Đang tải... (xem toàn văn)
Một đề tài hay về điều trị khô mắt trong bệnh lý hốc mắt bằng cyclosporin 0.05%. Đề tài có trích dẫn Endnote đầy đủ thuận tiện làm tài liệu tham khảo cho đề tài thạc sỹ, tiến sỹ y khoa. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Nghiên cứu được tiến hành tại bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh từ ngày 182011 đến 182012. Tổng số mẫu trong nghiên cứu là 36 bệnh nhân BHMLQTG đến khám tại bệnh viện. Các bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm 1 gồm 16 bệnh nhân được cho sử dụng nước mắt nhân tạo để điều trị khô mắt và nhóm 2 gồm 20 bệnh nhân được cho sử dụng cyclosporin 0.05%. Mục đích chính của nghiên cứu này là so sánh hiệu quả điều trị khô mắt của cyclosporin 0.05% và nước mắt nhân tạo thông qua so sánh hiệu quả cải thiện ba chỉ số Schirmer test, TBUT và OSDI của bệnh nhân của hai loại thuốc này. Kết quả nghiên cứu như sau: Nước mắt nhân tạo có hiệu quả trong việc cải thiện ba chỉ số Schirmer test, TBUT và OSDI của bệnh nhân (p < 0,001). Sử dụng nước mắt nhân tạo trong vòng 2 tháng điều trị đã mang lại hiệu quả cải thiện cao. Nếu tiếp tục sử dụng nước mắt nhân tạo để điều trị khô mắt thì vẫn có hiệu quả cải thiện chỉ số Schirmer, TBUT và OSDI nhưng hiệu quả này không cao như hai tháng điều trị ban đầu. Cyclosporin 0.05% có hiệu quả trong việc cải thiện ba chỉ số Schirmer test, TBUT và OSDI của bệnh nhân (p < 0,001). Sử dụng cyclosporin 0.05% trong vòng 2 tháng đầu điều trị đã mang lại hiệu quả cải thiện cao. Nếu tiếp tục sử dụng cyclosporin 0.05% để điều trị khô mắt thì vẫn có hiệu quả cải thiện chỉ số Schirmer, TBUT và OSDI nhưng hiệu quả này không cao như hai tháng điều trị ban đầu. Cyclosporin 0.05% và nước mắt nhân tạo có hiệu quả cải thiện chỉ số OSDI giống nhau (p = 0,09). Cả hai loại thuốc đều cùng cải thiện chỉ số OSDI theo thời gian điều trị. Cyclosporin 0.05% và nước mắt nhân tạo có hiệu quả cải thiện chỉ số Schirmer giống nhau (p = 0,29). Cả hai loại thuốc đều cùng cải thiện chỉ số Schirmer theo thời gian điều trị. Cyclosporin 0.05% có hiệu quả cải thiện chỉ số TBUT tốt hơn so với nước mắt nhân tạo theo thời gian điều trị (p < 0,001). Với kết quả như trên, chúng tôi đưa ra một số đề xuất như sau: Tiếp tục sử dụng nước mắt nhân tạo và cyclosporin 0.05% là thuốc điều trị đặc hiệu khô mắt trong BHMLQTG tại các bệnh viện mắt hoặc các chuyên khoa mắt của các bệnh viện trên địa bàn thành phố. Đối với các bệnh nhân có tình trạng khô mắt nặng thì nên điều trị bằng cyclosporin 0.05% vì cyclosporin 0.05% có hiệu quả tốt hơn nước mắt nhân tạo trong việc cải thiện chỉ số TBUT, mà TBUT chính là chỉ số chính phản ánh sự ổn định của phim nước mắt. Cần tiến hành các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh thuộc giai đoạn 2 và giai đoạn 3 với cỡ mẫu lớn để từ đó có thể làm rõ thêm hiệu quả của cyclosporin 0.05% trong điều trị khô mắt ở bệnh nhân BHMLQTG.
DANH MỤC HÌNH Trang DANH MỤC BẢNG Trang DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang MỤC LỤC Trang Phụ lục 1: Bộ câu hỏi Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh hốc mắt liên quan tuyến giáp (BLHMLQTG) rối loạn tự miễn hốc mắt bệnh nhân Đặc trưng bệnh phản ứng viêm, phù nề xơ hóa mơ hốc mắt ngoại nhãn hốc mắt Các dấu chứng triệu chứng BLHMLQTG kết tăng thể tích phù nề phận hốc mắt, tăng tiết glycosaminoglycans tăng thể tích mơ mỡ Cơ chế bệnh sinh xác BHMLQTG đến chưa rõ Vì vậy, số dấu chứng triệu chứng bệnh lý chưa giải thích đầy đủ Triệu chứng khô mắt triệu chứng thường gặp bệnh nhân mắc BLHMLQTG Cơ chế chủ yếu tăng bay phim nước mắt bệnh nhân này, gây nên bệnh khô mắt tăng bay (Evaporative dry eye – EDE) Đây kết tăng thể tích phần hốc mắt khiến nhãn cầu bị đẩy trước tăng độ mở rộng khe mi Lồi mắt (kèm không kèm theo co trợn mi) nguyên nhân thứ phát gây tăng bay phim nước mắt tăng áp suất thẩm thấu phim nước mắt Các chứng gần minh họa thêm cho chế góp phần vào chế bệnh sinh triệu chứng khô mắt Theo giả thuyết này, bệnh khô mắt tăng bay gây đặc điểm bệnh khô mắt thiếu hụt nước mắt (Aqueous-deficient dry eye – ADDE) Nước mắt nhân tạo từ lâu nhiều loại thuốc sử dụng phổ biến giới Việt Nam điều trị khơ mắt Tính hiệu độ an toàn nước mắt nhân tạo chứng minh qua nhiều nghiên cứu giới[3, 61] Tuy nhiên, năm gần có loại thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% đưa vào sử dụng điều trị khô mắt vừa nặng bệnh lý liên quan hốc mắt Tính hiệu độ an toàn cyclosporin 0.05% chứng minh qua số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng[2, 21, 25] Mặc dù vậy, việc so sánh hiệu hai loại thuốc nhỏ mắt chưa chứng minh cụ thể, khó biết cyclosporin 0.05% hiệu nước mắt nhân tạo điều trị khô mắt hay không Tại Việt Nam, thời gian gần đây, với cho phép Bộ Y tế, thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05% lưu hành thị trường với mục đích điều trị khơ mắt bệnh lý khô mắt vừa nặng bệnh nhân mắc bệnh liên quan hốc mắt Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu Việt Nam đánh giá hiệu điều trị khô mắt cyclosporin 0.05% bệnh lý hốc mắt, đặc biệt BHMLQTG Bên cạnh chưa có nghiên cứu so sánh hiệu điều trị khô mắt nước mắt nhân tạo cyclosporin 0.05% Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “So sánh hiệu điều trị khô mắt bệnh lý hốc mắt liên quan tuyến giáp nước mắt nhân tạo thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0.05%” Câu hỏi nghiên cứu Hiệu nước mắt nhân tạo cyclosporin 0.05%trong điều trị khô mắt bệnh nhân BHMLQTG nào? Liệu cyclosporin 0.05% có hiệu điều trị khơ mắt tốt nước mắt nhân tạo hay khơng? Nếu có có kéo dài hay không? Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu chung So sánh hiệu nước mắt nhân tạo cyclosporin 0.05% việc điều trị khô mắt bệnh nhân BHMLQTG thời gian điều trị tháng Mục tiêu cụ thể Xác định hiệu điều trị khô mắt nước mắt nhân tạo bệnh nhân BHMLQTG thông qua thay đổi số Schirmer, TBUT OSDI bệnh nhân tháng điều trị Xác định hiệu điều trị khô mắt cyclosporin 0.05% bệnh nhân BHMLQTG thông qua thay đổi số Schirmer, TBUT OSDI bệnh nhân tháng điều trị So sánh hiệu điều trị khô mắt cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo thông qua việc so sánh thay đổi số Schirmer, TBUT OSDI tháng điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược tuyến giáp bệnh lý tuyến giáp 1.1.1 Giải phẫu sinh lý tuyến giáp Tuyến giáp có vị trí nằm giữa, phía trước-dưới cổ, bao chung quanh khí quản Nó cấu tạo gồm thùy bên nối với eo tuyến giáp.Tuyến giáp sản xuất hormon giáp bao gồm Thyroxin (T4), Triiodothyronine (T3) có chức làm tăng cường phản ứng trao đổi chất thể Hoạt động tiết hormon tuyến giáp chịu điều khiển theo chế điều hồ ngược hormon kích thích tuyến giáp (TSH) thuỳ trước tuyến yên tiết Nếu ngun nhân đó, chế điều hoà T3, T4 TSH bị phá vỡ dẫn đến bệnh lý tuyến giáp bao gồm cường giáp, nhược giáp bình giáp Trong bệnh lý tuyến giáp kể trên, chúng tơi xin trình bày sơ lược bệnh cường giáp BHMLQTG bệnh lý nghiên cứu đề tài có mối liên quan mặt miễn dịch học với bệnh cường giáp trình bày phần 1.1.2 Sơ lược lịch sử bệnh cường giáp Bệnh cường giáp, hay gọi với nhiều tên khác bệnh Graves, bệnh Basedow, bệnh Parry v.v bệnh có lịch sử phát từ lâu đời Vào năm 1722, Saint Yves đề cập lần bệnh tuyến giáp có lồi mắt Đến năm 1840, Basedov mô tả đầy đủ triệu chứng lâm sàng bệnh cường giáp tim to, cổ to, lồi mắt…Năm 1938 Hamilton Soley áp dụng nhiều phương pháp mới, hiệu việc chẩn đoán điều trị cường giáp Cũng giai đoạn thập niên 40 này, nhà khoa học cho chế gây bệnh cường giáp liên quan đến đến tuyến giáp, tuyến yên chế điều hòa ngược Cho đến gần hai thập niên sau đó, vào năm 1956, Adam Purves phát nguyên nhân kích thích tuyến giáp gây tăng tiết bất thường T3, T4 chất tạm gọi chất kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài (LATS) đến năm 1959 Munro chứng minh LATS globulin miễn dịch tự kháng thể tác động lên tuyến giáp gây tăng tiết bất thường T3, T4 Đến năm 1990, Volpe khẳng định cường giáp bệnh rối loạn tự miễn kháng thể kháng thụ thể TSH gây mà sau nhà khoa học thống gọi kháng thể kháng thụ cảm thể tiếp nhận TSH (TRAb) Cũng giai đoạn đầu kỷ thứ XXI, nhà khoa học phát TRAb khơng cơng tuyến giáp mà công vào tổ chức hốc mắt gây triệu chứng lâm sàng BHMLQTG, bệnh thường kèm với bệnh cường giáp Như vậy, nói bệnh cường giáp BHMLQTG hai thể bệnh hoàn toàn độc lập với triệu chứng lâm sàng diễn tiến bệnh, có chế bệnh sinh TRAb gây 1.2 Bệnh hốc mắt liên quan tuyến giáp 1.1.1 Tổng quan BHMLQTG phát từ sớm báo cáo lần bác sĩ người Anh Robert James Graves vào năm 1835[34], sau bổ sung hồn thiện thầy thuốc người Đức Karl Adolph van Basedov vào năm 1840 Thời gian đầu, bệnh có tên gọi bệnh hốc mắt Graves lúc đầu, người ta thấy bệnh thường xảy bệnh nhân bị bệnh Graves, hay gọi bệnh cường giáp Có khoảng 25-50% bệnh nhân cường giáp có bệnh hốc mắt Graves kèm[20, 32] Tuy nhiên, bệnh nhân không thấy có dấu hiệu lâm sàng bệnh hốc mắt Graves, chụp ảnh mắt, người ta lại phát thấy có thay đổi tổ chức hốc mắt chẳng hạn phì đại ngoại nhãn Chính điều làm cho tỷ lệ bệnh nhân cường giáp có bệnh hốc mắt Graves lên đến khoảng 90%[75] Thời điểm khởi phát bệnh hốc mắt Graves thường khó dự đốn, thường vòng tháng trước sau khởi phát bệnh cường giáp[10] Trong đa số trường hợp bệnh, dấu chứng hốc mắt thường nhẹ, thể nặng gặp 3-5% bệnh nhân[19] Bệnh hốc mắt Graves thường diễn tiến chậm, bao gồm giai đoạn hoạt tính, tức giai đoạn có tượng viêm xảy hốc mắt bệnh nhân, giai đoạn bất hoạt, giai đoạn bệnh vào ổn định Bệnh thường hồi phục vòng từ đến 36 tháng cho dù khơng điều trị[23].Việc tái phát bệnh xảy bệnh gây mù cho bệnh nhân Trong năm gần đây, nhà khoa học có xu hướng gọi tên bệnh hốc mắt Graves BHMLQTG bệnh khơng xuất bệnh nhân cường giáp mà bệnh nhân nhược giáp bình giáp[31, 41, 69] Nghiên cứu Vikram (2006) 35 bệnh nhân mắc BHMLQTG từ 18 tuổi trở xuống cho thấy có 31 bệnh nhân (88,6%) cường giáp, bệnh nhân (2,9%) nhược giáp bệnh nhân (8,6%) bình giáp[74] Còn nghiên cứu Bartley cộng 90% bệnh nhân BHMLQTG có cường giáp, 3% có bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto, 1% có nhược giáp nguyên phát 6% bình giáp[9-11] 1.1.2 Dịch tễ học BHMLQTG Số mắc số mắc BHMLQTG có thay đổi tùy vào cộng đồng dân cư khác Một nghiên cứu tiến hành cộng đồng dân cư Caucasia (Bắc