ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ và AN TOÀN của RIVAROXABAN SO với KHÁNG ĐÔNG CHUẨN TRONG điều TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH sâu cấp TÍNH tại VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ  ĐỖ THỊ LÀNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA RIVAROXABAN SO VỚI KHÁNG ĐÔNG CHUẨN TRONG ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU CẤP TÍNH TẠI VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM Chuyên ngành : Tim mạch Mã số : 60720140 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đinh Thị Thu Hương HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy) DVT : Deep venous thrombosis (Huyết khối tĩnh mạch sâu) GOT : glutamic oxaloacetic transaminase GPT : glutamic pyruvic transaminase HKTMS : Huyết khối tĩnh mạch sâu HKTMSCD : huyết khối tĩnh mạch sâu chi MLCT : Mức lọc cầu thận MsCT : Multislice Computed Tomography (Cắt lớp vi tính đa dãy) NSAIDs : Non-steroidal Anti-inflamatory Drugs (Thuốc kháng viêm không steroid) OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh) PE : Pulmonary embolism(Huyết khối tĩnh mạch sâu) PT – INR : Prothrombin Time International Normalized Ratio (Tỷ số thời gian Prothrombin chuẩn quốc tế) TĐMP : Tắc động mạch phổi TĐMP/HKTM : Tắc động mạch phổi cấp huyết khối tĩnh mạch sâu TLPTT : Trọng lượng phân tử thấp MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan bệnh HKTMS cấp tính 1.1.1 Định nghĩa .3 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Các yếu tố nguy bệnh HKTMS 1.1.4 Vị trí huyết khối tĩnh mạch sâu 1.1.5 Chẩn đốn HKTMSCD cấp tính 1.1.6 Điều trị HKTMS 15 1.1.7 Biến chứng HKTMS .23 1.2 Tổng quan thuốc kháng đông điều trị HKTMSCD 27 1.2.1 Thuốc kháng theo phác đồ chuẩn 27 1.2.2 Thuốc kháng đông đường uống không kháng vitamint K (NOACs)- Rivaroxaban 31 1.3 Các nghiên cứu giới Rivaroxaban điều trị HKTMSCD .35 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 37 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .37 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 37 2.3 Phương pháp nghiên cứu 38 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .38 2.3.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 38 2.3.3 Công cụ nghiên cứu 38 2.4 Các biến số số nghiên cứu .39 2.5 Quy trình nghiên cứu, sai số khống chế sai số 40 2.5.1 Quy trình nghiên cứu 40 2.5.2 Sai số khống chế sai số 41 2.6 Xử lý phân tích số liệu 41 2.7 Đạo đức nghiên cứu 41 2.8 Các tiêu chuẩn dùng nghiên cứu .41 2.9 Sơ đồ nghiên cứu: 45 Chương 3: DỰ KHIẾN KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 46 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 46 3.2 Hiệu Rivaroxaban so với kháng đông chuẩn 47 3.3 Đánh giá an tồn Rivaroxaban so với kháng đơng chuẩn 48 3.3.1 Chảy máu liên quan đến lâm sàng .48 3.3.2 Chảy máu không liên quan đến lâm sàng 48 3.4 Một số tiêu chí phụ khác so sánh Rivaroxaban kháng đơng chuẩn điều trị HKTMS cấp tính 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Bảng 1.2 Thang điểm PADUA dự báo nguy thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Bảng 1.3 Thang điểm Wells cải tiến đánh giá khả lâm sàng bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi Bảng 1.4: Phân biệt HKTMSCD cấp mạn dựa vào siêu âm tĩnh mạch 11 Bảng 1.5: Các chẩn đoán phân biệt thường gặp HKTMSCD .14 Bảng 1.6 Thang điểm Wells 24 Bảng 1.7 Thang điểm Genneva cải tiến .25 Bảng 2.1: Các số biến số dùng nghiên cứu .39 Bảng 3.1: Các đặc điểm đối tượng nghiên cứu .46 Bảng 3.2: Phân loại yếu tố nguy 47 