Một đề tài hay về hiệu quả của cyclosporin 0.05% trong điều trị viêm kết mạc mùa xuân. Kết quả nghiên cứu cho thấy Từ nghiên cứu tại bệnh viện Mắt TPHCM từ tháng 42008 đến tháng 52009 trên 36 bệnh nhân viêm kết mạc mùa xuân thể nặng phụ thuộc corticoid với thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05%, chúng tôi có được những kết luận sau đây: VKMMX ở mẫu nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân nam, < 10 tuổi, bệnh thường xảy ra quanh năm, với phần lớn bệnh nhân có cơ địa dị ứng hoặc tiền sử dị ứng gia đình. Hình thái lâm sàng chủ yếu là hình thái sụn mi. Triệu chứng giác mạc chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân có hình thái sụn mi và hình thái hỗn hợp. Thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05% có tác dụng cải thiện các triệu chứng cơ năng và thực thể so với trước điều trị, và giảm đáng kể nhu cầu sử dụng corticoid tại chỗ. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận với cyclosporin A 0.05%. Từ nghiên cứu mở đầu này, chúng tôi đề xuất có thể sử dụng thuốc nhỏ mắt cyclosporin A 0.05% thay thế corticoid trên những bệnh nhân VKMMX phụ thuộc corticoid. Tuy nhiên đây là nghiên cứu ngắn hạn nên thuốc cyclosporin A 0.05% cần được xem xét và khảo sát trên một nghiên cứu lớn hơn về hiệu quả lâu dài của thuốc, cũng như phương hướng sử dụng thuốc như là thuốc đầu tay trong điều trị VKMMX thể nặng
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) tình trạng viêm kết mạc dị ứng mạn tính hai mắt Bệnh thường gặp trẻ em trai, từ 8-12 tuổi Ở nước nhiệt đới Việt Nam, bệnh thường có xu hướng xảy quanh năm [41], không tên bệnh thường cho thấy bệnh nặng lên vào mùa xuân Tuy bệnh thường gặp, bệnh ảnh hưởng đến giác mạc, với nguy gây giảm thị lực Bệnh tự giới hạn trẻ đến tuổi dậy thì, giai đoạn nặng, bệnh gây cản trở khơng đến sống bệnh nhân VKMMX bệnh phản ứng dị ứng qua trung gian IgE tế bào lympho T hỗ trợ Th2 (T helper 2) với đáp ứng mẫn khác không đặc hiệu chưa hiểu rõ [41] Bệnh sinh liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm dị nguyên môi trường, khí hậu di truyền Phương pháp điều trị gồm thuốc kháng histamine, thuốc ổn định dưỡng bào, thuốc kháng viêm non-steroid thuốc nhỏ mắt corticoid Trong giai đoạn bệnh nặng có biến chứng giác mạc phải sử dụng loại thuốc nhỏ mắt corticoid Tuy nhiên, việc sử dụng kéo dài thuốc corticoid chỗ dẫn đến nhiều biến chứng glôcôm corticoid, đục thể thuỷ tinh, nhiễm trùng thứ phát ức chế miễn dịch chỗ chậm lành vết thương Bên cạnh đó, có bệnh nhân trì tình trạng bệnh hoạt tính dù điều trị tích cực corticoid nhỏ mắt phụ thuộc corticoid Do lựa chọn liệu pháp thay corticoid nhỏ mắt điều trị VKMMX bệnh nhân thể nặng nhu cầu thiết nhiều nơi giới nghiên cứu Cho đến trước năm 2003, chưa có thuốc nhỏ mắt có tác dụng