 Độ phóng đại 400X (A,D), 1000X(B,C,D,E) 4.3.2 Kỹ thuật CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) Kỹ thuật CISH kỹ thuật lai chỗ tạo màu với nguyên lý tương tự kỹ thuật FISH Đây phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, coi chọn lựa thay cho FISH Phương pháp kết hợp ưu điểm phương pháp IHC FISH Với kỹ thuật này, gene HER2 phát phản ứng peroxidase quan sát kính hiển vi ánh sáng thường Xét nghiệm lai chỗ sử dụng mồi dò DNA gắn digoxigenin gắn chất mầu diaminobenzidin (DAB) nhằm xác định tình trạng khuyếch đại gen Her-2/neu Đánh giá tỷ lệ Her-2/CEP17 cách đếm tín hiệu Her-2 (màu đỏ) tín hiệu NST17 (màu nâu vàng) 20 nhân tế bào ung thư xâm nhập 32 + Tỷ lệ Her-2/CEP17 < 1,8 : không khuyếch đại + Tỷ lệ Her-2/CEP17 ≥ 2,2 : có khuyếch đại + Tỷ lệ 2,5 < Her-2/CEP17 ≤ : khuyếch đại thấp + Tỷ lệ Her-2/CEP17 > : khuyếch đại cao + Tỷ lệ 1,8 ≤ Her-2/CEP17 < 2,2 : khuyếch đại giáp biên, cần đếm lại đếm thêm 20 nhân tế bào u xâm nhập Số lượng tín hiệu màu đỏ xác định số lượng nhiễm sắc thể 17 tùy theo số lượng 1, nhiều tương ứng nhiễm sắc thể 17 đơn bội, lưỡng bội đa bội 4.3.3 Kỹ thuật SISH Dual-ISH Phương pháp gắn bạc ứng dụng nguyên tắc lai chỗ, chất gắn kết đoạn dò kim loại bạc, tín hiệu nhìn thấy kính hiển vi quang học màu nâu đen bạc kết tủa Phương pháp có đoạn dò đơn, tiêu nhận biết loại tín hiệu, vậy, tín hiệu gen đích tín hiệu tham chiếu phát hai tiêu riêng biệt Ví dụ, tiêu nhận tín hiệu HER2 tiêu khác nhận diện NST 17 Với phát triển cơng nghệ mới, có kit sử dụng hai đoạn dò khác vừa phát gen đích vừa phát tín hiệu tham chiếu tiêu kit duo-CISH TM Dako kit màu gắn bạc Dual-ISH Ventana 33 KẾT LUẬN Khơng có hệ thống phân loại mơ bệnh học ung thư dày sử dụng khắp giới chẩn đoán nghiên cứu Một số cách phân loại đề cập đến nhiều phân loại Laurén WHO Ngoài số phân loại tác giả khác phân loại Ming, Mulligan, Vienna… Tuy nhiên, phân loại MBH UTDD phải đạt yêu cầu: - Đơn giản, dễ áp dụng, dễ chép - Có thể chấp nhận quốc tế - Đánh giá giá trị tiên lượng loại u khác nhau, liên hệ với trình tạo u phần sinh bệnh học Ngoài việc cần thiết phải cập nhật phân loại mơ bệnh học phân loại giai đoạn lâm sàng, đặc điểm xâm nhập mô ung thư vào thành dày đóng vai trò vơ quan trọng Đánh giá giai đoạn bệnh phù hợp giúp bác sỹ lâm sàng có nhìn tổng thể định cách thức điều trị đứng trước bệnh nhân Có nhiều phân loại giai đoạn bệnh khác giới, nhiên phân giai đoạn theo UICC AJCC sử dụng rộng rãi có giá trị Các xét nghiệm đánh giá, phát đột biến gene thử nghiệm lâm sàng hướng tới điều trị đích có nhiều hướng tiếp cận khác Nhiều nghiên cứu tiến hành đánh giá mối liên quan biểu lộ mức HER2 với UTDD, phần lớn cho thấy tình trạng HER2 dương tính có liên quan đến thời gian sống thêm đặc điểm lâm sàng tiến triển khối u, xâm lấn mạch, di hạch bạch huyết, di xa hay giai đoạn bệnh cao Những bệnh nhân có xét nghiệm HER2 dương tính điều trị Trastuzumab phối hợp với hóa trị cho thấy hiệu so với hóa trị đơn Các phương pháp chẩn đoán bộc lộ HER2 nhuộm hóa mơ miễn dịch phương pháp lai chỗ đánh giá kính hiển vi quang học, thuận tiện, dễ thực sở chuyên khoa giải phẫu bệnh giúp tăng hiệu chẩn đoán TÀI LIỆU THAM KHẢO Torre L.A et al (2015), "Global cancer statistics, 2012", CA Cancer J Clin 65(2), tr 87-108 P Lauren (1965), "The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called Intestinal-Type Carcinoma An Attempt at a Histo-Clinical Classification", Acta Pathol Microbiol Scand 64, tr 31-49 Y C Chen et al (2016), "Clinicopathological Variation of Lauren Classification in