ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ và AN TOÀN của RIVAROXABAN SO với KHÁNG ĐÔNG CHUẨN TRONG điều TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH sâu CHI dưới cấp TÍNH tại VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  ĐỖ THỊ LÀNH ĐáNH GIá HIệU QUả Và AN TOàN CủA RIVAROXABAN SO VớI KHáNG ĐÔNG CHUẩN TRONG ĐIềU TRị HUYếT KHốI TĩNH MạCH SÂU CHI DƯớI CấP TíNH TạI VIệN TIM MạCH VIÖT NAM Chuyên ngành : Tim mạch Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Đinh Thị Thu Hương HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm học tập Viện tim mạch Việt Nam nơi có thầy đầu ngành lĩnh vực tim mạch nước học tập trau dồi nhiều kiến thức bổ ích chuyên ngành tim mạch để mang tri thức phục vụ cho bệnh nhân tuyến sở Nhân dịp hồn thành luận văn tốt nghiệp, tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, môn Tim mạch trường Đại học Y Hà Nội, ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, ban lãnh đạo Viện Tim mạch Việt Nam tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đinh Thị Thu Hương, người dạy cho cách tiếp cận cách tư vấn đề y học, người thầy hết lòng dìu dắt tận tình bảo, hướng dẫn tơi phương pháp nghiên cứu thực luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy, cô, anh chị bác sĩ, điều dưỡng, nhân viên Viện tim mạch hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình thực tập khoa phòng Đặc biệt tơi xin gửi lời cảm ơn phòng C6 phòng siêu âm mạch máu Viện Tim mạch ln nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu Tôi xin cảm ơn ban lãnh đạo đồng nghiệp nơi công tác tạo điều kiện, thời gian cho học tập Cuối xin cảm ơn người thân yêu giúp đỡ nhiều vật chất, tinh thần để hồn thành khóa học Hà Nội, ngày tháng Học viên năm 2018 Đỗ Thị Lành LỜI CAM ĐOAN Tôi Đỗ Thị Lành, học viên cao học khóa 25 – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tim mạch, xin cam đoan: Đây luận văn bản thân trực tiếp thực dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đinh Thị Thu Hương Cơng trình khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận của cơ sơ nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết Hà Nội, ngày tháng Học viên Đỗ Thị Lành năm 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) CI : Confidence Interval (Khoảng tin cậy) HR : Tỷ số nguy DVT : Deep venous thrombosis (Huyết khối tĩnh mạch sâu) GOT : glutamic oxaloacetic transaminase GPT : glutamic pyruvic transaminase HKTMS : Huyết khối tĩnh mạch sâu HKTMSCD : huyết khối tĩnh mạch sâu chi MLCT : Mức lọc cầu thận MsCT : Multislice Computed Tomography (Cắt lớp vi tính đa dãy) NSAIDs : Non-steroidal Anti-inflamatory Drugs (Thuốc kháng viêm không steroid) OR : Odds Ratio (Tỷ suất chênh) PE : Pulmonary embolism (Thuyên tắc phổi) PT – INR : Prothrombin Time International Normalized Ratio (Tỷ số thời gian Prothrombin chuẩn quốc tế) TTP : Thuyên tắc phổi TĐMP/HKTM : Tắc động mạch phổi cấp huyết khối tĩnh mạch sâu TLPTT : Trọng lượng phân tử thấp VTE : Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch TM : Tĩnh mạch HK : Huyết khối NOACs : Thuốc kháng đông đường uống thế hệ UFH : Heparin không phân đoạn LMWH : Heparin trọng lượng phân tử thấp MSCT : Căt lớp vi tính đa dãy TLPTT : Trọng lượng phân tử thấp CĐ : Chỉ định CCĐ : Chống định DD : Dưới da CM : Chảy máu DOAC : Thuốc kháng đông đường uống trực tiếp (Directacting oral anticoagulant) KĐC : Kháng đông chuẩn MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Huyết khối tĩnh mạch sâu chi bệnh lý liên quan đến việc hình thành cục máu đơng lòng tĩnh mạch sâu gây tắc nghẽn