ức chế miễn dịch ngoại trừ corticoid Cyclosporin A (CsA) chất điều hồ miễn dịch, có tác dụng ức chế tăng sinh tế bào lympho T CD4 cách ức chế biểu thụ thể interleukin-2 (IL2) CsA có hiệu ức chế trực tiếp bạch cầu toan ức chế hoạt hoá tế bào mast phóng thích hố chất trung gian, tác dụng quan trọng điều trị viêm kết mạc dị ứng Thuốc nhỏ mắt cyclosporin - 2% hoà tan dầu bắp dầu thầu dầu sử dụng an toàn hiệu điều trị tình trạng dị ứng nặng, thuốc thay corticoid chỗ Tuy nhiên, thuốc gây kích ứng nhiều cho bệnh nhân phải pha thuốc nhỏ mắt từ cyclosporine tiêm tĩnh mạch Tháng 12/2002, quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho phép sử dụng dung dịch thuốc nhỏ mắt dạng nhũ tương dầu nước cyclosporin 0.05% (Restasis – Allergan) để điều trị khơ mắt nặng có kết hợp yếu tố viêm [55] Đây loại thuốc chứa cyclosporin bào chế sẵn dạng nhỏ mắt sử dụng người Nghiên cứu tác giả Akpek, Daniell, Ozcan Keklikci ứng dụng cyclosporine 0.05% điều trị tình trạng viêm kết mạc dị ứng nặng, có viêm kết mạc mùa xuân, cho thấy thuốc góp phần làm cải thiện triệu chứng bệnh nhân [6],[22],[32],[45] Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% điều trị viêm kết mạc dị ứng mạn tính nặng, bao gồm viêm kết mạc mùa xuân Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị cyclosporin 0.05% điều trị bệnh lý viêm kết mạc mùa xuân thể nặng, với hy vọng thuốc thay corticoid chỗ, giúp làm giảm nguy cho bệnh nhân phải sử dụng corticoid nhỏ mắt kéo dài MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chúng tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu thuốc nhỏ mắt cyclosporine 0.05% điều trị viêm kết mạc mùa xuân thể nặng với mục tiêu sau: Khảo sát hình thái lâm sàng viêm kết mạc mùa xuân mẫu nghiên cứu Đánh giá hiệu cyclosporine 0.05% việc cải thiện triệu chứng thực thể; giảm ngưng sử dụng corticoid chỗ Đánh giá tác dụng phụ cyclosporine 0.05% CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƢƠNG VỀ KẾT MẠC VÀ BỆNH LÝ VIÊM KẾT MẠC 1.1.1 Giải phẫu học: Kết mạc màng nhầy mỏng suốt, có tên nối nhãn cầu với mi mắt Kết mạc trải mặt sau mi mắt, bẻ ngoặt trước trải lên bề mặt nhãn cầu rìa, biểu mô kết mạc liên tục trước với biểu mô giác mạc, tạo thành túi - gọi túi kết mạc - mở trước nơi khe mi đóng lại mắt nhắm Nhiệm vụ kết mạc tạo bề mặt trơn nhẵn cho phép nhãn cầu chuyển động không bị ma sát Tùy vị trí, người ta đặt tên kết mạc mi, kết mạc nhãn cầu kết mạc đồ (hình 1.1) [4] Rìa kết giác mạc Kết mạc nhãn cầu Kết mạc đồ Kết mạc mi Điểm lệ Kết mạc bờ mi Hình 1.1 Giải phẫu kết mạc (Nguồn: www.missionforvisionusa.org) 1.1.2 Mô học Kết mạc cấu tạo lớp biểu mô chứa tế bào đài (tế bào nhờn) lớp nhu mơ gồm có lớp dạng tuyến lớp sợi 1.1.2.1 Lớp biểu mô Bắt đầu từ đường nối da niêm mạc nằm bờ sau lỗ thoát tuyến sụn, gồm tế bào trụ lát tầng khơng sừng hóa bề mặt hầu hết tế bào bề mặt nhân Tế bào đài xuất nơi kết mạc, kể nếp bán nguyệt Đó tế bào lớn, tròn hay bầu dục, giống tế bào mỡ Các tế bào hình thành từ lớp sâu kết mạc, ban đầu tròn tiến bề mặt trở nên lớn bầu dục bám vào màng đáy chồi nhọn, để bị hủy phóng thích hết chất nhờn (khơng giống tế bào nhờn ruột) Tế bào đài tuyến đơn bào thật sự, có tác dụng cung cấp chất nhờn cho phim nước mắt, làm ướt bảo vệ kết giác mạc 1.1.2.2 Nhu mô kết mạc: - Lớp dạng tuyến: mỏng 50 – 70 μm, phát triển phần lớn đồ, gồm lớp võng mô liên kết chứa bạch cầu Sự phát triển bệnh lý bạch cầu dẫn đến thành lập hột bề mặt kết mạc - Lớp sợi: thường dày lớp dạng tuyến, biến kết mạc sụn, thành lập chủ yếu phát triển trước màng bao Tenon, có mạch máu thần kinh kết mạc, trơn tuyến Krause 1.1.2.3 Các tuyến kết mạc: - Tuyến Krause: tuyến lệ phụ, nằm sâu mô liên kết kết mạc, đồ có khoảng 42 cái, đồ có 6-8 cái, tuyến tìm thấy cục lệ, cấu trúc tương tự tuyến lệ - Tuyến Wolfring: tuyến lệ phụ lớn tuyến Krause, khu trú khoảng phía ngồi bờ gắn sụn mi, mi có 2-5 cái, mi có - Tuyến Henle kết mạc mi tuyến Manz kết mạc nhãn cầu: hai tuyến tiết mucin [4] 1.1.3 Đặc tính miễn dịch kết mạc Kết mạc thành phần phức tạp hệ thống miễn dịch niêm mạc đóng góp tích cực vào đáp ứng miễn dịch mắt chống lại ngoại vật Vì có nhiều loại tế bào miễn dịch tế bào nhu mô kết mạc, với hệ thống mạch máu bạch huyết, phản ứng phức tạp kết mạc bình thường kết mạc bệnh lý chưa hiểu rõ Các quần thể tế bào có chức miễn dịch kết mạc bình thường bao gồm nhóm mơ phụ thuộc tế bào T lát tầng, tế bào mast, tế bào bạch tuộc, tương bào, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô, tế bào nội mô mạch máu quan trọng Tổ chức lympho niêm mạc (mucosal associated lymphoid tissue – MALT) mắt bao gồm tuyến lệ, kết mạc, giác mạc, phim nước mắt Loại bạch cầu chủ yếu kết mạc tế bào lympho T (90%), với 76% tế bào CD8+ 16% tế bào CD4+ 90% tế bào biểu TCR α/β Tế bào lympho B chiếm < 1% Có khác biệt theo vùng phân bố tế bào lympho Ở kết mạc nhãn cầu, tế bào Ts (T suppressor: tế bào T trấn áp) đông tế bào Th (T helper: tế bào T hỗ trợ) hầu hết tế bào Ts nằm biểu mô Ngược lại, đồ, tế bào lympho tập trung nhiều vùng mô liên kết Ở đồ, tổng số tế bào lympho tăng gấp 10 lần Tương bào nói chung khơng có nhu mô biểu mô kết mạc, nằm giới hạn vùng quanh tuyến lệ phụ Krause Wolfring Các tế bào mast gặp kết mạc vùng rìa, tăng đáng kể số tình trạng bệnh lý Các tế bào mast thường có liên quan đến tình trạng dị ứng tìm thấy biểu mơ kết mạc bệnh nhân bị viêm kết mạc mùa xuân viêm kết mạc nhú gai khổng lồ Chúng đóng vai trò tích cực đáp ứng miễn dịch mắt [17] 1.1.4 Sinh lý bệnh viêm kết mạc Viêm kết mạc nhiều yếu tố gây bao gồm tác nhân gây nhiễm trùng nhiễm độc nội sinh ngoại sinh Các dấu hiệu