NGHIấN cứu kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN các GENOTYPE HCV THƯỜNG gặp ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCVHIV

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN TIẾN TÙNG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN CÁC GENOTYPE HCV THƯỜNG GẶP Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCV/HIV Chuyên ngành: Truyền nhiễm Mã số : 60720153 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS TẠ THỊ DIỆU NGÂN HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực luận văn này, nhận giúp đỡ, bảo tận tình thầy cơ, anh chị bạn đồng nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến : TS Tạ Thị Diệu Ngân – Khoa Nhiễm khuẩn Tổng hợp - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, phó chủ nhiệm Bộ mơn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy sát sao, dìu dắt tơi bước q trình nghiên cứu khoa học, giúp tơi sửa chữa hồn thiện sai sót q trình thực đề tài GS TS Nguyễn Văn Kính – Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội, thầy hết lòng tạo điều kiện để tơi hồn thành nghiên cứu BSCK II Nguyễn Thị Hoài Dung – Trưởng khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, tạo điều kiện để việc thu thập số liệu tiến hành thuận lợi Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: - Thầy, cô giáo Bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội tận tình bảo giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi suốt trình học năm đầu nội trú - Các anh chị bác sĩ điều dưỡng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương nói chung phòng khám ngoại trú dành cho bệnh nhân HIV nói riêng nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình học tập thực luận văn - Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện để học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Cuối cùng, tơi xin dành tình cảm biết ơn đến gia đình bạn bè tơi, người ln bên cạnh, hỗ trợ mặt, chỗ dựa vững tinh thần lẫn vật chất để tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Người làm luận văn Trần Tiến Tùng LỜI CAM ĐOAN Tôi Trần Tiến Tùng, học viên Bác sỹ nội trú khóa 42 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm bệnh Nhiệt đới, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS BS Tạ Thị Diệu Ngân Nghiên cứu không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam, Trường Đại học Y Hà Nội cho phép thực để làm luận văn thạc sỹ Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, tuân thủ đạo đức Y học Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Người làm luận văn Trần Tiến Tùng CHỮ VIẾT TẮT AFP ALT Anti – HCV ARV AST CD4 DAAs DCV EFV HBV HCV HCV coreAg HCV RNA HDV HIV IFN LDV LPV MLCT PCR PEG-IFN RBV (r) SOF SVR Alpha fetoprotein Alanin aminotransferase Kháng kháng viêm gan virus C Antiretrovirus - Điều trị kháng retrovirus Aspartate aminotransferase Tế bào Lympho T mang điểm tiếp nhận CD4 Direct acting antivirals: Thuốc kháng virus trực tiếp Daclatasvir Efavirenz Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B Hepatitis C virus - Virus viêm gan C Kháng nguyên lõi virus viêm gan C Hepatitis C virus - Ribonucleic acid: RNA virus viêm gan Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D Human immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm miễn dịch người Interferon Ledipasvir Lopinavir Mức lọc cầu thận Polymerase Chain Reaction: Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerase Pegylated – Interferon Ribavirin Ritonavir Sofosbuvir Sustained virological response – Đáp ứng bền vững MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Virus viêm gan C (HCV) 