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tam giác Virchow Hình 1.2: Lưu đồ chẩn đốn xác định HKTMSCD .12 ĐẶT VẤN ĐỀ Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT- deep venous thrombosis) bệnh lý liên quan đến việc hình thành cục máu đơng lòng tĩnh mạch sâu gây tắc nghẽn phần hồn tồn dòng máu từ tĩnh mạch tim nguy gây thuyên tắc động mạch phổi- biến chứng nguy hiểm cục máu đông di chuyển tim đưa lên động mạch phổi [1] HKTMS bệnh lý mệnh danh kẻ sát nhân thầm lặng đến 80% thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khơng có triệu chứng lâm sàng, việc bệnh nhân chẩn đoán điều trị bề tảng băng chìm Tỷ lệ mắc hàng năm huyết khối tĩnh mạch vào khoảng 70 trường hợp 100000 người [2] [3].HKTMS vấn đề y khoa thường gặp ngày với tỷ lệ tử vong, tỉ lệ mắc bệnh cao chi phí y tế lớn Ước lượng có khoảng 900.000 ca bệnh thuyên tắc phổi HKTMS năm Mỹ gây 60.000 đến 300.000 ca tử vong năm[4] Tại Việt Nam, chưa có số liệu xác, nghiên cứu INCIMEDI chứng minh tỷ lệ HKTMS không gặp nước ta Kết nghiên cứu cho thấy có đến 22% bệnh nhân nội khoa nhập viện có HKTMS khơng triệu chứng dựa siêu âm Duplex[5] Chẩn đoán điều trị DVT ngày với nhiều tiến bộ, phương pháp điều trị có đến 90% điều trị nội khoa thuốc chống đông Hiện kháng đông theo phác đồ kinh điển lựa chọn khơng bác sỹ lâm sàng bệnh nhân, vấn đề theo dõi xét nghiệm, ảnh hưởng thức ăn, tuân thủ thuốc khiến cho việc điều trị gặp khó khăn định, điều gây thách thức việc theo dõi điều trị cho bệnh nhân sau viện Trong năm gần thuốc kháng đông đường uống hệ đưa vào điều trị DVT Việt Nam, thuốc chứng minh có hiệu điều trị, dự phòng không làm tăng biến chứng chảy máu nặng đặc biệt xuất huyết nội sọ nhiều nghiên cứu giới Rivaroxaban thuốc kháng đông đường uống hệ đưa vào định điều trị bệnh DVT PE Rivaroxaban thuốc chống đông đường uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên, hãng dược phẩm Bayer, Đức phát minh [7] Cơ chế tác dụng thuốc ức chế chọn lọc cao trực tiếp yếu tố Xa.Các đặc điểm dược động học ưa thích thuốc là: khởi phát tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh huyết tương 2,5 – sau uống), sinh khả dụng đường uống cao (> 80%), tiên đốn liều lượng – đáp ứng, không bị tương tác với nhiều thức ăn thuốc khác không cần theo dõi chức đơng máu dùng thuốc [6],[8] Vị trí rivaroxaban điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp so với kháng đông chuẩn xác định nghiên cứu EINSTEIN gồm thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVT thực bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp, EINSTEIN-PE thực bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp, cho thấy hiệu an tồn Rivaroxaban so với kháng đơng chuẩn Việc sử dụng kháng đông điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Việt Nam nói chung viện Tim mạch nói riêng phụ thuộc vào kinh nghiệm thầy thuốc, định người bệnh điệu kiện kinh tế bệnh nhân Ở Việt Nam nghiên cứu theo dõi so sánh hiệu quả, an tồn Rivaroxaban với kháng đơng chuẩn điều trị DVT chưa tiến hành , tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu an tồn Rivaroxaban so với kháng đơng chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Viện Tim Mạch Việt Nam”, nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá hiệu Rivaroxaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính viện Tim mạch Việt Nam Đánh giá an toàn Rivarosaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Viện tim mạch Việt Nam Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh HKTMS cấp tính 1.1.1 Định