lâm sàng mô bệnh học viêm kết mạc thay đổi tùy thuộc vào độ nặng, thời gian yếu tố kích thích Tuy nhiên, cương tụ, phù tạo thành nhú gai luôn gặp viêm kết mạc Cương tụ kết mạc xảy chế thần kinh chất vận mạch gây dãn mạch Phù viêm tổn thương trực tiếp tế bào nội mô phóng thích chất vận mạch Các chất trung gian vận mạch histamine, serotonin, bradykinin, làm tăng tính thấm thành mạch qua chế làm tế bào nội mô co lai Sự co lại có lẽ liên quan đến tế bào biểu mơ lót tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch Về phương diện lâm sàng, phù kết mạc đặc trưng phù kết mạc nhãn cầu, nếp gấp đồ tạo thành nhú gai Nhú gai nhú cương tụ nhỏ (1mm) Hình thái nhú gai khổng lồ thay đổi tùy theo nguyên nhân Trong viêm kết mạc mùa xuân viêm kết giác mạc dạng atopy, nhú gai thường lớn, đa cạnh đỉnh dẹt Nó tạo nên hình ảnh lát đá kết mạc sụn Trong viêm kết mạc mùa xuân dạng rìa, nhú gai khổng lồ có dạng keo tròn láng thường liên quan đến hạt Trantas (từng đám tế bào bạch cầu toan tế bào biểu mơ thối hóa) Các nhú gai khổng lồ kết mạc sụn mi liên quan đến việc sử dụng kính tiếp xúc (viêm kết mạc nhú gai khổng lồ) có hình dạng thay đổi từ nhú nhạt màu, đối xứng, gồ nhẹ đến nhú lớn, đa cạnh có đỉnh dẹt Hình 1.2 : A Viêm kết mạc mùa xn dạng rìa B Mơ học cho thấy nhiều tế bào viêm chủ yếu bạch cầu toan (Nguồn: Duane’s ophthalmology in CDROM 2006) Một đặc điểm thường gặp khác viêm kết mạc tạo thành hột Các hột thường gặp đồ hột có ý nghĩa lâm sàng Phì đại hột có ý nghĩa liên quan đến kết mạc nhãn cầu kết mạc mi Hầu hết hột nhỏ (0.5 đến 1.5mm), nhạt màu, hình tròn bán nguyệt, nhơ cao Khơng giống nhú gai, có lõi mạch trung tâm, hột sang thương vô mạch; nhiên, thường mạch máu nhỏ kết mạc vòng quanh chúng Về mơ học, hột chứa lympho bào kết tụ lớp mơ liên kết nơng Một vài có cấu tạo thành lõi mầm bên chứa mô bào với mảnh nhân bị thực bào Nhu mô bao quanh hột thường bị thâm nhiễm tế bào lympho tương bào Sự tạo thành hột thường liên quan đến nhiễm siêu vi chlamydia Viêm kết mạc kèm với nhiều loại xuất tiết Xét nghiệm nhuộm Giemsa mảnh nạo kết mạc giúp gợi ý xác định chẩn đoán Một đáp ứng bạch cầu đa nhân thường gặp viêm kết mạc vi trùng vi nấm, viêm kết mạc thể vùi sơ sinh, phản ứng nhiễm độc thuốc cấp, tình trạng viêm kết mạc có tạo màng hoại tử Nhiễm siêu vi adeno virus 10 herpes simplex, mụn cóc phản ứng nhiễm độc thuốc mạn tính, thường gây phản ứng bạch cầu đơn nhân Một phản ứng hỗn hợp bao gồm tế bào đa nhân đơn nhân đặc điểm viêm kết mạc chlamydia mắt hột bỏng hóa chất Sự diện bạch cầu toan gặp đáp ứng dị ứng kết mạc với dị nguyên bụi phấn hoa Các tế bào khổng lồ nhiều nhân gặp nhiễm herpes, mắt hột, chlamydia ung thư [46] 1.2 VIÊM KẾT MẠC MÙA XUÂN Viêm kết mạc dị ứng tình trạng bệnh lý ảnh hưởng đến khoảng 20% dân số giới Viêm kết mạc