Âu) cho thấy số mắc BHMLQTG bệnh nhân mắc bệnh cường giáp nhìn chung từ 25-50%[5, 46] Bartley cộng tiến hành nghiên cứu tổng quan tiền sử BHMLQTG, số mắc BHMLQTG đặc trưng lâm sàng điển hình bệnh nghiên cứu tiến cứu 120 bệnh nhân Mỹ Các tác giả báo cáo tỷ suất mắc hiệu chỉnh theo tuổi bệnh 16 ca/100.000 dân/năm nữ ca/100.000 dân/năm nam[11] Còn nghiên cứu Lim cộng khảo sát số mắc BHMLQTG ba quốc gia Châu Á mắc bệnh cường giáp nhận thấy tỷ suất mắc cao cộng đồng khác đến 34,7%[51] BHMLQTG ảnh hưởng đến nữ nhiều so với nam Trong nghiên cứu Bartley, tỷ suất mắc bệnh nữ cao gấp khoảng lần so với nam[9-11] Còn nghiên cứu Perros (1993), tỷ số nữ/nam bệnh nhân BHMLQTG thể nhẹ 9,3, BHMLQTG thể vừa 3,2 thể nặng 1,4[58] Bệnh thường xuất nhóm tuổi định Nghiên cứu Krassas ( 2005) tiến hành bệnh nhân bệnh cường giáp trẻ tuổi, kết cho thấy 2/3 số bệnh nhân nằm nhóm tuổi từ 11-18 tuổi, 1/3 lại thuộc nhóm < 10 tuổi[44] Còn nghiên cứu Bartley (1996) cho thấy BHMLQTG có hai đỉnh tuổi thường gặp 4044 tuổi 60-64 tuổi nữ 45-49 65-69 nam[9] Các nghiên cứu giới hút thuốc nhiều yếu tố nguy làm tăng bệnh cường giáp BHMLQTG[7, 8, 15] Nghiên cứu Bartalena (2002) tìm hiểu mối liên quan hút thuốc bệnh cường giáp người hút thuốc làm tăng nguy mắc độ nặng BHMLQTG gấp 7-8 lần so với người không hút thuốc[7] Di truyền yếu tố nguy BHMLQTG Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc BHMLQTG hai trẻ sinh đôi trứng 50% khác trứng 30% Nghiên cứu Vikram (2006) hồi cứu 35 ca BHMLQTG có độ tuổi từ 18 trở xuống cho kết có 10% trẻ khai báo gia đình có người thân bị BHMLQTG, 60% trẻ cho biết có thành viên gia đình bị bất thường tuyến giáp[74] 1.1.3 Sinh bệnh học Trong năm gần đây, nhà khoa học chứng minh sinh bệnh học BHMLQTG trình tự miễn phức tạp liên quan đến TRAb, nguyên bào sợi tế bào mỡ hốc mắt, lymphocytes T[4, 29] Quá trình diễn sau: Ở góc độ di truyền, lý dẫn đến bất thường gen HLA-DR nhiễm sắc thể số người Sự biến đổi gen tạo dòng lymphocyte T bị suy giảm chức dòng lymphocytes B bị đột biến Các lymphocytes B bị đột biến sản xuất dòng tế bào sản sinh tự kháng thể kháng thụ cảm thể tiếp nhận TSH (TRAb) Bên cạnh lymphocytes T bị suy giảm chức trở thành dòng lymphocytes T gây độc tế bào TRAb tác động trực tiếp lên vận nhãn mô liên kết tổ chức hậu nhãn cầu Các phức hợp kháng nguyên-kháng thể gây phù nề tạo điều kiện cho lymphocytes T gây độc tế bào thâm nhiễm vào vận nhãn mô liên kết hốc mắt Các lymphocytes T hoạt hố thơng qua phản ứng với tự kháng nguyên diện nguyên bào sợi vận nhãn mô liên kết hốc mắt[26].Các nguyên cứu gần tìm thụ thể TSH, tự kháng nguyên diện tuyến giáp, tự kháng nguyên diện nguyên bào sợi mơ hốc mắt[13] Ngồi có tự kháng nguyên khác thụ thể IGF[77], protein ngoại nhãn[33], thyroglobulin[26] 10 Sau hoạt hoá, lymphocytes T gây phản ứng viêm vận nhãn mô liên kết hốc mắt Sự viêm nhiễm dẫn đến biến đổi giải phẫu học hốc mắt bao gồm co trợn mi, đỏ phù nề mô xung quanh hốc mắt gồm mi mắt, kết mạc nhú lệ[37, 57, 70].Phản ứng viêm đồng thời tiết cytokines gây sản nguyên bào sợi Các nguyên bào sợi sản làm tăng tổng hợp chất collagen glycosaminoglycans dẫn đến tình trạng phì đại ngoại nhãn từ gây lồi mắt Khi vận nhãn phì đại lại dẫn đến chèn ép tuần hồn tĩnh mạch hậu nhãn cầu gây tượng thoát mạch phù nề quanh hốc mắt, kết mạc nặng gây chèn ép thần kinh thị giác làm giảm thị lực Trong trường hợp vận nhãn bị phì đại, bị viêm dính vào tổ chức xung quanh hốc mắt làm hạn chế vận nhãn gây tượng song thị Ngoài tổ chức hậu nhãn cầu phù nề sản đẩy mắt lồi ra, mi mắt khơng khép kín gây khơ giác mạc, dẫn đến viêm loét giác mạc gây mù 1.1.4 Phân loại BHMLQTG Có nhiều hệ thống phân loại khác dùng để xếp loại mức độ nặng nhẹ BHMLQTG Tuy nhiên có hai hệ thống phân loại sử dụng hệ thống NOSPECS bổ sung hệ thống CAS Hệ thống phân loại NOSPECS bổ sung Hệ thống phát triển từ hệ thống phân loại NOSPECS Werner năm 1969 bao gồm đánh giá co trợn mi, viêm nhiễm mô mềm, lồi mắt, khác biệt kích thước, tổn thương ngoại nhãn, tổn thương giác mạc, chèn ép thần kinh thị[78, 79] Phân loại I II III IV V VI Định nghĩa Khơng có dấu hiệu triệu chứng thực thể(N) Chỉ có triệu chứng thực thể, khơng có triệu chứng (triệu chứng thực thể giới hạn co trợn mi trên, nhìn trừng hở mi) (O) Tổn thương mô mềm (bao gồm thực thể năng) (S) Lồi mắt (≥ mm) (P) Tổn thương vận nhãn (E) Tổn thương giác mạc (C) Mất thị giác (tổn thương thần kinh thị) (S) Bảng 1.1 Bảng phân loại NOSPEC bổ sung Werner[78] 70 ứng viêm bề mặt nhãn cầu Điều dẫn đến hệ tế bào đài sản xuất mucin không bị tiêu diệt dẫn đến lớp mucin phim nước mắt phục hồi, tạo lại cân ổn định cho phim nước mắt Cơ chế tác dụng phản ánh thông qua việc tăng dần số TBUT sau sử dụng nước mắt nhân tạo vòng tháng 4.2.2 Hiệu điều trị cyclosporin 0.05% Để đánh giá hiệu điều trị cyclosporin 0.05% đo lường ba số Schirmer test, TBUT OSDI bệnh nhân nhóm hai theo ba thời điểm chưa điều trị, điều trị tháng, điều trị tháng Triệu chứng năng: OSDI Kết đo lường số OSDI qua ba thời điểm cho thấy sau điều trị tháng số OSDI giảm xuống 23,8 điểm từ 52,7 ± 29,9 ± 5,2 khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Kết