1.2 Vấn đề đồng nhiễm HCV/HIV 1.2.1 Dịch tễ học 1.2.2 Chẩn đoán nhiễm HCV bệnh nhân nhiễm HIV 1.2.3 Điều trị HCV bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV .11 1.2.4 Theo dõi trình điều trị 13 1.3 Các thuốc điều trị viêm gan virus C: 15 1.3.1 Các phác đồ điều trị viêm gan virus C 17 1.3.2 Các nghiên cứu phác đồ phối hợp Daclatasvir Sofosbuvir điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV: 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu 24 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .25 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 25 2.2.3 Thời gian nghiên cứu 25 2.2.4 Mẫu cách chọn mẫu 25 2.2.5 Phương tiện vật liệu nghiên cứu .25 2.2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 27 2.2.7 Đánh giá số nghiên cứu 31 2.2.8 Phân tích số liệu 31 2.2.9 Hạn chế nghiên cứu 32 2.2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .32 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .33 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu .33 3.1.1 Một số đặc điểm chung .33 3.1.2 Đặc điểm miễn dịch, sinh hóa virus HCV 36 3.1.3 Đặc điểm lâm sàng đánh giá tổn thương gan trước điều trị 38 3.2 Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính phác đồ Daclatasvir Sofosbuvir thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 39 3.2.1 Đáp ứng enzyme gan: .39 3.2.2 Đáp ứng virus học, AFP mức độ xơ gan: 44 3.2.3 Thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm khác trình điều trị 48 3.3 So sánh kết điều trị theo genotype HCV thường gặp 49 3.3.1 So sánh đặc điểm xét nghiệm bắt đầu điều trị nhóm genotype thường gặp 50 3.3.2 So sánh đáp ứng men gan virus học thời điểm nhóm genotype thường gặp 52 3.3.3 So sánh đặc điểm huyết học, độ xơ hóa gan AFP thời điểm điều trị nhóm genotype thường gặp 55 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57 4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 57 4.1.1 Đặc điểm chung: 57 4.1.2 Đặc điểm miễn dịch, sinh hóa virus HCV 59 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng đánh giá tổn thương gan trước điều trị 61 4.2 Đánh giá kết điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính phác đồ Daclatasvir Sofosbuvir thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 62 4.2.1 Đáp ứng enzyme gan 62 4.2.2 Đáp ứng virus học, AFP mức độ xơ gan 63 4.2.3 Thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm khác trình điều trị 69 4.3 So sánh kết điều trị theo genotype HCV thường gặp 71 KẾT LUẬN 74 KHUYẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Điều trị HCV có đồng nhiễm HIV .12 Các nhóm thuốc DAAs điều trị viêm gan virus C 16 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính .17 Giá trị Fibroscan (kPa) phân loại mô học Metavir tương ứng 26 Theo dõi điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV 29 Đặc điểm tuổi giới nhóm bệnh nhân 33 Các đặc điểm thời gian phát nhiễm HIV, HCV, thời gian điều trị ARV số lượng tế bào CD4 .35 Các đặc điểm giai đoạn miễn dịch, phác đồ điều trị ARV 36 Giá trị enzyme gan, định lượng HCV RNA, Fibroscan, AFP MLCT bắt đầu điều trị 37 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm 41 Liên quan đáp ứng AST với số đặc điểm 42 Liên quan đáp ứng ALT với số đặc điểm 43 Đáp ứng virus thời điểm 45 Liên quan tỷ lệ đạt SVR12 với số đặc điểm 46 Biến đổi mức độ xơ gan AFP trung bình thời điểm 47 Thay đổi huyết học chức thận thời điểm .49 Các đặc điểm enzyme gan, tải lượng virus, mức độ xơ gan miễn dịch nhóm genotype thường gặp bắt đầu điều trị 50 Các đặc điểm huyết học, đông máu nhóm genotype thường gặp bắt đầu điều trị 51 So sánh đáp