Đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc kích thích miễn dịch trong điều trị và phòng ngừa viêm mũi xoang ở người lớn

Đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc kích thích miễn dịch trong điều trị và phòng ngừa viêm mũi xoang ở người lớn

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN

CỦA THUỐC KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ VÀ PHÒNG NGỪA VIÊM MŨI XOANG Ở NGƯỜI LỚN

TÓM TẮT

Mục tiêu: Viêm xoang là bệnh lý thường gặp và hay tái phát Mục đích nghiên cứu là đánh giá tính hiệu quả và an toàn của thuốc Broncho-Vaxom trong điều trị và phòng ngừa viêm xoang mạn hoặc viêm xoang tái phát Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đay là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có so sánh nhóm chứng với thuốc Broncho-Vaxom trên 440 bệnh nhân tuổi từ 18-50 bị viêm mũi xoang mạn hay hồi viêm cấp tại bệnh viện Tai Mũi Họng TP HCM từ tháng 6/2005 đến tháng 8/2006 Bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào hai nhóm điều trị với Broncho-Vaxom (một viên mỗi ngày trong 10 ngày, lặp lại trong 3 tháng) + Augmentin hoặc chỉ dùng Augmentin

Kết quả Độ an toàn và dung nạp của thuốc thử nghiệm là tốt

Kết luận Với những kết quả điều trị trên đợt cấp của viêm mũi xoang mạn và hồi viêm cấp cho thấy hiệu quả điều trị và phòng ngừa của Broncho-Vaxom ABSTRACT

TO DETERMINE THE SAFETY AND EFFICACY OF VAXOM IN TREATMENT AND PROPHYLAXIS WITH THE CHRONIC OR RECURRENT SINUSITIS

BRONCHO-Nguyen Thi Thanh Thuy, Vo Quang Phuc

* Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 13 – Supplement of No 1 - 2009: 267 - 274

Objectives: Sinusitis is the common and recurrent disease The purpose of this study was to determine the safety and efficacy of Broncho-Vaxom in treatment and prophylaxis with the chronic or recurrent sinusitis

Methods This is a randomized, double-blind, placebo-controlled with Broncho-Vaxom in 440 patients aged 18-50 with chronic or recurrent acute sinusitis, at ENT Hospital – HCMC, from June 2005 to August 2006 Patients were randomized devided in 2 groups and treated with Broncho-Vaxom (1 capsule daily for a period of 10 days per month during 3 consecutive months) + Augmentin or Augmentin only

Results:Safety and tolerance of test medication were good

Conclusion The results of treatment of acute episodes of chronic and recurrent acute sinusitis demonstrated the curative and prophylatic efficacy of Broncho-Vaxom

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm mũi xoang là một thử thách thường gặp của các bác sĩ Tai Mũi Họng Nó chiếm tỉ lệ cao nhất trong các bệnh lý Tai Mũi Họng và tỉ lệ này không ngừng tăng cao ở mỗi quốc gia Chỉ riêng tại Mỹ, tỉ lệ này là 14,1% trong dân số trưởng thành và tiêu tốn 3,4 tỉ đô mỗi năm(1) Riêng tại Việt Nam, số liệu thống kê viêm mũi xoang ở mỗi vùng và tại mỗi thời điểm có khác nhau song số lượng bệnh nhân đến khám và điều trị bệnh lý mũi xoang tại các bệnh viện chuyên khoa luôn dẫn đầu Những vi khuẩn chủ yếu gây viêm mũi xoang cấp gồm: H influenza, S pneumoniae và Moraxella catarhalis Trong viêm mũi xoang mạn, vi khuẩn thường là: những dòng Staphylococcus, vi khuẩn gram âm, vi khuẩn kỵ khí và ngay cả nấm(4) Một số yếu tố thuận lợi gây viêm mũi xoang, bao gồm yếu tố thuộc về đối tượng như viêm mũi dị ứng, nhiễm siêu vi, trào ngược dạ dày thực quản, tắc nghẽn do giải phẫu, suy giảm miễn dịch, di truyền và bệnh bẩm sinh Ngoài ra cũng có các yếu tố môi trường như tác nhân kích ứng (khói thuốc lá), vi sinh vật (siêu vi, vi nấm, vi khuẩn) và thậm chí là do thuốc như tình trạng viêm mũi do thuốc(8) Miễn dịch liệu pháp là một phần trong điều trị nội khoa viêm mũi xoang và ngày càng đươc quan tâm nghiên cứu phát triển sâu hơn Nhiều nghiên cứu cho thấy sự thay đổi nồng độ các kháng thể trong máu và dịch tiết liên quan mật thiết đến một số dạng viêm mũi xoang IgG3 huyết thanh thấp, có liên

quan với tình trạng nhiễm khuẩn tái phát Shapiro và cộng sự8 đã xác định, nồng độ IgG3 trong huyết thanh thấp, liên quan với bệnh nhân viêm mũi xoang mạn bất trị bằng thuốc Đối với bệnh nhân có tăng IgE trong máu, có chiều hướng dễ bị nhiễm khuẩn và gần đây người ta đã xác định có hiện tượng ức chế trực tiếp ảnh hưởng trên chức năng neutrophil bởi IgE(1) Ở bệnh nhân với viêm mũi dị ứng bội nhiễm và viêm mũi xoang mạn, liệu pháp giải mẫn cảm có thể mang lại hiệu quả có lợi Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu phòng ngừa nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp, hiện vẫn còn giới hạn ở một số loại vắc-xin (Influenza, Pneumococcus, Haemophilus) và thường chỉ dùng trên một số bệnh nhân chọn lọc như bệnh nhân suy giảm miễn dịch hay người lớn tuổi.20 Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn đường hô hấp tái phát bằng tác nhân kích thích miễn dịch đã thu hút sự chú ý của các nhà khoa học suốt 20 năm qua, không ngừng phát triển và được ứng dụng điều trị trong những bệnh lý lâm sàng khác nhau(2) Tác nhân kích thích miễn dịch bao gồm một nhóm có nhiều loại thuốc khác nhau: các loại vắc-xin, interferon, các hợp chất hóa học và thuốc chiết xuất từ vi khuẩn Một loại thuốc được chiết xuất từ vi khuẩn đã được làm giảm độc tính thế hệ mới nhất là OM-85, có tên thương mại là Broncho-Vaxom do công ty OMPharma của Thuỵ Sĩ sản xuất Broncho-Vaxom được chiết xuất từ 8 loại vi khuẩn thường gặp nhất trong nhiễm khuẩn đường hô hấp trên là:

Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrhalis Loại thuốc này không những kích thích miễn dịch tại chỗ, thông qua kích hoạt các mô lympho ở niêm mạc hô hấp, mà còn kích thích miễn dịch toàn cơ thể, thông qua việc kích hoạt hoạt động của các đại thực bào và hiện tượng thực bào, quá trình thanh lọc tế bào, cũng như làm gia tăng nồng độ IgA trong nước bọt & huyết tương, IgG trong máu Broncho –Vaxom có tác dụng làm tăng nồng độ Interferon gamma, Interleukin (IL-2, IL-6, IL-8 và cả IL-11, IL-12), kích thích T-helper & T-killer và kích thích hoạt động của Lympho B(3,10) Loại thuốc này đã được chứng minh là hiệu quả không những trong phòng ngừa & làm giảm tần suất đợt nhiễm khuẩn hô hấp trên ở bệnh nhân suyễn mà còn có hiệu quả làm giảm và phòng ngừa những đợt tái phát của viêm mũi xoang(5) Với mong muốn tìm hiểu về hiệu quả và an toàn của một loại thuốc mới có thể hỗ trợ trong điều trị và phòng ngừa viêm mũi xoang, giảm thời gian dùng kháng sinh và số lần dùng kháng sinh, lâu dài giúp giảm tình trạng đề kháng kháng sinh, chúng tôi đã thực hiện nghiên cứu trên một số bệnh nhân viêm mũi xoang tại bệnh viện Tai mũi Họng TP HCM

Mục tiêu tổng quát

Đánh giá hiệu quả và an toàn của thuốc kích thích miễn dịch trong điều trị và phòng ngừa viêm mũi xoang ở người lớn (Trong nghiên cứu này chúng tôi dùng: Broncho-Vaxom viên 7mg, do công ty OM Pharma-Thuỵ Sĩ sản xuất)