nghĩa: Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) – deep venous thrombosis – biểu huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, thường gặp bệnh nhân nằm viện bệnh nội, ngoại khoa sau phẫu thuật, chấn thương Bệnh lý liên quan đến việc hình thành cục máu đông tĩnh mạch sâu, thường chi chi trên, gây tắc nghẽn hoàn toàn phần dòng máu lòng tĩnh mạch 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh: [9] Hình 1.1: Tam giác Virchow Ba yếu tố góp phần gây huyết khối tĩnh mạch Rudolf Virchow mô tả kỷ qua là: Ứ trệ tĩnh mạch, tăng đông tổn thương nội mạc tĩnh mạch + Ứ trệ tĩnh mạch thường hậu việc làm chậm tắc nghẽn dòng máu tĩnh mạch, làm tăng độ nhớt máu hình thành vi huyết khối Các vi huyết khối lớn dần gây tắc tĩnh mạch + Tình trạng tăng đơng cân sinh hóa yếu tố hệ tuần hồn, tăng yếu tố hoạt hóa mô giảm antithrombin chất tiêu sợi huyết huyết tương + Tổn thương nội mạc tĩnh mạch vơ thứ phát chấn thương từ bên Nguồn gốc huyết khối tĩnh mạch thường đa yếu tố, với thành phần ba tam giác Virchow cuối tương tác huyết khối nội mạc Sự tương tác kích thích sản xuất cytokine chỗ tạo điều kiện cho bạch cầu bám dính vào lớp nội mạc Cả hai trình thúc đẩy huyết khối tĩnh mạch Tùy thuộc vào cân tương đối q trình đơng máu làm tan huyết khối, huyết khối hình thành 1.1.3 Các yếu tố nguy bệnh HKTMS[10][11] 1.1.3.1 Yếu tố nguy mắc phải (yếu tố nguy thúc đẩy) *Ngoại khoa - Phẫu thuật: Nguy huyết khối tăng người bệnh có phẫu thuật chỉnh hình (nhất phẫu thuật chỉnh hình chi có nguy đặc biệt cao), mạch máu lớn, phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, phẫu thuật thần kinh phẫu thuật bệnh ung thư Người bệnh phẫu thuật có nguy cao người tuổi 40, tiền bị huyết khối tĩnh mạch, có bệnh ác tính, thời gian phẫu 48 DỰ KHIẾN KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1: Các đặc điểm đối tượng nghiên cứu Các đặc điểm Rivaroxaban Kháng đông chuẩn Tuổi cm so với bên đối diện( đo lồi củ xương chày 10cm) Có Khơng Phù ấn lõm Giãn tĩnh mạch nông bàng hệ ( búi giãn tĩnh mạch mạn tính) Chẩn đốn bệnh khác , nhiều khả chẩn đoán HKTMSCD Điểm: 1điểm: Nguy thấp 1-2 điểm: Nguy trung bình > 3: Nguy cao Các yếu tố nguy Yếu tố nguy mắc phải Có Khơng Phẫu thuật chỉnh hình gần Chấn thương Ung thư Bất động bệnh lý nội khoa Điều trị hoormon thay Yếu tố nguy di truyền Thiều hụt protein C Thiếu hụt protein S Thiếu hụt antithrombin III Cân nặng: Chiều cao: Thời gian điều trị thuốc chống đông máu theo định bác sỹ điều trị: tháng □ tháng □ TĐMP kèm theo : Có □ Khơng □ Cận lâm sàng 3.1 Xét nghiệm máu Xn vào Xn Sau Sau Sau viện viện tháng tháng tháng Cơng thức máu HC Hb TC Sinh hóa máu Creatinin GOT/GPT Đông máu PT INR D-dimer Protein C Protein S Antithrombin III 3.2 Siêu âm tĩnh mạch Vị trí huyết khối siêu âm Tĩnh mạch chậu Tĩnh mạch đùi ( đùi nông + đùi sâu) vào viện Sau tháng Tĩnh mạch khoeo Tĩnh mạch mác Tĩnh mạch chày trước Tĩnh mạch chày sau Tĩnh mạch chi Tĩnh mạch mạch treo tràng ( trên/ dưới) Tĩnh mạch chủ ( trên/ dưới) III Điều trị Phác đồ Rivaroxaban □ Phác đồ kháng đông chuẩn □ IV Đánh giá hiệu an toàn phác đồ điều trị Hiệu thuốc Có DVT tái phát Tử vong PE Tử vong nguyên Biến cố tim mạch Chảy máu nặng Nguyên nhân khác Không Biến chứng chảy máu 2.1 Chảy máu liên quan đến lâm sàng sau sau sau sau tháng tháng tháng tháng Chảy máu làm giảm mức Hb ≥ 2g/dl Phải truyền đơn vị khối hồng cầu nhóm) Chảy máu nội sọ Chảy máu sau phúc mạc Chảy máu tử cung Chảy máu màng tim Chảy máu khớp Chảy máu nội nhãn Chảy máu dẫn đến tử vong 2.2 Chảy máu không liên