phần hoàn tồn dòng máu từ tĩnh mạch về tim có nguy gây thuyên tắc động mạch phổi Đây biến chứng rất nguy hiểm cục máu đông di chuyển về tim được đưa lên động mạch phổi [1] HKTMSCD bệnh lý được mệnh danh kẻ sát nhân thầm lặng bơi đến 80% thun tắc hút khối tĩnh mạch khơng có triệu chứng lâm sàng, việc bệnh nhân được chẩn đoán điều trị bề của tảng băng chìm Tỷ lệ mắc hàng năm của huyết khối tĩnh mạch vào khoảng 70 trường hợp 100.000 người [2] [3] HKTMSCD những vấn đề y khoa thường gặp ngày với tỷ lệ tử vong, tỉ lệ mắc bệnh cao chi phí y tế lớn Ước tính có khoảng 900.000 ca bệnh thun tắc phổi HKTMSCD năm Mỹ gây 60.000 đến 300.000 ca tử vong năm [4] Tại Việt Nam, chưa có số liệu xác, nghiên cứu INCIMEDI chứng minh tỷ lệ HKTMSCD không hiếm gặp nước ta Kết quả nghiên cứu cho thấy có đến 22% bệnh nhân nội khoa nhập viện có HKTMSCD khơng triệu chứng dựa siêu âm Duplex [5] Chẩn đoán điều trị HKTMSCD ngày với nhiều tiến bộ, phương pháp điều trị có đến 90% điều trị nội khoa thuốc chống đông Hiện kháng đông theo phác đồ kinh điển lựa chọn của bác sỹ lâm sàng của bệnh nhân, vấn đề theo dõi xét nghiệm, ảnh hương của thức ăn, tuân thủ thuốc khiến cho việc điều trị gặp phải những khó khăn nhất định, điều gây thách thức việc theo dõi điều trị cho bệnh nhân sau viện Trong những năm gần thuốc kháng đông đường uống thế hệ được đưa vào điều trị HKTMSCD Việt Nam, thuốc được chứng minh có hiệu quả điều trị, dự phòng không làm tăng biến chứng chảy máu nặng rất nhiều nghiên cứu thế giới Rivaroxaban những thuốc kháng đông đường uống thế hệ được đưa vào định điều trị bệnh HKTMSCD nhồi máu phổi Rivaroxaban thuốc chống đông đường uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên, hãng dược phẩm Bayer, Đức phát minh, được cục quản lý Dược- Bộ Y tế cấp phép ngày 15 tháng 10 năm 2014 Vị trí của rivaroxaban điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cấp so với kháng đông chuẩn được xác định bơi nghiên cứu EINSTEIN gồm thử nghiệm lâm sàng: EINSTEIN-DVT thực bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch sâu cấp, EINSTEIN-PE thực bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi cấp, cho thấy được hiệu quả an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn [6] Việc sử dụng kháng đông điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính phụ thuộc vào kinh nghiệm của thầy thuốc, định người bệnh điều kiện kinh tế của bệnh nhân Ở Việt Nam, nghiên cứu so sánh hiệu quả, an toàn của rivaroxaban với kháng đông chuẩn điều trị HKTMSCD chưa được tiến hành, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá hiệu quả an toàn của rivaroxaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi cấp tính Viện Tim mạch Việt Nam”, nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá hiệu rivaroxaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi duới cấp tính Viện Tim mạch Việt Nam Đánh giá an toàn rivarosaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi cấp tính 10 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh HKTMSCD cấp tính 1.1.1 Định nghĩa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) – deep venous thrombosis – biểu của huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, thường gặp bệnh nhân nằm viện Bệnh lý liên quan đến việc hình thành cục máu đơng tĩnh mạch nằm bên thể, thường chi chi dưới, gây tắc nghẽn hồn tồn phần dòng máu lòng tĩnh mạch 1.1.2 Dịch tễ học huyết khối tĩnh mạch sâu Trong dân số, tỷ lệ mắc phải huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) năm thế giới khoảng 1/1000 người trương thành, tăng nhẹ nam so với