Nghiên cứu kết quả điều trị của phác đồ daclatasvir + sofosbuvir trên các genotype HCV thường gặp ở bệnh nhân đồng nhiễm HCVHIV

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gần bốn thập kỷ sau ca bệnh mô tả vào năm 1981, nay, HIV/AIDS trở thành đại dịch lan rộng phạm vi toàn cầu Việc điều trị HIV trở nên phức tạp có đồng nhiễm virus viêm gan, phần lớn ảnh hưởng suy giảm chức gan đến việc chuyển hóa thuốc ARV Ở phía ngược lại, nhiễm thêm HIV, suy giảm miễn dịch dẫn đến đào thải virus viêm gan kém, bệnh viêm gan tiến triển nhanh hơn, dễ dẫn đến xơ gan ung thư gan khoảng thời gian ngắn đáng kể Hiện nay, theo ước tính Tổ chức Y tế giới (WHO), ghi nhận khoảng 37 triệu người nhiễm HIV 80 triệu người nhiễm HCV mạn tính, số lại có khoảng 2,3 triệu người đồng nhiễm HIV HCV [1],[2] Do đó, viêm gan, đặc biệt viêm gan virus C thực gánh nặng bệnh nhân nhiễm HIV, việc điều trị bệnh viêm gan virus C phải ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV Trước đây, điều trị bệnh viêm gan virus C mạn thuốc cổ điển chứa Peg-Interferon (Peg-IFN) có hiệu không cao, nguyên nhân đáp ứng bệnh nhân với thuốc điều trị thấp, thuốc chứa nhiều tác dụng phụ nhiều tương tác với thuốc ARV [3],[4],[5] Từ năm 2013, đời thuốc kháng virus trực tiếp (DAAs) tạo cách mạng việc điều trị, thay đổi tiên lượng chung cho bệnh nhân viêm gan virus C mạn có đồng nhiễm HIV khơng Tuy nhiên, số vấn đề đáng quan ngại, liên quan đến tương tác thuốc DAAs ARV, với bệnh nhân điều trị cai nghiện opioid [6],[7] Daclatasvir (DCV) Sofosbuvir (SOF) hai thuốc nằm nhóm thuốc DAAs có ưu điểm nguy tương tác với thuốc ARV không ảnh hưởng đến việc điều trị cai nghiện opioid [8],[9],[10], nghiên cứu phác đồ DCV kết hợp SOF giới chứng minh phác đồ an toàn, đơn giản hiệu quả, đạt đáp ứng virus bền vững lên đến 100%, phác đồ điều trị với kiểu gen HCV phù hợp đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV [11],[12] Do đó, Tổ chức Y tế giới (WHO), Hiệp hội gan mật châu Âu (EASL), Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) khuyến cáo sử dụng phác đồ DCV kết hợp SOF đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV [13], [14],[15] Tại Việt Nam, DAAs nói chung phác đồ DCV kết hợp SOF nói riêng thuốc mới, bắt đầu đưa vào điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn từ năm 2015, nghiên cứu hiệu điều trị thuốc chưa nhiều Hơn nữa, số lượng nghiên cứu đối tượng đồng nhiễm HCV/HIV gần khơng có liệu, số có nghiên cứu Vũ Phương Nga năm 2017 [16] sử dụng phác đồ DCV kết hợp SOF điều trị viêm gan virus C mạn số lượng bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV dừng lại đánh giá bước đầu, chưa có theo dõi đánh giá bệnh nhân từ thời điểm kết thúc điều trị đến 12 tuần sau đó, nghiên cứu thực khơng có nhiều ý nghĩa thực tiễn việc đánh giá điều trị viêm gan virus C mạn Trong Việt Nam, tỷ lệ đồng nhiễm HCV nhóm bệnh nhân HIV lên tới 32,4% phòng khám ngoại trú, bệnh viện bệnh Nhiệt đới Trung ương [17] Do đó, để đánh giá cách xác hiệu điều trị phác đồ DCV kết hợp SOF, tiến hành nghiên cứu “ Nghiên cứu kết điều trị phác đồ Daclatasvir + Sofosbuvir genotype HCV thường gặp bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV” với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính phác đồ Daclatasvir Sofosbuvir thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV So sánh kết điều trị theo genotype HCV