tương tự nghiên cứu Canan tiến hành đánh giá hiệu cyclosporin 0.05% bệnh nhân sau hai tháng điều trị với số OSDI bệnh nhân giảm 21,7 điểm từ 58,1 ± 6,3 xuống 36,4 ± 11,7[21] Sau điều trị đến tháng thứ cyclosporin 0.05%, số OSDI tiếp tục giảm 1,5 điểm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Như vậy, sau tháng điều trị cyclosporin 0.05%, kết luận hiệu điều trị cyclosporin 0.05% với số OSDI sau: cyclosporin 0.05% có hiệu làm giảm số OSDI theo thời gian, hay nói cách khác cải thiện số OSDI theo thời gian điều trị Tuy nhiên số OSDI thực cải thiện đáng kể tháng đầu sử dụng cyclosporin 0.05% vòng tháng hiệu cải thiện số OSDI tiếp tục trì Tương tự nhóm 1, phân độ số OSDI bệnh nhân nhóm thay đổi đáng kể từ phân độ vừa (95%) chuyển thành phân độ nhẹ (100%) Triệu chứng thực thể: TBUT, Schirmer test Đối với số Schirmer, kết phân tích cho thấy sau tháng sử dụng cyclosporin 0.05%, số Schirmer bệnh nhân nhóm tăng điểm từ 9,6 ± 7,9 lên 11,6 ± 3,9 thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Kết tương tự nghiên cứu Canan số Schirmer nhóm sử dụng cyclosporin 0.05% vòng tháng tăng từ 8,9 ± 5,5 lên 11,2 ± 4,7[2] Đến tháng thứ 4, số Schirmer bệnh nhân nhóm 71 tiếp tục lên 12,9 ± 2,8 khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Như đưa kết luận hiệu cyclosporin 0.05% việc cải thiện số Schirmer sau: cyclosporin 0.05% tăng có ý nghĩa thống kê số Schirmer theo thời gian điều trị Nếu sử dụng vòng tháng, số Schirmer bệnh nhân cải thiện dần dần, đặc biệt tháng đầu số Schirmer tăng cách đáng kể, sau tiếp tục tăng không nhiều Đánh giá thay đổi phân độ số Schirmer theo thời gian cho thấy hiệu cyclosporin 0.05% Trước điều trị, có 20% bệnh nhân có phân độ Schirmer nhẹ, 37,5% bệnh nhân có số Schirmer độ vừa, 37,5% có phân độ nặng, 5% phân độ nặng Sau điều trị tháng, khơng bệnh nhân có phân độ Schirmer nặng Tỷ lệ bệnh nhân có độ Schirmer nặng giảm xuống 2,5% Các bệnh nhân có phân độ Schirmer nặng, nặng chuyển vào nhóm bệnh nhân có phân độ Schirmer nhẹ vừa Sử dụng cyclosporin 0.05% đến tháng thứ 4, tồn số bệnh nhân có phân độ Schirmer nặng chuyển sang nhóm vừa số bệnh nhân nhóm vừa chuyển sang nhóm nhẹ Sự thay đổi số Schirmer dẫn đến kết sau tháng điều trị tỷ lệ bệnh nhân có số Schirmer nhẹ 80% nhóm có số Schirmer vừa 20% Tương tự nước mắt nhân tạo, cyclosporin 0.05% có hiệu cải thiện số TBUT Sau hai tháng điều trị số TBUT tăng 5,2 điểm từ 4,1 ± 1,3 lên 9,3 ± 1,2 thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Tiếp tục điều trị đến tháng thứ 4, số TBUT tiếp tục tăng lên 10,4 ± 1,4 thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Nghiên cứu Canan cho kết tương tự số TBUT tăng từ 3,9 ± 2,2 lên 9,2 ± 3,3 thay đổi có ý nghĩa thống kê (p = 0,001)[21] Chúng đưa kết luận hiệu cyclosporin 0.05% việc cải thiện số TBUT sau: cyclosporin 0.05% làm tăng số TBUT bệnh nhân tháng đầu, sau tiếp tục cải thiện số vòng tháng tiếp theo, nhiên cải thiện vòng tháng sau so với tháng đầu Như nói, cyclosporin 0.05% tạo khác biệt rõ rệt số TBUT cho bệnh nhân vòng tháng điều trị Đánh giá thay đổi phân độ TBUT bệnh nhân sử dụng cyclosporin 0.05%, nhận thấy thay đổi phân độ TBUT bệnh nhân Lúc chưa điều trị có 72 85% bệnh nhân có phân độ TBUT nặng, 15% bệnh nhân phân độ TBUT vừa Tuy nhiên sau tháng điều trị, khơng bệnh nhân có phân độ TBUT nặng Thay vào đó, bệnh nhân chuyển sang nhóm có phân độ TBUT vừa số chí chuyển sang nhóm có phân độ nhẹ Tiếp tục điều trị thêm hai tháng, tỷ lệ bệnh nhân phân độ nhẹ tăng lên đến 42,5% phân độ vừa 57,5% Việc lý giải thay đổi có ý nghĩa thống kê số Schirmer test TBUT bệnh nhân sử dụng cyclosporin 0.05% dựa vào chế tác động lên chế sinh bệnh học khô mắt BHMLQTG Các nghiên cứu giới chứng minh cyclosporin 0.05% dạng nhũ dịch dùng điều trị bệnh khơ mắt có hai chế tác dụng quan trọng liên kết với cyclophilin A gây nên ức chế hoạt động tế bào lympho T liên kết với cyclophilin D chịu trách nhiệm ức chế trình chết theo chương trình tế bào[28, 36, 76] Đây hai giai đoạn chu trình viêm chế sinh bệnh học khô mắt BHMLQTG Cyclosporin 0.05% ức chế hoạt động lymphocytes T từ làm giảm sản xuất cytokines tiền viêm Khi cytokine khơng thể ức chế vòng phản xạ tiết nước mắt, kết vòng phản xạ tiết nước mắt tái lập lại bình thường Bên cạnh cyclosporin 0.05% ức chế chết tế bào đài sản xuất lớp mucin phim nước mắt Các tế bào đài khôi phục tạo nên lớp mucin từ ổn định phim nước mắt Hệ phản ánh thông qua tăng số TBUT bệnh nhân sử dụng cyclosporin 0.05% 4.2.3 So sánh hiệu điều trị khô mắt nước mắt nhân tạo cyclosporin 0,05% Triệu chứng năng: OSDI Hiệu việc cải thiện số OSDI nhóm sử dụng nước mắt nhân tạo nhóm sử dụng cyclosporin 0.05% đánh giá dựa ba khía cạnh hiệu theo thời gian (time effect), hiệu điều trị (treament effect) hiệu điều trị theo thời gian (time*treament effect) Kết khảo sát cho thấy hai loại thuốc có hiệu thời gian số OSDI giảm dần theo thời gian điều trị (p < 0,001) Về hiệu điều trị đồ thị cho thấy nhóm tức nhóm sử dụng cyclosporin 0.05% làm giảm số OSDI nhiều so với nhóm 1, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,09) Hay nói cách khác hai nhóm có hiệu việc cải