dị ứng chia làm loại: viêm kết mạc dị ứng theo mùa, viêm kết mạc dị ứng quanh năm; hai nhóm thường phân làm nhóm viêm kết mạc dị ứng cấp Ba loại lại viêm kết mạc mùa xuân, viêm kết giác mạc dạng atopy viêm kết mạc nhú gai khổng lồ (dạng viêm kết mạc mạn tính kích thích học từ bề mặt nhãn cầu kính tiếp xúc, mắt giả, lộ khâu…) dạng viêm kết mạc dị ứng mạn tính Viêm kết mạc mùa xuân (VKMMX) viêm kết mạc hai mắt dị ứng mạn tính tái phát theo mùa, thường mùa xuân, có lẽ lượng phấn hoa tăng Tuy nhiên tác giả Duke-Elder lại ghi nhận bệnh xảy nhiều vào mùa hè mùa xuân [53] Ở vùng khí hậu nhiệt đới, bệnh tồn quanh năm [41] Bệnh xảy chủ yếu trẻ em nam, với tỉ lệ nam: nữ ghi nhận 4:1 đến 2:1 Tiền sử thân có địa dị ứng chàm suyễn gặp 40-70% bệnh nhân VKMMX, tiền sử gia đình có địa dị ứng gặp 40-60% bệnh nhân [10] Tuy nhiên, tỉ lệ trẻ em trai bị VKMMX nhiều thường thấy lứa tuổi < 20; 20 tuổi tỉ lệ nam:nữ tương đương [10],[35] Lứa tuổi bắt 78 sau Nhưng người ta chưa tìm thấy mối liên quan tạo thành thể thủy tinh đục với tổng liều corticoid, liều dùng hàng tuần, thời gian sử dụng tuổi bệnh nhân [7],[43] Đôi đục thể thủy tinh xảy vài tháng sau sử dụng corticoid bệnh nhân trẻ [30] Tác giả Bonini nghiên cứu hồi cứu 195 bệnh nhân bị VKMMX với thời gian theo dõi trung bình gần năm, ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân bị glôcôm corticoid 2.1% bệnh nhân bị đục thể thủy tinh [13] Một ghi nhận thêm kết nghiên cứu, theo số liệu ban đầu chúng tơi có trường hợp đục thể thủy tinh, trường hợp glôcôm corticoid (không đưa vào lô nghiên cứu, trường hợp bị đục thể thủy tinh bao sau trung tâm kèm glôcôm corticoid, phẫu thuật lấy thể thủy tinh – đặt kính nội nhãn cắt bè củng mạc; trường hợp bệnh nhân cắt bè củng mạc; bệnh nhân theo dõi sát ngưng corticoid, nhãn áp bình thường thị trường hai mắt hình ống) tổng cộng 44 bệnh nhân, cho thấy sơ tỉ lệ glôcôm corticoid ghi nhận bệnh viện Mắt TPHCM 6.8% Vì điều trị VKMMX, corticoid sử dụng đợt ngắn giảm liều dần việc điều trị lâu dài corticoid nhỏ mắt sử dụng liều thấp trì khơng phù hợp [25] Tuy nhiên có bệnh nhân không đáp ứng với corticoid (đề kháng corticoid) ngưng sử dụng corticoid (triệu chứng giảm dùng corticoid, trở lại giảm ngưng thuốc, dạng phụ thuộc corticoid) Đây bệnh nhân có nguy cao bị biến chứng sử dụng corticoid Do đó, thuốc có tác dụng thay corticoid cần thiết cho đối tượng Hơn nữa, bệnh nhân có bệnh quanh năm, đặc biệt chiếm đa số nghiên cứu chúng tơi, loại thuốc sử dụng lâu dài cách an toàn để kéo dài thời gian bệnh yên lặng cho bệnh 79 nhân nhu cầu thiết Cyclosporin A thử nghiệm điều trị tình trạng viêm dị ứng nặng sử dụng điều trị thành công bệnh VKMMX, chứng tỏ thuốc thay corticoid trường hợp viêm mắt dị ứng nặng Cyclosporin A chất điều hòa miễn dịch mạnh sử dụng hai