thường gặp Chương TỔNG QUAN 1.1 Virus viêm gan C (HCV): Virus viêm gan C (HCV) thuộc họ Flavivirus, đường kính 40 – 60 nm với cấu trúc di truyền sợi RNA thẳng Vỏ cấu tạo lớp lipid kép bề mặt có hai protein (E) hình mỏ neo Lớp vỏ ngồi bao bọc nucleocapsid cấu tạo nên từ nhiều phần tử protein (core C) chứa bên RNA genome có kích thước khoảng 10.000 nucleotides, với khung đọc mở [open reading frame (ORF)] mã hóa cho polyprotein gồm 3.000 amino acids Các protein cấu trúc (2 protein màng E1 E2, protein màng nhân C) mã hóa phần N-terminal ORF, phần lại ORF mã hóa cho protein khơng cấu trúc Genome HCV mã hóa cho protein có hoạt tính enzym Helicase, protease polymerase [18] Hình 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C [19] Sau vào tế bào vật chủ, RNA virus dịch mã polyprotein Nhờ protease vật chủ virus, polyprotein lại cắt thành protein nhỏ Trong đó, có số protein thuộc loại khơng cấu trúc (nonstructural – NS) có vai trò quan trọng trình nhân lên virus đồng thời đích tác động thuốc DAAs Các protein khơng cấu trúc là: - NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng (p23) - NS3 mã hóa cho protease helicase (p72) - NS4 chia thành NS4A mã hóa cho protein p10 NS4B mã hóa cho protein p27 - NS5 chia thành NS5A mã hóa cho replicase NS5B mã hóa cho RNA-polymerase phụ thuộc RNA cần cho trình chép Cấu trúc gen HCV Cấu trúc gen HCV đa dạng Hiện nay, nhà khoa học xác định kiểu gen (genotype), đặt tên từ đến 67 kiểu gen (subtype), ghép từ tên kiểu gen chữ a,b,c… theo thứ tự phát virus HCV [20] Các kiểu gen khác phân bố dịch tễ học, khả gây bệnh đáp ứng với thuốc cố điển có chứa Peg-INF điều trị viêm gan virus C mạn Do xác định kiểu gen có ý nghĩa quan trọng cần làm trước điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus HCV mạn [21] Quá trình xâm nhập nhân lên HCV tế bào Virus viêm gan C gắn vào nhiều thụ thể bề mặt màng tế bào tạo phức hợp thụ thể để xâm nhập vào tế bào qua thụ thể trung gian Sự hòa màng vỏ virus với màng tế bào phóng thích nhân virus vào bào tương tế bào Sau giải phóng khỏi màng nhân, q trình chép genome virus diễn nguyên sinh chất tế bào tạo tiền polyprotein, sau nhờ men protease virus tế bào tạo thành protein cấu trúc không cấu trúc Sự nhân lên genome virus nhờ phức hợp chép virus có liên quan với màng tế bào kháng với actinomycin D Sự nhân lên virus xảy bào tương tế bào nhờ trình tổng hợp trung gian qua sợi âm RNA Các đoạn genome tiền virus lắp ráp không bào bào tương tế bào sau nảy chồi nhú qua màng tế bào giải phóng virus trưởng thành ngoại bào [22] Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên HCV tế bào [23] 1.2 Vấn đề đồng nhiễm HCV/HIV nay: 1.2.1 Dịch tễ học: 1.2.1.1 Đường lây truyền: Cả virus HCV HIV có đường lây truyền tương đối giống : Tình dục HCV HIV lây nhiễm với tỷ lệ cao quan hệ tình dục khơng an tồn qua đường âm đạo, hậu môn mà không sử dụng bao cao su Mặc dù vậy, HCV lây truyền qua đường tình dục HIV Thậm chí quan hệ miệng có khả bị lây nhiễm HCV HIV khả thấp nhiều Tuy nhiên, miệng có lở, xước hay chảy máu virus HCV HIV dễ xâm nhập vào thể Giao hợp dương vật - hậu môn dễ làm lây HCV HIV nhất, hậu mơn trực tràng (ống ruột hậu mơn) khơng có dịch trơn âm đạo nên dễ sây sát, khiến HCV HIV dễ dàng truyền từ người sang người Cả virus HCV HIV có nhiều dịch tiết sinh học nên việc quan hệ tình dục khơng an tồn hay tiếp xúc quan sinh dục, dẫn