nữ, tăng theo tuổi đạt 5-6/1000 người năm tuổi 80 [54] Hiếm gặp tuổi 60 phút Bệnh lý nội khoa phải bất động kéo dài(COPD, suy tim, NMCT) Ung thư TS HKTMSCD tắc mạch phổi Suy tĩnh mạch chi Di chuyển đường dài > Béo phì Tuổi cao Phẫu thuật sản khoa Điều trị hormone thay uống thuốc tránh thai có oestrogen Có thai Yếu tố nguy di truyền Thiếu hụt protein C Protein S Thiếu hụt antithrombin III Rối loạn Fibrinogen máu Hội chứng kháng phospholipid 2.1.2 Cân nặng: ………………………… 2.1.3 Chiều cao:………………………… 2.1.4 Thời gian điều trị thuốc chống đơng máu theo khún cáo: Có Khơng tháng □ tháng □ 2.1.5 TĐMP kèm theo : Có □ Khơng □ 2.2 Cận lâm sàng 2.2.1 Xét nghiệm máu: - Công thức máu Vào Tái Khám L1 Tái khámL2 Tái L3 khám Tái Khám L1 Tái khámL2 Tái L3 khám Tái khámL2 Tái L3 khám viện SL hồng cầu Hb SL tiểu cầu - Sinh hóa máu Vào viện Creatinin GOT GPT - Đông máu Vào Tái khám L1 viện INR D-dimer - Mức lọc cầu thận : ……… (140 – Tuổi .) x Trọng lượng thể (kg) MLCT = Creatinin máu (µmol/L)……… x 0,814 Trong đó: Giá trị của Nữ = 0,85 x giá trị của Nam 2.2.2 Siêu âm tĩnh mạch chẩn đoán xác định huyết khối tĩnh mạch sâu chi cấp tính * Vị trí huyết khối siêu âm doopler mạch máu chi Vị trí huyết khối Tĩnh mạch đùi chung Tĩnh mạch đùi sâu Chân phái Chân trái Cả chân hai Tĩnh mạch đùi nông Tĩnh mạch khoeo Tĩnh mạch mác Tĩnh mạch chày trước Tĩnh mạch dép Tĩnh mạch sinh đôi Tĩnh mạch chày sau * Tính chất hút khối: Hồn tồn Di động [ ] [ ] Khơng hồn tồn [ ] Cố định [ ] * Vị trí đầu của huyết khối : 2.3 Đánh giá nguy chảy máu 2.3.1 Điểm RIETE điểm [ ] 1-4 điểm [ ] > điểm [ ] Tiêu chí Điểm Chảy máu lớn gần Thiếu máu (Hb < 13g/dl nam 1,2 mg/ dl 1.5 Đang có bệnh lý ác tính Lâm sàng có triệu chứng rõ rang Tuổi >75 điểm : nguy 1-4 điểm: Nguy vừa >4 điểm: Nguy thấp cao 2.4 Chẩn đoán: III Điều trị: Phác đồ Rivaroxaban □ Phác đồ kháng đông chuẩn □ IV Đánh giá hiệu an toàn phác đồ điều trị 4.1 Đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị 4.1.1 HKTMSCD tái phát ( Sau tháng) - Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi đánh giá HKTMSCD tái phát: Có [ ] Khơng [ ] Đặc điểm siêu âm mạch sau tháng - HK tái thơng : Có [ ] khơng [ ] - Hk tái thơng phần: Có [ ] khơng [ ] - HK tái thơng hồn tồn: Có [ ] - Suy van tĩnh mạch sâu : không [ ] Có [ ] khơng [ ] - X́t HK vị trí khác : Có [ ] khơng [ ] * Vị trí hút khối (nếu có) Vị trí huyết khối Chân phái Tĩnh mạch đùi chung Tĩnh mạch đùi sâu Tĩnh mạch đùi nông Tĩnh mạch khoeo Tĩnh mạch mác Tĩnh mạch chày trước Tĩnh mạch chày sau Tĩnh mạch dép Tĩnh mạch sinh đơi Vị trí khác * Tính chất hút khối: Hồn tồn [ ] Khơng hồn tồn 4.1.2 Tử vong TTP: Có [ ] [ ] khơng [ ] 4.1.3 Tử vong nguyên nhân + Do biến cố tim mạch : Có [ ] Khơng [ ] + Chảy máu nặng : Khơng [ ] Có [ ] + Do nguyên nhân khác : Có [ ] Khơng [ ] Đánh giá an tồn phác đồ điều trị 4.2.1 Biến chứng chảy máu Chân trái Cả chân hai 4.2.1.1 Vị trí chảy máu theo thời điểm tái khám Vị trí chảy máu Chảy máu làm giảm mức Hb ≥ 2g/dl, Phải truyền đơn vị khối hồng cầu nhóm Chảy máu nội sọ Chảy máu sau phúc mạc Chảy máu tử cung Chảy máu màng tim Chảy máu khớp Chảy máu nội nhãn Xuất huyết tiêu hóa Đái máu đại thể Chảy máu mũi Chảy máu chân Chảy máu búi trĩ Rong kinh Xuất huyết da Chảy máu khác Đ T T H Nguyễn Văn Trí, Nguyễn Thanh Hiền cs (2016) Khuyến cá o về chẩn đốn, điều trị dự phòng thun tắc hút khối tĩnh mạch 2016, S Landaw K Bauer (2012) Appr oach to the diagn osi s and therapy of lower extrem ity deep vein throm bosis Up-to-date, May, K Patel, L Chun B Brenner (2014) Deep venous thrombosis Medscape, emedicine medscape