thiện số OSDI bệnh 73 nhân Đối với hiệu điều trị theo thời gian, kết phân tích cho thấy hai tháng đầu hai loại thuốc có hiệu việc làm giảm số OSDI bệnh nhân hai nhóm (p = 0,4), nhiên giai đoạn từ tháng đến tháng cyclosporin 0.05% lại có hiệu tốt nước mắt nhân tạo (p = 0,02) Điều giải thích chế tác động cyclosporin 0.05% điều trị khô mắt loại trừ tượng viêm bề mặt nhãn cầu thời gian điều trị lâu dài trì hiệu điều trị Trong chế tác động nước mắt nhân tạo chủ yếu bù lượng nước mắt hao hụt bốc nước mắt gây không loại trừ tượng viêm bệnh nhân điều trị thời gian dài có cải thiện số OSDI khơng hiệu cyclosporin 0.05% Triệu chứng thực thể: TBUT, Schirmer test Việc so sánh hiệu điều trị cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo việc cải thiện số Schirmer test đánh giá qua ba tác động hiệu thời gian, điều trị điều trị theo thời gian Kết phân tích cho thấy hai loại thuốc có hiệu thời gian tức làm tăng số Schirmer bệnh nhân theo thời gian điều trị (p < 0,001) Về hiệu điều trị, đồ thị phân tích thay đổi trung bình số Schirmer test hai nhóm theo thời gian cho thấy cyclosporin 0.05% làm tăng số Schirmer bệnh nhân nhóm cao nước mắt nhân tạo nhóm 1, kiểm định khác biệt lại khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,21) Như vậy, cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo có hiệu việc làm tăng số Schirmer bệnh nhân Kết phân tích hiệu điều trị theo thời gian cho thấy hai giai đoạn điều trị (chưa điều trị - điều trị tháng, điều trị tháng –điều trị tháng) hai loại thuốc có hiệu điều trị khơng khác biệt (p = 0,39 p = 0,96) Nếu xét phân độ Schirmer nước mắt nhân tạo lại có hiệu cyclosporin 0.05% việc thay đổi phân độ Schirmer (p < 0,001) Cụ thể bệnh nhân thuộc phân độ vừa nhẹ nhóm lúc đầu 68,7% sau thời gian điều trị tháng tăng lên 100% sau trì hiệu tháng Tuy nhiên nhóm tỷ lệ bệnh nhân thuộc phân độ vừa nhẹ 57,5%, sau điều trị hai tháng đạt 97,5% sau tháng đạt 100% Như thấy hai loại thuốc có hiệu cải thiện 74 số Schirmer nhau, xét phân độ Schirmer nước mắt nhân tạo có hiệu việc chuyển số Schirmer bệnh nhân mức nhẹ vừa so với cyclosporin 0.05% Đây điều lý giải chế nước mắt nhân tạo bù nước mắt số Schirmer nhanh chóng tăng lên cyclosporin 0.05% chế tác động vào chế viêm, sau tạo ổn định cho màng phim nước mắt Khi so sánh hiệu thời gian cyclosporin 0.05% nước mắt việc cải thiện số TBUT, nhận thấy hai điều có hiệu làm tăng số TBUT theo thời gian điều trị Khi so sánh hiệu điều trị, cyclosporin 0.05% có hiệu điều trị tốt hơn, tức làm tăng số TBUT bệnh nhân cao có ý nghĩa thống kê so với nước mắt nhân tạo (p < 0,01) Về hiệu điều trị theo thời gian, cyclosporin 0.05% có hiệu tốt nước mắt nhân tạo hai giai đoạn (p < 0,001) Kết phản ánh với chất chế tác động cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo Phân tích hiệu cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo thay đổi phân độ TBUT cho kết cyclosporin 0.05% có hiệu nước mắt nhân tạo (p < 0,001) Cụ thể tỷ lệ bệnh nhân có phân độ TBUT vừa nhẹ nhóm lúc chưa điều trị 12,5%, sau điều trị tháng 90,6% tháng 96,9% Trong tỷ lệ bệnh nhân có phân độ TBUT vừa nhẹ nhóm lúc chưa điều trị 15%, sau điều trị tháng 100% hiệu trì tháng điều trị 4.3 Điểm mạnh đề tài Mặc dù điều trị khô mắt cyclosporin 0.05% không mới, dùng cyclosporin 0.05% điều trị khô mắt BHMLQTG ý tưởng chưa thử nghiệm Việt Nam Đây nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng so sánh kết thu có độ tin cậy cao Để đảm bảo tính ngẫu nhiên việc lựa chọn đối tượng vào hai nhóm nghiên cứu, áp dụng phương pháp phân bố mẫu ngẫu nhiên đơn 4.4 Điểm hạn chế đề tài Mặc dù cỡ mẫu dự trù nghiên cứu 64 bệnh nhân cho nhóm nghiên cứu, thực tế có 36 đối tượng đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu Với cỡ mẫu nhỏ vậy, việc suy diễn kết cho toàn dân số nghiên cứu khơng xác 75 Trong việc đo lường số OSDI, sử dụng câu hỏi OSDI phiên tiếng Anh dịch sang tiếng Việt mà chưa có nghiên cứu thử đánh giá tính ứng dụng câu hỏi bối cảnh Việt Nam Chính áp dụng câu hỏi cho bệnh nhân đến khám bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh cho kết khơng xác bệnh nhân hiểu sai hiểu khơng rõ ý nghĩa câu hỏi Mặc dù nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh giai đoạn với cỡ mẫu nhỏ Do để chứng minh hiệu thực cyclosporin 0.05% điều trị khô mắt BHMLQTG vượt trội so với nước mắt nhân tạo cần tiến hành thêm nhiều thử nghiệm giai đoạn với cỡ mẫu lớn 76 KẾT LUẬNVÀ ĐỀ XUẤT Nghiên cứu tiến hành bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh từ ngày 1/8/2011 đến 1/8/2012 Tổng số mẫu nghiên cứu 36 bệnh nhân BHMLQTG đến khám bệnh viện Các bệnh nhân phân chia ngẫu nhiên vào hai nhóm: nhóm gồm 16 bệnh nhân cho sử dụng nước mắt nhân tạo để điều trị khơ mắt nhóm gồm 20 bệnh nhân cho sử dụng cyclosporin 0.05% Mục đích nghiên cứu so sánh hiệu điều trị khô mắt cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo thông qua so sánh hiệu cải thiện ba số Schirmer test, TBUT OSDI bệnh nhân hai loại thuốc Kết nghiên cứu sau: − Nước mắt nhân tạo có hiệu việc cải thiện ba số Schirmer test, TBUT OSDI bệnh nhân (p < 0,001) Sử dụng nước mắt nhân tạo vòng tháng