Gastric Cancer", Pathol Oncol Res 22(1), tr 197-202 "Cancer statistics highlight progress, challenges" (2014), Cancer Discov 4(3), tr OF3 Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A., et al (2010) Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial Lancet 376 (9742): p 687-97 Jorgensen J.T and Hersom M (2012) HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer - A Systematic Analysis of Data from the Literature J Cancer 137-44 "Related links on cancer statistics" (2003), J Natl Cancer Inst 95(13), tr 937 "[A comment on 'global activity of cancer registries and cancer control and cancer incidence statistics in Korea']" (2008), J Prev Med Public Health 41(3), tr 208-9; author reply 209-11 "Long term trends in cancer mortality rates from 1955 to 1987 in Japan The Bureau of Vital Statistics, Ministry of Health and Welfare" (1989), Jpn J Clin Oncol 19(3), tr 305-17 10 "Cancer statistics" (2013), JAMA 310(9), tr 982 11 S C Ming (1977), "Gastric carcinoma A pathobiological classification", Cancer 39(6), tr 2475-85 12 T Luebke et al (2005), "Histological grading in gastric cancer by Ming classification: correlation with histopathological subtypes, metastasis, and prognosis", World J Surg 29(11), tr 1422-7; discussion 1428 13 K Washington (2010), "7th edition of the AJCC cancer staging manual: stomach", Ann Surg Oncol 17(12), tr 3077-9 14 Yasui W., Tahara H., Tahara E., et al (1998) Expression of telomerase catalytic component, telomerase reverse transcriptase, in human gastric carcinomas Jpn J Cancer Res 89 (11): p 1099-103 15 Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., et al (1994) Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer Science 266 (5193): p 2011-5 16 Yasui W., Oue N., Aung P.P., et al (2005) Molecular-pathological prognostic factors of gastric cancer: a review Gastric Cancer (2): p 86-94 17 Inokuchi M., Otsuki S., Fujimori Y., et al (2015) Clinical significance of MET in gastric cancer World J Gastrointest Oncol (11): p 317-27 18 Yildiz Y., Sokmensuer C and Yalcin S (2016) Evaluation of c-Met, HGF, and HER-2 expressions in gastric carcinoma and their association with other clinicopathological factors Onco Targets Ther 5809-5817 19 Hattori Y., Odagiri H., Nakatani H., et al (1990) K-sam, an amplified gene in stomach cancer, is a member of the heparin-binding growth factor receptor genes Proc Natl Acad Sci U S A 87 (15): p 5983-7 20 Hofmann M., Stoss O., Shi D., et al (2008) Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study Histopathology 52 (7): p 797-805 21 Nguyễn Văn Thành and Cầm L.T (2011) Đặc điểm biểu Her2 carcinôm tuyến dày Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 15, phụ số 43-46 22 Nga L.T.T., Hạnh N.T.M., Hiền T.T.T., et al (2012) Đánh giá mức độ biểu lộ protein HER2 bệnh nhân ung thư dày bệnh viện Trung ương quân đội 108 Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Số 47-51 23 Hảo D.H and Khoa T.Đ (2014) Nghiên cứu đặc điểm biểu HER2 bệnh nhân ung thư biểu mô dày bệnh viện Ung bướu Hà Nội Tạp chí Ung thư học Việt Nam 01 70-74 24 Ridolfi R.L., Jamehdor M.R and Arber J.M (2000) HER-2/neu testing in breast carcinoma: a combined immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization approach Mod Pathol 13 (8): p 866-73 25 Ross J.S., Fletcher J.A., Linette G.P., et al (2003) The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy Oncologist (4): p 307-25 26 Espinoza F and Anguiano A (1999) The HercepTest assay: another perspective J Clin Oncol 17 (7): p 2293-4 27 Barrett