com, J J W Group (2011) Guidelines for the diagnosis, treatm ent and prevention of pulm onary thromboem boli sm and deep vein throm bosi s (JCS 2009) Circulation Journal, 75 (5), 1258-1281 M H Prins, A W Len sing, R Bauersach s cộng sự (2013) Oral rivaroxaban versu s standard therapy for the treatm ent of sym pt om atic venous thromboem boli sm : a pooled analysi s of the EINSTEIN-DVT and PE random ized studies Thrombosis journal, 11 (1), 21 B C Dickson (2004) Venou s throm bosis: on the hist ory of Virch ow’s triad Univ Toronto Med J, 81 (3), 166-171 F A Anderson Jr F A Spencer (2003) Risk fact ors for ven ous thr om boem bolism Circulation, 107 (23_suppl_1), I-9-I-16 H T Sørensen, L Mellem kjær, F H Steffensen cộng sự (1998) The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous throm bosis or pulm onary em boli sm New England Journal of Medicine, 338 (17), 1169-117 10 P A Kyrle S Eichinger (2005) Deep vein thrombosis Lancet, 365, 1163-1174 11 J Wilbur B Shian (2012) Diagnosis of deep venous throm bosis and pulm onary em boli sm Am Fam Physician, 86 (10), 913-919 12 M Dauzat, J P Lar oche, G Deklunder cộng sự (1997) Diagnosi s of acute lower lim b deep ven ous throm bosi s with ultrasound: trends and controversies Journal of clinical ultrasound, 25 (7), 343-358 13 M B Strei ff, P L Bocken stedt, S R Cataland cộng sự (2013) Venou s throm boem boli c di sease Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 11 (11), 1402-1429 14 N V T Đặng Vạn Phước (2010) Đánh giá vai trò của D- dim er chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu Y học TP Hồ Chí Minh, 14(12) 15 A Barillari, G Barillari S Pa sca (2011) Extended Com pressi on Ultra sound Perform ed by Em ergency Physicians: A Modi fied Com pressi on Ultrasound Exam ination t o Detect Superficial and Deep Lower Limb Throm boses in the Em ergency Departm ent Journal of Medi cal Ultrasound, 19 (3), 103-108 16 17 Đ T T H Nguyễn Văn Trí, Nguyễn Thanh Hiền cs (2016) Khuyến cá o về chẩn đốn, điều trị dự phòng thun tắc hút khối tĩnh mạch, 18 P Prandoni, A W Len sing, A Piccioli cộng sự (2002) Recurrent ven ous thr om boem bolism and bleeding com plications during anticoagulant treatm ent in patient s with cancer and venous throm bosi s Blood, 100 (10), 3484-3488 19 W Agen o, A Squizzato, P Well s cộng sự (2013) The diagnosis of sym ptomatic recurrent pulm onary em bolism and deep vein throm bosi s: guidance from the SSC of the ISTH Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11 (8), 1597-1602 20 21 S Z Goldhaber H Bounam eaux (2012) Pulm onary embolism and deep vein throm bosis The Lancet, 379 (9828), 1835-1846 22 G Gussoni, S Frasson, M La Regina cộng sự (2013) Three-month m ortality rate and clinical predict ors in patients with ven ou s throm boem bolism and cancer Findings from the RIETE regi stry Thromb Res, 131 (1), 24-30 23 24 N Ruíz-Gim énez, C Suárez, R González cộng sự (2008) Predi ctive variables for major bleeding event s in patient s presenting with docum ented acute venous throm boembolism Findings fr om the RIETE Registry THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS-STUTTGART-, 100 (1), 26 25 S V Kon stantinides, A Torbicki, G Agnelli cộng sự (2014) 2014 ES C guidelines on the diagn osi s and managem ent of acute pulm onary em boli sm Eur Heart J, 35 (43), 3033-3069, 3069a-3069k 26 27 J Hirsh (1991) Oral anticoagulant drugs New England Journal of Medi cine, 324 (26), 1865-1875 28 E Romualdi, M P Donadini W Agen o (2011) Oral rivar oxaban after sym ptomatic ven ous throm boem