quan đến lâm sàng sau sau sau sau tháng tháng tháng tháng Chảy máu mũi tự phát > phút Đái máu đại thể Xuất huyết tiêu hóa Các chảy máu khác IV Các thuốc dùng kèm theo thời gian bệnh nhân điều trị thuốc kháng đơng Có Thuốc chống viêm nonsteroid Axit acetylsalicylic Clopidogel Steroid Không Thuốc khác V- Bộ cậu hỏi đánh giá hài lòng bệnh nhân khí sử dụng thuốc kháng đơng Ơng (bà) vui lòng trả lời câu hỏi sau để giúp hiểu ông (bà) hài lòng với việc điều trị ơng (bà) Ơng (bà) có cảm thấy n tâm với việc điều trị thuốc chống đông máu ông (bà)? a) Không b) Một chút c) Một phần d) Nhiều e) Hồn tồn 2.Ơng (bà) có cảm thấy việcđiều trị thuốc chống đông máu ông (bà) làm giảm triệu chứng (như đau phù chân, khó thở, đau ngực )? a) Khơng b) Một chút c) Vừa phải d) Nhiều e) Hoàn toàn 3.Kinh nghiệm ông (bà) với tác dụng phụ vết bầm tím hay chảy máu nhỏ (tức cạo râu, nấu ăn, sau vết cắt nhỏ ) so với ơng (bà) mong đợi? a) Điều tồi tệ nhiều so với ơng (bà) mong đợi b) Điều tồi tệ so với ơng (bà) mong đợi c) Điều ơng (bà) mong đợi d) Điều tốt so với ơng (bà) mong đợi e) Điều tốt nhiều so với ơng (bà) mong đợi 4.Về việc theo dõi bệnh điều trị chống đơng ơng (bà), ơng (bà) có hài lòng với mức độ độc lập ơng (bà)? a) Rất khơng hài lòng b) Khơng hài lòng c) Khơng hài lòng khơng bất mãn d) Hài lòng e) Rất hài lòng 5.Ơng (bà) có hài lòng với phương pháp (nghĩa hẹn với y tá, bác sĩ, phòng xét nghiệm ) sử dụng để đảm bảo theo dõi bệnh điều trị chống đông máu ông (bà)? a) Rất không hài lòng b) Khơng hài lòng c) Khơng hài lòng khơng bất mãn d) Hài lòng e) Rất hài lòng 6.Ơng (bà) cảm thấy hài lòng với hình thức điều trị thuốc chống đông máu ông (bà) (thuốc uống / tiêm)? a) Rất khơng hài lòng b) Khơng hài lòng c) Khơng hài lòng khơng bất mãn d) Hài lòng e) Rất hài lòng 7.Nhìn chung, ơng (bà) hài lòng với việc điều trị thuốc chống đông máu ông (bà) a) Rất không hài lòng b) Khơng hài lòng c) Khơng hài lòng khơng bất mãn d) Hài lòng e) Rất hài lòng VI Bộ câu hỏi đánh giá biến chứng xuất huyết bệnh nhân dùng thuốc chống đông Đối với câu hỏi , ơng (bà) chọn nhiều đáp án Chảy máu chân hay chảy máu lợi đánh Chảy máu kéo dài cạo râu hay bị đứt tay hay vết thương nhỏ khác Chảy máu cam lâu cầm Các nốt xuất huyết tự nhiên da (nốt có dường kính nhỏ, màu đỏ, căng da không hết) Các ổ máu tụ ( làm da cục đau, bên chứa đầy máu) nhứng vết thâm tím bất thường khơng rõ ngun nhân Tràn mau khớp (khớp sưng to toàn bộ, đau nhức, chọc thấy co dịch máu) Chảy máu bất thường âm đạo Rong kinh (hành kinh kéo dài ngày) và/ đa kinh (số lần kinh nguyệt nhiều tháng, lần cách ngắn) Chảy máu tiêu hóa (đi ngồi phân đen đỏ và/hoặc nôn máu) 10 Trĩ chảy mau 11 Chảy máu đường tiết niệu (tiểu máu- tiểu đỏ hay sẫm màu) 12 Ho khạc máu 13 Đột quỵ não ( tai biến mạch máu não) kiểu chảy máu 14 Chảy máu quan, phận khác mà không chấn thương hay vết thương Nếu có quan, phận : ……………………………… ... đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính viện Tim mạch Việt Nam Đánh giá an toàn Rivarosaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Viện tim mạch Việt Nam. .. tài: Đánh giá hiệu an tồn Rivaroxaban so với kháng đơng chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Viện Tim Mạch Việt Nam , nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá hiệu Rivaroxaban so với kháng đông. .. thuyên tắc động mạch phổi cấp, cho thấy hiệu an tồn Rivaroxaban so với kháng đơng chuẩn Việc sử dụng kháng đông điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính Việt Nam nói chung viện Tim mạch nói riêng