Mục tiêu chuyên biệt

1 Đánh giá hiệu quả giảm thời gian sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân viêm mũi xoang có điều trị với Broncho-Vaxom

2 Đánh giá hiệu quả làm giảm đợt tái phát của Broncho-Vaxom 3 Đánh giá độ dung nạp của Broncho-Vaxom

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng

440 bệnh nhân đến khám và được chẩn đoán viêm mũi xoang mạn hay hồi viêm cấp tại bệnh viện Tai Mũi Họng TP HCM tuổi từ 18-50, trong thời gian từ tháng 6/2005 đến tháng 8/2006 Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau:

- Hỏi bệnh sử, thăm khám, chụp x.quang(Blondeau, Hirtz) và nội soi mũi xoang xác nhận đang bị viêm mũi xoang

- Thời gian bị viêm mũi xoang ≥12 tuần (viêm mạn) hoặc có tiền sử viêm mũi xoang ≥4 lần/năm (hồi viêm cấp)

- X.quang và nội soi mũi xoang không phát hiện bất thường cấu trúc hoặc tình trạng bệnh lý mũi xoang nặng cần phải phẫu thuật ngay

- Chưa từng phẫu thuật mũi xoang trước đó

- Không bị các bệnh toàn thân như: suy giảm miễn dịch, tiểu đường,… - Bệnh nhân nữ không trong giai đoạn thai kỳ hoặc cho con bú

- Bệnh nhân không ở trong môi trường thường xuyên tiếp xúc hoá chất Thời gian tiến hành

Từ tháng 6-2005 đến tháng 8-2006 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, có so sánh nhóm chứng Phương pháp tiến hành

440 bệnh nhân viêm mũi xoang thoả các điều kiện chọn bệnh đến khám và điều trị tại bệnh viện Tai Mũi Họng trong thời gian từ 6-2005 đến 8-2006 được mời tham gia nghiên cứu Bệnh nhân bốc thăm và ngẫu nhiên được chia vào hai nhóm điều trị:

Bệnh nhân được khám theo lịch sau:

- Lần 1: hỏi bệnh sử, chụp x.quang, nội soi mũi xoang, bốc thăm đưa vào nhóm điều trị

- Lần 2: sau 1 tuần - đánh giá hiệu quả điều trị, cho chỉ định điều trị - Lần 3: sau 2 tuần - đánh giá hiệu quả điều trị, cho chỉ định điều trị

- Lần 4: sau 3 tuần – nội soi mũi xoang, chụp lại x.quang hoặc CT scan + đánh giá hiệu quả điều trị, cho chỉ định điều trị

- Sau đó bệnh nhân sẽ được tái khám sau 1, 2, 3 và 6 tháng

Điều kiện ngừng điều trị kháng sinh: các triệu chứng lâm sàng cải thiện hoàn toàn + nội soi mũi xoang (hết xuất tiết đục) & X.quang (không còn hình ảnh mờ xoang hàm trên phim Blondeau) cho kết quả tốt

Trường hợp can thiệp phẫu thuật: bệnh nhân chỉ được can thiệp phẫu thuật khi điều trị nội khoa thất bại Trong nghiên cứu này, những bệnh nhân được điều trị nội khoa với thời gian ≥ 3 tháng mà triệu chứng lâm sàng & cận lâm sàng không cải thiện sẽ được cho chụp CT scan xác định thêm và hội chẩn phẫu thuật nếu cần

KẾT QUẢ

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu:

440 bệnh nhân lúc ban đầu tham gia nghiên cứu, sau 6 tháng theo dõi có 43 bệnh bị loại do các nguyên nhân sau ở cả 2 nhóm:

Bệnh nhân tham gia lúc đầu(n=440) BV(n=220) Không dùng BV (n=220)

Không tuân thủ điều trị 1 Không tái khám đúng hẹn 15

Có bệnh/ chấn thương khác 2

Bệnh nhân tổng kết cuối nghiên cứu(n=397) BV (n=195) Không dùng BV(n=202) Kết quả nghiên cứu

Kết quả thống kê trên hai nhóm nghiên cứu

Từ 440 bệnh nhân tham gia nghiên cứu ban đầu, đến cuối cuộc nghiên cứu có 397 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tổng kết: nhóm Broncho-Vaxom là 195 bệnh nhân, nhóm không dùng Broncho-Vaxom là 202 bệnh nhân