bolism: the continued treatm ent study (EINSTEIN-extensi on study) Expert review of cardiovas cular therapy, (7), 841-844 29 W Agen o, L G Mant ovani, S Haas cộng sự (2016) Safety and effectiveness of oral rivaroxaban versus standard anticoagulati on for the treatm ent of sym ptomatic deep-vein throm bosi s (XALIA): an internati onal, pr ospective, non-interventi onal study The Lancet Haematology, (1), e12-e21 30 D Cronin-Fent on, F Søndergaard, L Peder sen cộng sự (2010) Hospitali sati on for venous throm boem boli sm in cancer patients and the general population: a populati on-based coh ort study in Denmark, 1997–2006 British journal of cancer, 103 (7), 947 31 W Peacock, S Tam ayo, M Patel cộng sự (2016) Maj or Bl eeding in Patient s Taking Rivaroxaban for VTE Treatm ent Chest, 150 (4), 286A 32 M Jun, L M Lix, M Durand cộng sự (2017) Com parative safety of direct oral anticoagulants and warfarin in venous throm boem boli sm : multicentre, populati on ba sed, observati onal study BMJ, 359, j4323 33 A T F Mem ber s, S V Konstantinides, A Torbicki cộng sự (2014) 2014 ESC Guidelines on the diagn osi s and managem ent of acute pulm onary em boli sm : The Task Force for the Diagnosis and Managem ent of Acute Pulm onary Em boli sm of the European S ociety of Cardi ology (ESC) Endorsed by the European Respirat ory Society (ERS) Eur Heart J, 35 (43), 3033-307 34 S Schell ong (2013) Diagn osi s of recurrent deep vein thrombosis Hämostaseologie, 33 (03), 195-200 35 36 H V Ân (2015) Nghiên cứu lâm sàng, số yếu tố nguy huyết khối tĩnh mạch sâu chi bệnh nhân suy tim mạn tính, Học viện Quân Y 37 R Alikhan, A T Cohen, S Com be cộng sự (2004) Ri sk factor s for venous throm boem boli sm in hospitalized patients with acute m edical illness: analysis of the MEDENOX Study Archives of Internal Medi cine, 164 (9), 963-968 38 F A Anderson, H B Wheel er, R J Goldberg cộng sự (1992) The prevalence of risk fact ors for ven ous thr om boem bolism am ong hospital patient s Archives of Internal Medi cine, 152 (8), 1660-1664 39 Đ G P Hồng bùi Hải (2015) Vai trò rivaroxaban điều trị tắc động mạch phổi huyết khối tĩnh mạch sâu, Đại học y Hà Nội 40 41 42 F A Anderson, H B Wheel er, R J Goldberg cộng sự (1991) A population-ba sed perspective of the hospital incidence and ca se-fatality rates of deep vein thrombosis and pulm onary em boli sm : the Worcest er DVT Study Archives of Internal Medi cine, 151 (5), 933-938 43 44 45 C Liam S Ng (1990) A review of patients with deep vein thr om bosi s diagnosed at University Hospital, Kuala Lum pur Annals of the Academy of Medicine, Singapore, 19 (6), 837-840 46 47 T B Larsen, F Skj øth, J N Kjældgaard cộng sự (2017) Effectiveness and safety of rivar oxaban and warfarin in patients with unprovoked venous throm boem boli sm : a propensity-matched nati onwide coh ort study The Lancet Haematology, (5), e237-e244 Sau Sau Sau tháng tháng tháng ... khối tĩnh mạch sâu chi cấp tính Viện Tim mạch Việt Nam , nhằm hai mục tiêu sau: Đánh giá hiệu rivaroxaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi duới cấp tính Viện Tim mạch. .. Viện Tim mạch Việt Nam Đánh giá an toàn rivarosaban so với kháng đông chuẩn điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu chi cấp tính 10 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh HKTMSCD cấp tính 1.1.1... thuốc chống đông ) - Tắc mạch bạch huyết - Phù thuốc 1.1.7 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu Phác đồ điều trị HKTMS 21 1.1.7.1 Điều trị giai đoạn cấp Bao gồm điều trị kháng đông ban đầu, tiêu