điều trị mang lại hiệu cải thiện cao Nếu tiếp tục sử dụng nước mắt nhân tạo để điều trị khơ mắt có hiệu cải thiện số Schirmer, TBUT OSDI hiệu không cao hai tháng điều trị ban đầu − Cyclosporin 0.05% có hiệu việc cải thiện ba số Schirmer test, TBUT OSDI bệnh nhân (p < 0,001) Sử dụng cyclosporin 0.05% vòng tháng đầu điều trị mang lại hiệu cải thiện cao Nếu tiếp tục sử dụng cyclosporin 0.05% để điều trị khô mắt có hiệu cải thiện số Schirmer, TBUT OSDI hiệu không cao hai tháng điều trị ban đầu − Cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo có hiệu cải thiện số OSDI giống (p = 0,09) Cả hai loại thuốc cải thiện số OSDI theo thời gian điều trị − Cyclosporin 0.05% nước mắt nhân tạo có hiệu cải thiện số Schirmer giống (p = 0,29) Cả hai loại thuốc cải thiện số Schirmer theo thời gian điều trị − Cyclosporin 0.05% có hiệu cải thiện số TBUT tốt so với nước mắt nhân tạo theo thời gian điều trị (p < 0,001) Với kết trên, đưa số đề xuất sau: 77 − Tiếp tục sử dụng nước mắt nhân tạo cyclosporin 0.05% thuốc điều trị đặc hiệu khô mắt BHMLQTG bệnh viện mắt chuyên khoa mắt bệnh viện địa bàn thành phố − Đối với bệnh nhân có tình trạng khơ mắt nặng nên điều trị cyclosporin 0.05% cyclosporin 0.05% có hiệu tốt nước mắt nhân tạo việc cải thiện số TBUT, mà TBUT số phản ánh ổn định phim nước mắt − Cần tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh thuộc giai đoạn giai đoạn với cỡ mẫu lớn để từ làm rõ thêm hiệu cyclosporin 0.05% điều trị khô mắt bệnh nhân BHMLQTG 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO Akpek EK, Dart JK, Watson S, et al (2004) "A randomized trial of topical cyclosporin 0.05% in topical steroid-resistant atopic keratoconjunctivitis" Ophthalmology, 111, 476 82 Altiparmak UE, Acar DE, Ozer PA, Emec SD, Kasim R, Ustun H, Duman S (2010) "Topical cyclosporine A for the dry eye findings of thyroid orbitopathy patients" Eye, 24, 1044–1050 Aragona P, Di Stefano G, Ferreri F, Spinella R, Stilo A (2002) "Sodium hyaluronate eye drops of different osmolarity for the treatment of dry eye in Sjögren’s syndrome patients" Br J Ophthalmol, 86, 879–884 Bahn RS (2000) "Understanding the immunology of Graves’ ophthalmopathy Is it an autoimmune disease?" Endocrinol Metab Clin, 2000, 29, 287-296 Bahn RS, Heufelder AE (1993) "Mechanisms of disease: Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy" N Eng J Med., 329, (20), 1468-75 Barber LD, Pflugfelder SC, Tauber J, Foulks GN (2005) " Phase safety evaluation of cyclosporine 0.1% ophthalmic emulsion administered twice daily to dry eye disease patients forup to years" Ophthalmology, 112, 1790—4 Bartalena L (2002) "Smoking and Graves’ disease" J Endocrinol Invest, 25:42 Bartalena L, Marcocci C, Tanda L, et al (2002) "Management of thyroid eye disease" Eur J Med Mol Imaging, 29, (S458-65) Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al (1996) "Clinical features of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort." Am J Ophthalmol, 1996, 121, (284-290) 10 Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al (1996) "Chronology of Graves’ ophthalmopathy in an incidence cohort" Am J Ophthalmol, 1996, 121, 426-434 11 Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, et al (1995) "The incidence of Graves' ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota" Am J Ophthalmol, Oct 1995, 120, (4), 511-7 12 Behrens A, Doyle JJ, Stern L, et al (2006) "Dysfunctional tear syndrome: A Delphiapproach to treatment recommendations" Cornea 2006, 25, (900-7) 79 13 Bell A, Gagnon A, Grunder L, Parikh SJ, Smith TJ, Sorisky A (2000) "Functional TSH receptor in human abdominal preadipocytes and orbital fibroblasts" Am J Physiol., 279, (C335–C340) 14 Bleik JH, Tabbara KF (1991) "Topical cyclosporine in vernal keratoconjunctivitis" Ophthalmology, 98, 1679 84 15 Boboridis K, Perros P (2008) Graves’ Ophthalmopathy: A multidisciplinary approach, Basel: Karger 88-95 16 Bouzas EA, Karadimas P, Mastorakos G, et al (2000) "Antioxidant agents in the treatment of Graves’ ophthalmopathy" Am J Ophthalmol, 129, 618-22 17 Brasil MV, Brasil OF, Vieira RF, Vaisman M, Amaral Filho OM (2005) "Tear film analysis and its relation with palpebral fissure height and exophthalmos in Graves’ ophthalmopathy" Arq Bras Oftalmol, 68, (5), 615–618 18 Brignole F, Pisella PJ, Goldschild M, et al (2000) "Flow cytometricanalysis of inflammatory markers in conjunctival epitheliacells of patients with dry eyes." Invest Ophthalmol Vis Sci, 41, 1356—63 19 Burch HB, Wartofsky L (1993) "Graves’ ophthalmopathy: Current concepts regarding pathogenesis and management" Endocr Rev 1993, 14, (6), 747-93 20 Burch HB, Wartofsky L (1993) "Graves’ ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management." Endocr Rev 1993, 14, 747-93 21 Canan G, İpek G, Özge S, İpek GO, Tamer T, İzzet C (2010) "Topical Cyclosporine in Thyroid Orbitopathy-Related Dry Eye: Clinical Findings, Conjunctival Epithelial Apoptosis, and MMP-9 Expression" Current Eye Research, 35, (9), 771–777, 22 Daniell M, Constantinou M, Hoang TV, Taylor HR (2006) "Rando-mised controlled trial of topical ciclosporin