thập kỷ qua để điều trị nhiều rối loạn miễn dịch Thuốc ban đầu giới thiệu để điều trị ngừa thải ghép tạng đặc năm 1983 Thuốc dùng để điều trị nhiều bệnh lý mắt viêm màng bồ đào, bệnh Behcet, viêm hắc võng mạc dạng đốm (bird shot retinochoroiditis) Tác dụng phụ thường gặp CsA dùng toàn thân tăng creatinine huyết thanh, cao huyết áp rối loạn chức thận; tác dụng phụ hồi phục giảm liều Thuốc có ưu điểm so với thuốc ức chế miễn dịch khác gần không ức chế tủy xương [42],[55] Đối với rối loạn bề mặt nhãn cầu, việc đưa thuốc trực tiếp đến mắt cho thấy đạt hiệu cao an toàn Điều trị dạng thuốc nhỏ mắt giúp đạt nồng độ CsA cao mô bề mặt ngăn ngừa độc tính liên quan đến nồng độ thuốc cao máu Những ứng dụng thuốc nhỏ mắt CsA gồm có ghép giác mạc đồng loại, khô mắt, viêm giác mạc qua trung gian miễn dịch, viêm củng mạc hoại tử, viêm nhu mô giác mạc Herpes VKMMX [55] Do tính kỵ nước, cyclosporin A thường bào chế làm thuốc nhỏ mắt với tá dược dầu mỡ Thuốc nhỏ mắt CsA có nồng độ cao từ 0.5 - 2% pha dầu olive dầu thầu dầu (castor oil) sử dụng hai thập kỷ qua nhiều nơi giới để điều trị VKMMX Các nghiên cứu bệnh nhân VKMMX chứng minh tác dụng thuốc nhỏ mắt CsA lâm sàng xét nghiệm tế bào học [35] Tuy nhiên thuốc thường 80 gây nhiều tác dụng phụ dùng lâu dài, tá dược thân CsA, bao gồm mủn da mi (lid skin maceration), phản ứng dị ứng, mờ mắt đáng kể sau nhỏ thuốc Tuy nhiên tác dụng phụ đáng kể cảm giác bỏng rát, châm chích nhiều, tác dụng khó chịu làm hạn chế việc sử dụng thuốc [6] Những loại tá dược dầu khơng gây khó chịu sử dụng, mà nồng độ đặc tính phân ly mơ bị giới hạn Hơn nữa, viêm giác mạc biểu mô liên quan đến việc sử dụng tá dược Nhiều loại tá dược khác kiểm nghiệm khả thấm vào mắt thỏ người, bao gồm cyclodextrin dạng nước, collagen, bao nano, hạt nano, dung dịch nhũ tương [26],[60] Một tiến lớn ứng dụng lâm sàng cyclosporin A phát triển công thức dạng nhũ tương dầu thầu dầu bao gồm glycerin, polysorbate 80 hydroxide natri (để điều chỉnh độ pH) (Restasis Allergan) giúp bệnh nhân dung nạp thuốc tốt cho phép phóng thích cyclosporine có nồng độ cao mô bề mặt nhãn cầu Tháng 12/2002, thuốc nhỏ mắt Restasis – cyclosporine 0.05% quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ FDA cho phép sử dụng điều trị khô mắt người Đây loại thuốc sản xuất để điều trị tình trạng viêm bệnh khơ mắt Ngay sau nhỏ mắt, CsA rời khỏi phim nước mắt phân bố vào kết mạc, giác mạc tuyến lệ phụ, đạt nồng độ cao Nồng độ CsA kết mạc, giác mạc tuyến lệ thỏ tăng từ nồng độ dung dịch nhũ tương dầu thầu dầu – nước 0.05% lên 0.2% Nói chung, nồng độ CsA mô mắt quan sát thấy 20 phút đến sau nhỏ thuốc, cho thấy CsA hấp thu nhanh vào mắt thỏ mắt chó Biểu mơ giác mạc nơi lưu trữ thuốc quan trọng thuốc nhỏ mắt thỏ Tuy nhiên, nhu mô giác mạc – chủ yếu chứa nước – 81 hàng