đến nguy lây nhiễm đồng thời loại virus Đường máu HCV HIV có nhiều máu Như việc lây nhiễm đồng thời HCV HIV qua đường xảy trường hợp sau: - Sử dụng chung bơm kim tiêm - Truyền máu chế phẩm từ máu - Các thủ thuật sử dụng dụng cụ không đảm bảo vô trùng, dùng chung dạo cạo xăm trổ Lây truyền từ mẹ truyền sang Việc lây truyền virus HIV từ mẹ sang xảy tử cung (trong thời kỳ mang thai), q trình chuyển dạ, thơng qua việc cho bú HCV lây truyền từ mẹ sang người không suy giảm miễn dịch ( 12.5 kPa F2: 7,1 – 9.5 kPa APRI APRI < 0,5 AST bệnh nhân x 100 /AST giới hạn mức bình thường theo phòng XN Tiểu cầu (G/L) : F0-F1 APRI 1,0 - : F3 APRI 0,5 - 1,0 : F2 : F4 APRI = APRI >2 (AST giới hạn mức bình thường theo phòng XN: thường 37 UI/L) FIB-4 (Fibrosis -4) FlB-4 = Tuổi (năm) x ALT (U/L) Tiểu cầu (G/L) x FIB-4: < 1,45 : F0-F1 FlB-4: 1,45 - 3,25 : đánh giá thêm Fibroscan FIB > 3,25 : F2-F4 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh Nội dung Điểm số Bilirubin toàn phần mg/dL (mol/L) < (< 34) 2-3 (34-50) > (> 50) Albumin huyết (g/L) > 35 28 – 35 < 28 < 1,7 1,71-2,30 > 2,30 6 INR Thời gian Prothrombine (giây Cổ trướng Không Hội chứng não gan Không Nhẹ/trung bình (đáp ứng với lợi tiểu) Nặng (Khơng đáp ứng với thuốc lợi tiểu) Mức độ I-II (hoặc có Mức độ III-IV thể kiểm sốt với (hoặc khơng phục thuốc) hồi) Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, mức độ B: 7-9 điểm; Mức độ C: 10-15 điểm Xơ gan bù: Child Pugh B C BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN TIẾN TÙNG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN CÁC GENOTYPE HCV THƯỜNG GẶP Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCV/HIV Chuyên ngành: Truyền nhiễm Mã số : 60720153 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS TẠ THỊ DIỆU NGÂN HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực luận văn này, nhận giúp đỡ, bảo tận tình thầy cơ, anh chị bạn đồng nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến : TS Tạ Thị Diệu Ngân – Khoa Nhiễm khuẩn Tổng hợp - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, phó chủ nhiệm Bộ mơn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy sát sao, dìu dắt tơi bước q trình nghiên cứu khoa học, giúp tơi sửa chữa hồn thiện sai sót q trình thực đề tài GS TS Nguyễn Văn Kính – Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, thầy hết lòng tạo điều kiện để tơi hồn thành nghiên cứu BSCK II Nguyễn Thị Hoài Dung – Trưởng khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, tạo điều kiện để việc thu thập số liệu tiến hành thuận lợi Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - Thầy, cô giáo Bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội tận tình bảo giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt trình học năm đầu nội trú - Các anh chị bác sĩ điều dưỡng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương nói chung phòng khám ngoại trú dành cho bệnh nhân HIV nói riêng nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận văn - Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện để học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm biết ơn đến gia đình bạn bè tơi, người ln bên cạnh, hỗ trợ mặt, chỗ dựa vững tinh thần lẫn vật chất để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Người làm luận văn Trần Tiến Tùng LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Tiến Tùng, học viên Bác