ứng AST thởi điểm kiểu gen thường gặp 52 So sánh đáp ứng ALT thởi điểm kiểu gen thường gặp 53 So sánh đáp ứng virus học thởi điểm kiểu gen thường gặp 54 Các đặc điểm huyết học máu nhóm genotype thường gặp thời điểm 55 So sánh AFP, Fibroscan thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần .56 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .34 Biểu đồ 3.2 Phân bố kiểu gen HCV nhóm bệnh nhân .34 Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 38 Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân xơ hóa gan theo Fibroscan .38 Biểu đồ 3.5 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm bệnh nhân không xơ gan .39 Biểu đồ 3.6 Biến đổi hoạt độ trung bình enzyme thời điểm bệnh nhân xơ gan 40 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng tải lượng HCV RNA thời điểm 44 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ gặp triệu chứng lâm sàng trình điều trị .48 Biểu đồ 3.9 Các triệu chứng lâm sàng trình điều trị 48 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C (HCV) .3 Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên HCV tế bào .5 Hình 1.3 Lịch sử phát triển thuốc điều trị viêm gan virus C 16 sustained virologic response rates in patients with HCV infection 58 and advanced liver disease in a real-world cohort Gut, 65, 1861–1870 Sidharthan S, Kohli A, Sims Z, et al (2015) Utility of hepatitis C viral load monitoring on direct-acting antiviral therapy Clin Infect Dis, 59 60 61 62 63 64 65 66 60(12),1743-1751 Steinebrunner N, Sprinzl M.F, Zimmermann T, et al (2015) Early virological response may predict treatment response in sofosbuvirbased combination therapy of chronic hepatitis c in a multi-center "real-life" cohort BMC Gastroenterol, 15-97 Cavalcante L.N, Lyra A.C (2015) Predictive factors associated with hepatitis C antiviral therapy response World J Hepatol, 7(12), 1617-1631 Johnson K, Green P.K, Ioannou G.N (2017) Implications of HCV RNA level at week of direct antiviral treatments for hepatitis C J Viral Hepat, 24(11), 966-975 Sulkowski M.S, Naggie S, Lalezari J et al (2014) Sofosbuvir and Ribavirin for Hepatitis C in Patients With HIV Coinfection JAMA, 312(4), 353-361 Molina J.M, Orkin C, Iser D.M et al (2015) Sofosbuvir plus ribavirin for treatment of hepatitis C virus in patients co-infected with HIV (PHOTON-2): a multicentre, open-label, non-randomised, phase study Lancet, 385(9973), 1098-106 Rial-Crestelo D, Rodríguez-Cola M, González-Gasca F.J et al (2017) Effectiveness of direct-acting antiviral therapy in patients with a HCV/HIV coinfection A multicenter cohort study Rev Esp Enferm Dig, 110(1), 35-43 El-Garem H, Abd ALLah M, Omar H et al (2019) DAAs therapy associated with improved hepatic fibrosis in HCV-GT4 patients coinfected with HIV Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 13(7), 693-698 Luetkemeyer A.F, McDonald C, Ramgopal M, et al (2016) 12 Weeks of Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV-HCV Coinfection (ALLY-2 Study): Efficacy and Safety by HIV Combination Antiretroviral Regimens Clin Infect Dis, 62(12), 1489-1496 67 Pol S, Bourliere M, Lucier S, et al (2017) Safety and efficacy of daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients J Hepatol, 66(1), 39-47 PHỤ LỤC PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã bệnh án ………………… Hành      Họ tên: ………………………………………………… Tuổi: … Giới: Nghề nghiệp: ………………………… Địa chỉ…………………………………………………… Ngày bắt đầu điều trị……………………………………… Ngày kết thúc điều trị …………………………………… Tiền sử  Thời gian biết nhiễm HIV: …… Thời gian điều trị ARV:……………  Phác đồ điều trị ARV: ………………………………………………  Số lượng CD4 gần nhất……Định lượng HIV gần nhất: ……………  Số năm biết nhiễm HCV: ……………………………………………  Phác đồ điều trị HCV trước đó: ………………………………………  Bệnh lý khác mắc kèm: …………………………………………………  Tiền sử nghiện rượu: Có □ Khơng □  Sử dụng methadol: Khơng □  Yếu tố nguy cơ: Có □ Đường tình dục □ Đường tiêm chích ma túy □ Đường từ mẹ sang □ Không rõ □ Đặc điểm lâm sàng trước điều trị Mệt mỏi □ Vàng da □ Chán ăn □ Phù □ Gan to □ Lách to □ Tuần hồn Khơng có bàng hệ □ chứng □ Gầy sút cân □ Đau hạ sườn Phải □ Cổ chướng □ triệu Triệu chứng khác: ……………… Các xét nghiệm cận lâm sàng Xét nghiệm huyết học Xét nghiệm T Hồng cầu (T/L) Hemoglobin (G/L) Bạch cầu (G/L) Tiểu cầu (G/L) PT (%) INR APTT (s) Fibrinogen T4 T 12 T 24 T SVR12 Các xét nghiệm sinh hóa Xét nghiệm T T T T 12 24 T SVR12 AST (UI/l) ALT (UI/l) Bilirubin Tp (µmol/l) Protein TP (g/l) Albumin TP (g/l) Ure (mmol/l) Creatinin (mmol/l) AFP (ng/mL) Xét nghiệm virus học Xét nghiệm T0 T4 TSVR 12 Định lượng HCV RNA (IU/mL) Genotype HCV: …………… - Kết siêu âm: ……………………………………………………… - Fibroscan T0: ………………………Fibroscan TSVR12: ……………… - Điềm Child-Pugh □ A □ B Các triệu chứng lâm sàng điều trị: Mệt mỏi □ Đau đầu □ Buồn nôn □ Chán ăn □ Triệu khác……………… Sốt Mất ngủ Tức ngực Tiêu chảy chứng □ □ □ □ - Thời gian kéo dài triệu chứng…………….………………………… - Phân loại mức độ……………………………………………………… PHỤ LỤC TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C VÀ CÁC THUỐC KHÁC Thuốc Thuốc kết hợp PegIFN/ RBV Ảnh hưởng kết hợp Khuyến cáo xử trí Tăng nguy Thay thiếu máu ARV khác AZT Amiodarone Làm nhịp tim AZT Chỉ sử dụng chậm amiodarone khikhơng sẵn có thuốc thay theo dõi chặt chẽ Các thuốc kích Sofosbuv Khơng sử dụng thích CYP3A: thuốc ir(SOF) Giảm nồng SOF với thuốc chống co giật độ SOF,ảnh hưởng chống co giật, rifampicin (phenobacbital, phenotoin, đến hiệu điều carbamazepine, Không sử dụng trị HCV oxcarbazepin); rifampicin, SOF với tipranavir tipranavir TDF TDF + PI/r Ledipasvi r(LDV) Các acid thuốc Theo dõi mức lọc cầu thận, không sử dụng LDV TDF mức Tăng độc lọc cầu thận 12.5 kPa F2: 7,1 – 9.5 kPa APRI AST bệnh nhân x 100 /AST giới hạn mức bình thường theo phòng XN A = Tiểu cầu (G/L) PRI APRI < 0,5 : F0-F1 APRI 1,0 - : F3 APRI 0,5 - 1,0 : F2 APRI >2 : F4 (AST giới hạn mức bình thường theo phòng XN: thường 37 UI/L) FIB-4 (Fibrosis -4) FlB-4 FIB-4: < 1,45 Tuổi (năm) x ALT (U/L) Tiểu cầu (G/L) x = : F0-F1 FlB-4: 1,45 - 3,25 : đánh giá thêm Fibroscan FIB > 3,25 : F2- F4 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh Nội dung Bilirubin toàn phần mg/dL (mol/L) Albumin huyết (g/L) INR Thời gian Prothrombine (giây Cổ trướng Hội não gan chứng Điểm số < (< 34) 2-3 (34-50) > (> 50) > 35 28 – 35 < 28 < 1,7 1,71-2,30 > 2,30 6 Nặng Nhẹ/trung bình Khơng (Khơng đáp ứng (đáp ứng với lợi tiểu) với thuốc lợi tiểu) Mức độ I-II Mức độ IIIKhơng (hoặc kiểm sốtIV (hoặc khơng với thuốc) phục hồi) Phân loại: Mức độ A: 5-6 điểm, mức độ B: 7-9 điểm; Mức độ C: 10-15 điểm Xơ gan bù: Child Pugh B C ... điều trị) Do đó, để đánh giá cách xác hiệu điều trị phác đồ DCV kết hợp SOF, tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu kết điều trị phác đồ Daclatasvir + Sofosbuvir genotype HCV thường gặp bệnh nhân đồng. .. nhân đồng nhiễm HCV/ HIV tương tự bệnh nhân nhiễm HCV đơn [13],[14],[15] 13 Hướng dẫn cụ thể WHO việc sử dụng thuốc điều trị HCV bệnh nhân có đồng nhiễm HIV sau: Bảng 1.1 Điều trị HCV có đồng nhiễm. .. đoán nhiễm HCV bệnh nhân nhiễm HIV 1.2.3 Điều trị HCV bệnh nhân đồng nhiễm HCV/ HIV .11 1.2.4 Theo dõi trình điều trị 13 1.3 Các thuốc điều trị viêm gan virus C: 15 1.3.1 Các phác