rào hữu hiệu để ngăn chặn thuốc thấm vào mắt từ dung dịch nhũ tương dầu thầu dầu – nước, trì thuốc nồng độ cao bề mặt nhãn cầu nồng độ thấp nội nhãn Thời gian lưu lại bề mặt nhãn cầu tá dược dạng nhũ tương khoảng giờ, vượt xa so với dung dịch saline dung dịch nhầy (được tính phút) Thời gian bán hủy thuốc mô nhãn cầu sau nhỏ mắt dài, khoảng 40 giác mạc thỏ 20-30 kết mạc thỏ chó Độ an toàn, hiệu quả, độ sinh khả dụng, liều tối ưu dung dịch nhũ tương dầu – – nước cyclosporin A 0.05% (Restasis) khảo sát điều trị bệnh khơ mắt trung bình đến nặng nghiên cứu đa trung tâm III [55] Do thuận lợi thuốc bào chế sẵn, dù có nồng độ thấp so với loại thường dùng trước đó, Restasis nghiên cứu điều trị viêm kết mạc mùa xuân Tác dụng điều hòa miễn dịch chủ yếu cyclosporin A ức chế tăng sinh tế bào lympho T hỗ trợ thông qua trình ức chế tổng hợp IL2, nên chủ yếu tác dụng lên quần thể Th1 Tác dụng CsA bệnh VKMMX, bệnh lý viêm dị ứng qua trung gian tế bào lympho Th2, qua chế khác Như trình bày phần tổng quan tài liệu, chế bệnh sinh VKMMX bao gồm phản ứng mẫn loại I loại IV Khơng giống corticoid có tác dụng ức chế hai phản ứng này, CsA khơng có tác dụng phản ứng loại I mà có tác dụng phản ứng loại IV [28],[51] Các nghiên cứu thực nghiệm hóa mơ miễn dịch động vật người giúp làm sáng tỏ chế tác dụng CsA 82 Cyclosporin A tác dụng lên tế bào mục tiêu thơng qua nhóm thụ thể đặc hiệu (cyclophillin) Cyclophillin xác nhận diện bạch cầu kiềm người CsA ức chế sản xuất cytokines qua trung gian tế bào mast [8] Nghiên cứu thực nghiệm chuột tác giả Whitcup cộng cho thấy CsA có hiệu giảm thâm nhập bạch cầu toan bạch cầu trung tính viêm kết mạc dị ứng cấp tương đương với prednisolone acetate 1% chí nồng độ thấp 0.05%, chứng tỏ CsA có tác dụng ức chế viêm kết mạc dị ứng qua trung gian tế bào mast [58] CsA ức chế hoàn toàn cách đặc hiệu IL2, IL3, IL4 yếu tố kích thích nhóm bạch cầu hạt – đại thực bào tiết tất tế bào [8] CsA ức chế biểu IL4 IL5, cytokin tế bào Th2 [51] IL4 gây tăng sản xuất IgE chỗ IL5 kêu gọi hoạt hóa bạch cầu toan Do thuốc làm giảm thâm nhiễm bạch cầu toan vào kết mạc [28],[51],[52] CsA ức chế đáp ứng tế bào đích với cytokines sản xuất Ngồi có liệu chứng minh CsA cản trở phóng hạt bạch cầu kiềm, tế bào viêm quan trọng khác chế bệnh sinh VKMMX CsA cho thấy có tác dụng điều hòa miễn dịch VKMMX [8] CsA có tác dụng làm giảm số lượng tế bào TCD4+ thí nghiệm chuột [51] phết tế bào học bệnh nhân VKMMX thể nặng [9] Bạch cầu toan xem tế bào hành (effector cell) VKMMX Các hạt bào tương bạch cầu toan chứa protein gây độc tế bào EMBP, ECP, EDN (eosinophil – derived neurotoxin) EPO (eosinophil peroxidase) phóng thích khoang ngoại bào sau phóng hạt q trình viêm dị ứng Các protein tham gia vào q trình viêm hoạt tính gây độc tế bào, kích thích tế bào mast