sỹ nội trú khóa 42 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm bệnh Nhiệt đới, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS BS Tạ Thị Diệu Ngân Nghiên cứu không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam, Trường Đại học Y Hà Nội cho phép thực để làm luận văn thạc sỹ Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, tuân thủ đạo đức Y học Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Người làm luận văn Trần Tiến Tùng CHỮ VIẾT TẮT AFP ALT Anti – HCV ARV AST CD4 DAAs DCV EFV HBV HCV HCV coreAg HCV RNA HDV HIV IFN LDV LPV MLCT PCR PEG-IFN RBV (r) SOF SVR Alpha fetoprotein Alanin aminotransferase Kháng kháng viêm gan virus C Antiretrovirus - Điều trị kháng retrovirus Aspartate aminotransferase Tế bào Lympho T mang điểm tiếp nhận CD4 Direct acting antivirals: Thuốc kháng virus trực tiếp Daclatasvir Efavirenz Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B Hepatitis C virus - Virus viêm gan C Kháng nguyên lõi virus viêm gan C Hepatitis C virus - Ribonucleic acid: RNA virus viêm gan Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D Human immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm miễn dịch người Interferon Ledipasvir Lopinavir Mức lọc cầu thận Polymerase Chain Reaction: Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerase Pegylated – Interferon Ribavirin Ritonavir Sofosbuvir Sustained virological response – Đáp ứng bền vững MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Virus viêm gan C 1.2 Vấn đề đồng nhiễm HCV/HIV 1.2.1 Dịch tễ học: 1.2.2 Chẩn đoán nhiễm HCV bệnh nhân nhiễm HIV 1.2.3 Điều trị HCV bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV .11 1.2.4 Theo dõi trình điều trị 13 1.3 Các thuốc điều trị viêm gan virus C 15 1.3.1 Các phác đồ điều trị viêm gan virus C 17 1.3.2 Các nghiên cứu phác đồ phối hợp Daclatasvir Sofosbuvir điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV 21 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .25 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 25 2.2.3 Thời gian nghiên cứu 25 2.2.4 Mẫu cách chọn mẫu 25 2.2.5 Phương tiện vật liệu nghiên cứu .25 2.2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 27 2.2.7 Đánh giá số nghiên cứu 31 2.2.8 Phân tích số liệu 31 2.2.9 Hạn chế nghiên cứu 32 2.2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .32 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu .33 3.1.1 Một số đặc điểm chung .33 3.1.2 Đặc điểm miễn dịch, sinh hóa virus HCV 36 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng đánh giá tổn thương gan trước điều trị 38 3.2 Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính phác đồ Daclatasvir Sofosbuvir thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 39 3.2.1 Đáp ứng enzyme gan .39 3.2.2 Đáp ứng virus học, AFP mức độ xơ gan 44 3.2.3 Thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm khác trình điều trị 47 3.3 So sánh kết điều trị theo genotype HCV thường gặp 49 3.3.1 So sánh đặc điểm xét nghiệm bắt đầu điều trị nhóm genotype thường gặp 49 3.3.2 So sánh đáp ứng men gan virus học thời điểm nhóm genotype thường gặp 51 3.3.3 So sánh đặc điểm huyết học, độ xơ hóa gan AFP thời điểm điều trị nhóm genotype thường gặp 54 Chương 4: BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 56 4.1.1 Đặc điểm chung 56 4.1.2 Đặc điểm miễn dịch, sinh hóa virus HCV 58 