A in steroid dependent allergic conjunctivitis" Br J Ophthalmol, 90, (4), 461 23 Day RM (1978) Hyperthyroidism: clinical manifestations of eye changes, New York: Har-Row, page 663-70 24 Djalilian AR, Hamrah P, Pflugfelder SC (2005) Cornea 2nd edn, Elsevier, Philadelphia, 521–40 80 25 Donnenfeld E, Pflugfelder SC (2009) Topical ophthalmic Cyclosporin: Pharmacology and Clinical Uses Survey of Ophthalmology, Elservier Inc, pp 321-338 26 Eckstein AK, Johnson KT, Thanos M, Esser J, Ludgate M (2009) "Current insights into the pathogenesis of Graves’ orbitopathy" Horm Metab Res, 41, (456–464) 27 Foulks GN (2007) "2007 Report of the International Dry Eye Workshop" The Ocular Surface, pp 69-179 28 Fruman DA, Klee CB, Bierer BE, Burakoff SJ (1992) "Calcineurinphosphatase activity in T lymphocytes is inhibited by FK506 and cyclosporin A" Proc Natl Acad Sci USA, 89, 3686—90 29 Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF (2000) "Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ ophthalmopathy" Clin Endocrinol, 52, (267–271) 30 Gilbard JP, Farris RL (1983) " Ocular surface drying and tear film osmolarity in thyroid eye disease" Acta Ophthalmol, 61, 108–116 31 Gleeson H, Kelly W, Toft A, et al (1999) "Severe thyroid eye disease associated with primary hypothyroidism and thyroid-associated dermopathy" Thyroid, 9, (11), 1115-8 32 GohSY HSC, Seah LL, Fong KS, Khoo DH (2004) "Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves’ disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease" Clin Endocrinol (Oxf), 2004, 60, 7- 600 33 Gopinath B, Wescombe L, Nguyen B, Wall JR (2009) "Can autoimmunity against calsequestrin explain the eye and eyelid muscle inflammation of thyroid eye disease? " Orbit 28, (256–261) 34 Graves RJ (1935) "Clinical lectures (part II)" London Med Surg J 1835, 7, (516-517) 35 Gupta V, Sahu PK (2001) "Topical cyclosporin A in the management of vernal keratoconjunctivitis" Eye, 15(Pt 1), :39 41 36 Halloran PF, Kung L, Noujaim J (1998) " Calcineurin and thebiological effect of cyclosporine and tacrolimus" TransplantProc , 30, 2167—70 37 Harrison A, McLoon LK (2002) "Effect of hyperthyroidism on the orbicularis oculi muscle in rabbits" Ophthal Plast Reconstr Surg, 18, (289–294) 81 38 Hingorani M, Calder VL, Buckley RJ, Lightman S (1999) "The immunomodulatory effect of topical cyclosporin A in atopic keratoconjunctivitis" Invest Ophthalmol Vis Sci., 40, 392 39 Hom MM (2006) "Use of cyclosporine 0.05% ophthalmic emulsion for contact lensintolerant patients" Eye Contact Lens, 32, 109 11 40 Karlsson AF, Westermark K, Dahlberg PA, Jansson R, Enoksson P (1989) " Ophthalmopathy and thyroid stimulation" Lancet 2, 691 41 Kemp EH, Ridgway JN, Smith KA, et al (2000) "Autoantibodies to the flavoprotein subunit of succinate dehydrogenase: Analysis of specificity in autoimmune thyroid disease" Clin Endocrinol (Oxf), 53, (3), 291-9 42 Khurana AK, Sunder S, Ahluwalia BK, Malhotra KC (1992) "Tear film profile in Graves ophthalmopahy" Acta Ophthalmol, 70, 346–349 43 Klee CB, Ren H, Wang X (1998) "Regulation of the calmodulinstimulatedprotein phosphatase, calcineurin" J Biol Chem, 273, v 44 Krassas GE, Segni M, Wiersinga WM (2005) "Childhood Graves’ophthalmopathy: Results of a European questionnaire study " Eur J Endocrinol Invest, 153, (4), 515-21 45 Kunert KS, Tisdale AS, Gipson IK (2002) "Goblet cell numbers andepithelial proliferation in the conjunctiva of patients withdry eye syndrome treated with cyclosporine" Arch Ophthalmol, 120, 330—7 46 Larsen PR, Davies TF, Hay ID (1998) The thyroid gland, WB Saunders Company, Williams textbook of Endocrinology Philadelphia, page 389-515 47 Lelli GJ, Musch DC, Gupta A, et al (2006) "Ophthalmic cyclospor-ine use in ocular GVHD" Cornea, 25, 635 48 Lemp MA (1987) "Recent developments in dry eye management " Ophthalmology, 94, (10), 1299–1304 49 Lemp MA (1995) "Report of the National Eye Institute/Industry Workshop onClinical Trials in Dry Eye" CLAO J, 21, 221-32 82 50 Li Y, Johnson N, Capano M, et al (2004) "Cyclophilin-D promotesthe mitochondrial permeability transition but has oppositeeffects on apoptosis and necrosis" Biochem J, 383(Pt 1), 101—9 51 Lim SL, Lim AK, Mumtaz M, Hussein E, Wan BWM, Khir AS (2008) "Prevalence, risk factors, and clinical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves’ disease" Thyroid, 18, (12), 1297-301 52 Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A (1989) "Studies on the occurrence of ophthalmopathy in Graves’disease" Acta Endocrinol (Copenh), 120, 473– 478 53 Martinez-Martinez S, Redondo JM (2004) "Inhibitors of thecalcineurin/NFAT pathway" Curr Med Chem, 11, 997—1007 54 Matoba AY, Harris DJ, Mark DB, et al (2003) "Dry eye syndrome" American Academy of Ophthalmology, 2003 55 Mertzanis P, Abetz L, Rajagopalan K, “T et al., ” vol , no , pp , (2005) "The relative burden of dry eye in patients’ lives: comparisons to a U.S normative sample" Investigative Ophthalmology & Visual Science,, 46, (1), 46–50 56 Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, et al (1989) "Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: a novel approach." Br J Ophthalmol 73, (639–644) 57 Noh JY, Nakamura Y, Ito K, Inoue Y, Abe Y, Hamada N (1996) "Sympathetic overactivity of intraocular muscles evaluated by accommodation in patients with hyperthyroidism." Thyroid, 6, (289–293) 58 Perros P, Crombie AL, Matthews JNS, et al (1993) "Age and gender influence the severity of the the thyroid-associated ophthalmopathy: A study of 101 patients attending a combined thyroid-eye clinic" Clin Endocrinol (Oxf) 38, (4), 367-72 59 Perry HD, Doshi-Carnevale S, Donnenfeld ED, et al (2006) "Efficacy of commercially available topical cyclosporine a 0.05% in the treatment of meibomian gland dysfunction" Cornea 1998, 25, 171 83 60 Pisella PJ, Brignole F, Debbasch C, et al (2000) "Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca " Ophthalmology, 107, 1841 61 Prabhasawat P, Tesavibul N, Kasetsuwan N (2007) "Performance profile of sodium hyaluronate in patients with lipid tear deficiency: randomised, double-blind, controlled, exploratory study" Br J Ophthalmol, 91, 47–50 62 Prummel MF, Wiersinga WM, Mourits MP, Koornneef L, Berghout A, van der Gaag R (1989) "Amelioration of eye changes of Graves’ ophthalmopathy by achieving euthyroidism" Acta Endocrinol (Copenh), 121, (suppl 2), 185–189 63 Rao SN (2006) "Treatment of herpes simplex virus stromal keratitis unresponsive to topical prednisolone 1% with topical cyclosporine 0.05%" Am J Ophthalmol, 141, 771 64 Rao SN, Rao RD (2006) "Efficacy of topical cyclosporine 05% in the treatment of dry eye associated with graft versus host disease" Cornea, 25, (674 8) 65 Roberts CW, Elie ER (2007) "Dry eye symptoms following cataract surgery." Insight, 32, 14 21 66 Rubin Rao (2006) "Efficacy of topical cyclosporin 0.05% in the treatment of posterior blepharitis." J Ocul Pharmacol Ther, 22, 47 53 67 Salib GM, McDonald MB, Smolek M (2006) "Safety and efficacy of cyclosporine 0.05% drops versus unpreserved artificial tears in dry-eye patients having laser in situ keratomileusis" J Cataract Refract Surg, 32, 772 68 Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et al (2000) "CsA Phase StudyGroup Two multicenter, randomized studies of the efficacyand safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderateto severe dry eye disease" Ophthalmology, 107, 631—9 69 Salvi M, Zhang Z-G, Haegert D, et al (1990) "Patients with endocrine ophthalmopathy not associated with overt thyroid disease have multiple thyroid immunologic abnormalities" J Clin Endocrinol Metab., 70, (1), 89-94 70 Small RG (1988) "Upper eyelid retraction in Graves’ ophthalmopathy: a new surgical technique and a study of the abnormal levator muscle" Trans Am Ophthalmol Soc, 86, (725–793) 84 71 Stevenson D, Tauber J, Reis BL (2000) "The Cyclosporin A Phase Study Group Efficacy and safety of cyclosporin A ophthalmic emulsion in the treatment of moderate-tosevere dryeye disease: a dose-ranging, randomized trial" Ophthalmology, 107, 967—74 72 Stone DU, Chodosh J (2004) "Ocular rosacea: an update on pathogenesis and therapy" Curr Opin Ophthalmol, 15, 499 502 73 Toker E, Asfuroğlu E (2010 ) "Corneal and conjunctival sensitivity in patients with dry eye: the effect of topical cyclosporine therapy" Cornea, 2010 Feb;29, (2), 133-40 74 Vikram DD, George BM, James AG (2006) "Clinical Features and Treatment of Graves Ophthalmopathy in Pediatric Patients" Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery, 22, (1), pp 7–12 75 Villadolid MC, Yokoyama N, Izumi M, et al (1995) "Untreated Graves’ disease patients without clinical ophthalmopathy demonstrate a high frequency of extraocular muscle (EOM) enlargement by magnetic resonance" J Clin Endocrinol Metab, 80, (2830–2833 ) 76 Waldmeier PC, Zimmermann K, Qian T et al (2003) "CyclophilinD as a drug target" Curr Med Chem., 10, 1485—506 77 Weightman DR, Perros P, Sherif IH, Kendall-Taylor P (1993) "Autoantibodies to IGF-1 binding sites in thyroid associated ophthalmopathy" Autoimmunity 16, (251–257) 78 Werner SC (1977) "Modification of the classification of the eye changes of Graves’ disease" Am J Ophthalmol , 83, (5), 725-7 79 Wiersinga WM (1990) "Immunosuppressive treatment of Graves’ ophthalmopathy." Trends Endocrinol Metab, 1, 377-81 80 Yeatts RP (2005) "Quality of life in patients with Graves ophthalmopathy" Trans Am Ophthalmol Soc, 2005;103, 368-411 81 Zhao JC, Jin XY (1995) "Local therapy of corneal allograft rejection with cyclosporine" Am J Ophthalmol, 119, 189 94 ... thuyết này, bệnh khô mắt tăng bay gây đặc điểm bệnh khơ mắt thiếu hụt nước mắt (Aqueous-deficient dry eye – ADDE) Nước mắt nhân tạo từ lâu nhiều loại thuốc sử dụng phổ biến giới Việt Nam điều trị... vànước mắt nhân tạo HPMC/dextran có tác dụng tốt điều trị bệnh nhân khô mắt Tuy nhiên sodium hyaluronate làm tăng số TBUT cao có ý nghĩa thống kê (p = 0,005) so với HPMC/dextran Nghiên cứu Aragona... sinh bệnh học khô mắt BHMLQTG 1.3.3 Cách phân loại khô mắt BHMLQTG Trong Hội Nghị Bệnh Lý Khô Mắt (DEW-Dry Eye Workshop), nhà khoa học phân độ khô mắt dựa theo mức độ trầm trọng sau[12, 27]: Bảng