phóng hạt, kích hoạt 83 bạch cầu trung tính [56] Tác giả Leonardi cộng chứng minh CsA 2% dexamethasone 0.1% có tác dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng giảm nồng độ ECP nước mắt sau tuần điều trị Một ghi nhận nồng độ ECP bạch cầu toan nước mắt có tương quan với độ nặng bệnh, sau điều trị ECP dấu hiệu lâm sàng giảm số lượng bạch cầu toan giảm không đáng kể, chứng tỏ bạch cầu toan diện giai đoạn bệnh thuyên giảm khơng bị hoạt hóa [37] ECP xem chất đánh dấu q trình hoạt tính hình thái sụn mi hình thái hỗn hợp VKMMX nồng độ ECP nước mắt huyết dùng để theo dõi diễn tiến đáp ứng thuốc bệnh [37][48] Nghiên cứu chứng tỏ CsA có tác dụng ức chế hoạt hóa bạch cầu toan corticoid Tóm lại, từ kết nghiên cứu nêu trên, tóm lược tác dụng CsA VKMMX sau: ức chế cytokine tế bào lympho Th2 tiết ra, tức có hiệu chế bệnh sinh VKMMX, có tác dụng giảm sản xuất IgE chỗ, cản trở phóng hạt bạch cầu kiềm, ức chế tượng viêm qua trung gian tế bào mast làm giảm triệu chứng ngứa, viêm, phù kết mạc, giảm xuất tiết nhầy; giảm kêu gọi hoạt hóa bạch cầu toan, giảm phóng thích protein gây độc từ bạch cầu toan giúp làm giảm tình trạng viêm kết mạc, viêm rìa, viêm tổn thương giác mạc, làm giảm cộm xốn, sợ ánh sáng chảy nước mắt; giảm xơ hóa góp phần làm giảm kích thước nhú gai khổng lồ Nghiên cứu cho thấy sau tuần điều trị, triệu chứng lâm sàng bệnh nhân nhóm nghiên cứu trở gần bình thường ngoại trừ nhú gai sụn mi trên, tương tự nhóm chứng sử dụng corticoid 84 Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả khác giới Trong nghiên cứu loạt ca, gồm bệnh nhân VKMMX bệnh nhân bị viêm kết giác mạc dạng atopy, sử dụng CsA 0.05% tác giả Ozcan cộng nhận thấy triệu chứng bắt đầu giảm sau 1-2 tuần điều trị; sau tháng tháng triệu chứng giảm có ý nghĩa thống kê [45] Tác giả Daniell tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi so sánh CsA 0.05% với tá dược 35 bệnh nhân viêm kết mạc dị ứng nặng phụ thuộc corticoid (20 bệnh nhân bị VKMMX, 15 bệnh nhân bị viêm kết giác mạc dạng atopy) khơng cho thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm triệu chứng sau tháng điều trị Tuy nhiên, họ nhận thấy nhóm điều trị CsA có nhiều triệu chứng có cải thiện có ý nghĩa thống kê sau điều trị [22] Hình 4.1 Hình minh họa Bệnh nhân nam tuổi Hai hình trên: Mắt trái trước điều trị với nhú gai khổng lồ sụn mi viêm giác mạc chấm toàn giác mạc Bệnh nhân điều 85 trị Restasis, sau tuần bệnh nhân khơng sử dụng corticoid Hai hình dưới: Mắt trái sau tuần, nhú gai giảm cương tụ độ giác mạc Một tác giả khác, Keklikci tiến hành nghiên cứu 54 bệnh nhân VKMMX thể nặng sử dụng cyclosporin A 0.05% (tất thuốc nhỏ mắt khác bao gồm corticoid, kháng dị ứng, kháng histamine ngưng tuần trước nghiên cứu) Sau tháng, triệu chứng thực thể cải thiện có ý nghĩa thống kê (p