C., Magee H., O'toole D., et al (2007) Amplification of the HER2 gene in breast cancers testing 2+ weak positive by HercepTest immunohistochemistry: false-positive or false-negative immunohistochemistry? J Clin Pathol 60 (6): p 690-3 28 Levsky J.M and Singer R.H (2003) Fluorescence in situ hybridization: past, present and future J Cell Sci 116 (Pt 14): p 2833-8 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN TRỌNG HIẾU MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN TRỌNG HIẾU MÔ BỆNH HỌC VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ BỆNH UNG THƯ DẠ DÀY Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Lê Văn Quảng Cho đề tài: “Đánh giá kết điều trị ung thư dày giai đoạn muộn phác đồ TCX” Chuyên ngành Mã số : Ung thư : 62.72.23.01 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh 5-FU 5-fluorouracil American Joint Committee on AJCC Cancer BN HER2 MBH TCYTTG Union for International Cancer UICC Control UT UTBM UTDD WHO World Health Organization Tiếng Việt Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ Bệnh nhân mô bệnh học Tổ chức Y tế Thế giới Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế Ung thư Ung thư biểu mô Ung thư dày Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHƯƠNG PHÁP .3 Nguồn liệu Thời gian đăng tải nguồn liệu .3 Phương pháp tìm kiếm .3 NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ .4 Phân loại mô bệnh học ung thư dày 1.1 Phân loại Lauren – 1965 1.2 Phân loại TCYTTG .5 1.2.1 Phân loại WHO 1977 1.2.2 Phân loại WHO 2000 1.2.3 Phân loại WHO 2010 1.3 Phân loại Ming 1977 15 Phân loại giai đoạn bệnh, đặc điểm xâm nhập mô ung thư vào thành dày 15 Sinh học phân tử bệnh ung thư dày 18 3.1 Telomere telomerase 18 3.2 Tính khơng ổn định di truyền 19 3.3 Gen ức chế khối u 20 3.4 Các Oncogen 21 3.5 Chu kỳ tế bào 22 3.6 Yếu tố tăng trưởng Cytokine .23 3.7 Các gen có liên quan tới di căn, Mucin 23 Các kỹ thuật chẩn đoán sinh học phân tử ung thư dày 24 4.1 Các phương pháp đánh giá gene her2 25 4.2 Kỹ thuật hóa mơ miễn dịch – IHC 27 4.3 Phương pháp lai chỗ 29 4.3.1 Kỹ thuật FISH 30 4.3.2 Kỹ thuật CISH 31 4.3.3 Kỹ thuật SISH Dual-ISH .32 KẾT LUẬN 33 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Hệ thống chấm điểm HER2 bệnh phẩm sinh thiết phẫu thuật UTDD .28 DANH MỤC HÌNH Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình Hình 10 Hình 11 Hình 12 Hình 13 Hình 14 Hình 15 Phân loại UTDD theo Lauren Đường cong sống thêm năm theo mô bệnh học Carcinoma tuyến nhú 10 Carcinoma tuyến biệt hóa cao .11 Carcinoma tuyến biệt hóa vừa .12 Carcinoma tuyến biệt hóa 12 Carcinoma tuyến nhày, 13 Carcinoma tuyến nhày, 13 Carcinoma tế bào nhẫn 14 Sơ đồ mơ bước hình thành typ UTDD theo di truyền học 19 Vị trí gen HER2 NST số 17 25 Sơ đồ đường dẫn tín hiệu HER2 .25 Số lượng phân bố HER2 receptor màng tế bào .26 Sự biểu lộ HER2 tiêu nhuộm HMMD 27 Đối chiếu kết nhuộm HMMD, nhuộm FISH CISH UTDD 31 ... ung thư dày Do đó, chúng tơi thực chun đề “Mơ bệnh học sinh học phân tử bệnh ung thư dày nhằm đề cập tới hai nội dung: Đặc điểm, phân loại mô bệnh học ung thư dày Sinh học phân tử bệnh ung thư. .. việt: Ung thư, ung thư dày, mô bệnh học, sinh học phân tử • Từ khóa tiếng anh: Cancer, gastric cancer, pathology, molecular biology 4 NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ Phân loại mô bệnh học ung thư dày Hình... Giai đoạn IV Sinh học phân tử bệnh ung thư dày Những tiến vượt bậc lĩnh vực sinh học phân tử đặc biệt nghiên cứu tổn thư ng tổn thư ng tiền ung thư ung thư dày giúp cho có nhận định bệnh Các yếu