Có 2 bệnh nhân nhóm Broncho-Vaxom và 3 bệnh nhân nhóm không dùng Broncho-Vaxom có chỉ định phẫu thuật nội soi mũi xoang do không đáp ứng điều trị nội khoa Cả 5 trường hợp này cho kết quả phẫu thuật: thoái hoá polyp nhiều xoang sàng 2 bên, các xoang khác có nhầy mủ nhiều Sau phẫu thuật, tình trạng viêm mũi xoang cải thiện rõ rệt Không có sự khác biệt về thống kê giữa 2 nhóm nghiên cứu trên số bệnh nhân phải can thiệp phẫu thuật Tỉ lệ chung thất bại điều trị nội khoa, phải can thiệp phẫu thuật là 1,25%

Thời gian điều trị kháng sinh trung bình trên một bệnh nhân trong thời gian 6 tháng của nhóm Broncho-Vaxom là 37,14±13,02 ngày (trung bình là 33,5

ngày) so với nhĩm khơng dùng Broncho-Vaxom là 62,18±22,35 ngày (trung bình là 56,5 ngày), khác biệt là -24,55 ngày(95%Cl, -35,05 đến -14,05 ngày) với p<0.001, giảm 39,2%

Số bệnh nhân phải đổi kháng sinh của nhĩm Broncho-Vaxom là 21 trường hợp (chiếm tỉ lệ 10,76%) và của nhĩm khơng dùng Broncho-Vaxom là 32 trường hợp (chiếm tỉ lệ 15,85%) Trong 53 trường hợp phải đổi kháng sinh này thì 48 trường hợp sau đĩ đáp ứng điều trị tốt (tỉ lệ 90,56%), cịn 5 trường hợp khơng đáp ứng điều trị & phải can thiệp phẫu thuật (tỉ lệ 9,44%)

Số lần tái phát viêm mũi xoang trung bình trên một bệnh nhân trong thời gian 6 tháng của nhĩm Broncho-Vaxom là 0,58±0,13 lần (trung bình là 0,55 lần) so với nhĩm khơng dùng Broncho-Vaxom là 0,86±0,21 lần (trung bình là 0,85 lần), khác biệt là -0,28 lần (95%Cl, -0,40 đến -0,17 lần) với p<0.005, giảm 32,5%

Nếu tính tích luỹ theo thời gian (tính đơn vị bằng tháng) trong thời gian 6 tháng về số bệnh nhân khơng bị tái phát viêm mũi xoang, chúng tơi cĩ kết qủa khác biệt giữa 2 nhĩm như biểu đồ sau:

Tháng

0.0%

Sau 6 tháng, có 63,57% bệnh nhân ở nhóm Broncho-Vaxom so với 42,05% bệnh nhân ở nhóm không dùng Broncho-Vaxom không có đợt viêm xoang tái phát

Kết quả trên nhóm bệnh nhân có triệu chứng dị ứng

Số bệnh nhân có triệu chứng dị ứng (có những đợt ngứa, sổ mũi, nghẹt mũi trước đó) ở cả hai nhóm là 132 bệnh nhân nhóm Broncho-Vaxom (chiếm tỉ lệ 67,69%) và 131 bệnh nhân nhóm không dùng Broncho-Vaxom (chiếm tỉ lệ 64,85%)

Chúng tôi tiến hành thống kê số đợt tái phát viêm mũi xoang trên số bệnh nhân này ở cả hai nhóm nghiên cứu cho kết quả như sau:

Số lần tái phát viêm mũi xoang trung bình trên một bệnh nhân trong thời gian 6 tháng ở nhóm Broncho-Vaxom là 0,45±0,14 lần (trung bình là 0,40 lần) so với nhóm không dùng Broncho-Vaxom là 1,04±0,25 lần (trung bình là 0,95 lần), khác biệt là -0,54 lần (95%Cl, -0,72 đến -0,35 lần) với p<0.001, giảm 52,05%

Nếu tính tích luỹ theo thời gian (tính đơn vị bằng tháng) trong thời gian 6 tháng về số bệnh nhân không bị tái phát viêm mũi xoang, chúng tôi có kết qủa khác biệt giữa 2 nhóm như biểu đồ sau:

40.0%

20.0% 0.0%

100.0%

80.0% 60.0%

Sau 6 tháng, có 70,45% bệnh nhân ở nhóm Broncho-Vaxom so với 36,64% bệnh nhân ở nhóm không dùng Broncho-Vaxom không có đợt viêm xoang tái phát

Hình ảnh nội soi mũi xoang trên bệnh nhân trước khi điều trị và sau khi điều trị ổn định:

Trước điều trị Sau điều trị

Hình ảnh X.quang trên bệnh nhân trước khi điều trị và sau khi điều trị ổn định:

Trước điều trị Sau điều trị Trước điều trị Sau điều trị Độ an toàn

Các tác dụng phụ chúng tôi ghi nhận được trên cả hai nhóm nghiên cứu trong thời gian 6 tháng như sau:

Tác dụng phụ

nhóm Broncho-Vaxom

Nhóm không dùng Broncho-Vaxom Tiêu chảy

6

10 Mệt mỏi

1

Tổng cộng

14(7,1%)

20 (9,9%)

Không có sự khác biệt thống kê về tác dụng phụ giữa 2 nhóm

Những tác dụng phụ này đều nhẹ, thoáng qua và không làm thay đổi phác đồ điều trị

BÀN LUẬN

Nghiên cứu được thực hiện trên hai nhóm bệnh nhân có đặc điểm về tuổi, giới, tình trạng bệnh khá tương đương Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là trung niên, trung bình 46 tuổi Tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng dị ứng trên cả hai nhóm khá cao: chiếm khoảng 62% Triệu chứng thường gặp nhất là chảy mũi đục, nhức đầu và ho 100% bệnh nhân được nội soi mũi xoang và đều có nhầy đục đọng ở khe mũi Chỉ có khoảng 36% số bệnh nhân có kèm hình ảnh mờ xoang hàm trên phim Blondeau, chứng tỏ sự giới hạn của phim x.quang trong chẩn đoán viêm mũi xoang Nếu được điều trị đúng cách và đủ thời gian thì viêm mũi xoang mạn hay viêm mũi xoang hồi viêm cấp

cũng cho kết quả điều trị khá tốt, trong nghiên cứu này tỉ lệ phẫu thuật chỉ là 1,25%

Có sự khác biệt đáng kể về thời gian sử dụng kháng sinh trung bình trên một bệnh nhân trong thời gian 6 tháng giữa 2 nhóm nghiên cứu: 37,14±13,02 ngày (nhóm Broncho-Vaxom) so với 62,18±22,35 ngày (nhóm không dùng Broncho-Vaxom), khác biệt là -24,55 ngày(95%Cl, -35,05 đến -14,05 ngày) với p<0.001 Nhóm bệnh nhân trong nhóm Broncho-Vaxom có số ngày điều trị kháng sinh giảm 39,2% so với nhóm không dùng Broncho-Vaxom Số trường hợp không đáp ứng với kháng sinh ban đầu (Augmentin) và phải đổi sang dùng nhóm Quinolone (Tavanic) chiếm tỉ lệ khoảng 13% Điều này chứng tỏ Amoxycillin + clavulanate (Augmentin) vẫn là kháng sinh đầu tay và vẫn rất có hiệu quả không những trong điều trị viêm mũi xoang cấp mà còn trong viêm mũi xoang mạn và viêm mũi xoang hồi viêm cấp

Chúng tôi cũng thấy có sự khác biệt đáng kể về số lần tái phát viêm mũi xoang trung bình trên một bệnh nhân trong thời gian 6 tháng của nhóm Broncho-Vaxom là 0,58±0,13 lần (trung bình là 0,55 lần) so với nhóm không dùng Broncho-Vaxom là 0,86±0,21 lần (trung bình là 0,85 lần), khác biệt là -0,28 lần (95%Cl, -0,40 đến -0,17 lần) với p<0.005 Bệnh nhân trong nhóm Broncho-Vaxom có số lần tái phát viêm mũi xoang trong 6 tháng giảm 32,5% so với nhóm không dùng Broncho-Vaxom Đặc biệt khi thống kê trên