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng đánh giá tổn thương gan trước điều trị 60 4.2 Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính phác đồ Daclatasvir Sofosbuvir thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 61 4.2.1 Đáp ứng enzyme gan 61 4.2.2 Đáp ứng virus học, AFP mức độ xơ gan 62 4.2.3 Thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm khác trình điều trị 68 4.3 So sánh kết điều trị theo genotype HCV thường gặp 70 KẾT LUẬN 73 KHUYẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Điều trị HCV có đồng nhiễm HIV 12 Các nhóm thuốc DAAs điều trị viêm gan virus C 16 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính 17 Giá trị Fibroscan (kPa) phân loại mô học Metavir tương ứng 26 Theo dõi điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV 29 Đặc điểm tuổi giới nhóm bệnh nhân 33 Các đặc điểm thời gian phát nhiễm HIV, HCV, thời gian điều trị ARV số lượng tế bào CD4 35 Các đặc điểm giai đoạn miễn dịch, phác đồ điều trị ARV 36 Giá trị enzyme gan, định lượng HCV RNA, Fibroscan, AFP MLCT bắt đầu điều trị 37 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm 41 Liên quan đáp ứng AST với số đặc điểm .42 Liên quan đáp ứng ALT với số đặc điểm .43 Đáp ứng virus thời điểm 44 Liên quan tỷ lệ đạt SVR12 với số đặc điểm .45 Biến đổi mức độ xơ gan AFP trung bình thời điểm 46 Thay đổi huyết học chức thận thời điểm 48 Các đặc điểm enzyme gan, tải lượng virus, mức độ xơ gan miễn dịch nhóm genotype thường gặp bắt đầu điều trị 49 Các đặc điểm huyết học, đông máu nhóm genotype thường gặp bắt đầu điều trị 50 So sánh đáp ứng AST thởi điểm kiểu gen thường gặp 51 So sánh đáp ứng ALT thởi điểm kiểu gen thường gặp 52 So sánh đáp ứng virus học thởi điểm kiểu gen thường gặp 53 Các đặc điểm huyết học máu nhóm genotype thường gặp thời điểm 54 So sánh AFP, Fibroscan thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần 55 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 34 Biểu đồ 3.2 Phân bố kiểu gen HCV nhóm bệnh nhân 34 Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 38 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân xơ hóa gan theo Fibroscan 38 Biểu đồ 3.5 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm bệnh nhân không xơ gan 39 Biểu đồ 3.6 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm bệnh nhân xơ gan 40 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng tải lượng HCV RNA thời điểm 44 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ gặp triệu chứng lâm sàng trình điều trị 47 Biểu đồ 3.9 Các triệu chứng lâm sàng trình điều trị 47 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C .3 Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên HCV tế bào Hình 1.3 Lịch sử phát triển thuốc điều trị viêm gan virus C .16 ... giá cách xác hiệu điều trị phác đồ DCV kết hợp SOF, tiến hành nghiên cứu “ Nghiên cứu kết điều trị phác đồ Daclatasvir + Sofosbuvir genotype HCV thường gặp bệnh nhân đồng nhiễm HCV/ HIV” với mục... 1.3.2 Các nghiên cứu phác đồ phối hợp Daclatasvir Sofosbuvir điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/ HIV: Nghiên cứu Wyles cộng (2015) sử dụng phác đồ kết hợp thuốc DCV SOF tổng số 203 bệnh nhân đồng nhiễm. .. bệnh nhân đồng nhiễm HCV/ HIV tương tự bệnh nhân nhiễm HCV đơn [13],[14],[15] Hướng dẫn cụ thể WHO việc sử dụng thuốc điều trị HCV bệnh nhân có đồng nhiễm HIV sau: Bảng 1.1 Điều trị HCV có đồng nhiễm