NGHIấN cứu kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN các GENOTYPE HCV THƯỜNG gặp ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCVHIV

TRẦN TIẾN TÙNGNGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN CÁC GENOTYPE HCV THƯỜNG GẶP Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCV/HIV Chuyên ngành: Truyền nhiễm Mã số : 60720153

TRẦN TIẾN TÙNG

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA

PHÁC ĐỒ DACLATASVIR + SOFOSBUVIR TRÊN CÁC GENOTYPE HCV THƯỜNG GẶP

Ở BỆNH NHÂN ĐỒNG NHIỄM HCV/HIV

Chuyên ngành: Truyền nhiễm

Mã số : 60720153

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS TẠ THỊ DIỆU NGÂN

HÀ NỘI – 2019

bảo tận tình của các thầy cô, anh chị và các bạn đồng nghiệp Tôi xin gửi lờicảm ơn sâu sắc đến :

TS Tạ Thị Diệu Ngân – Khoa Nhiễm khuẩn Tổng hợp - Bệnh viện

Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, phó chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm - TrườngĐại học Y Hà Nội, người thầy đã luôn sát sao, dìu dắt tôi những bước đầu tiêntrong quá trình nghiên cứu khoa học, giúp tôi sửa chữa và hoàn thiện nhữngsai sót trong quá trình thực hiện đề tài của mình

GS TS Nguyễn Văn Kính – Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới

Trung Ương, chủ nhiệm Bộ môn Truyền nhiễm - Trường Đại học Y Hà Nội,thầy đã hết lòng tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu của mình

BSCK II Nguyễn Thị Hoài Dung – Trưởng khoa Khám chữa bệnh theo

yêu cầu - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương, đã tạo điều kiện để việc thuthập số liệu của tôi được tiến hành thuận lợi nhất

Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:

- Thầy, cô giáo trong Bộ môn Truyền nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội đãtận tình chỉ bảo giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học 2 năm đầunội trú

- Các anh chị bác sĩ và điều dưỡng tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương nói chung và tại phòng khám ngoại trú dành cho bệnh nhân HIV nói riêng đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

- Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội

đã tạo điều kiện để tôi học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Cuối cùng, tôi xin dành tình cảm và biết ơn đến gia đình và bạn bè tôi,những người luôn bên cạnh, hỗ trợ tôi về mọi mặt, là chỗ dựa vững chắc vềtinh thần lẫn vật chất để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 16 tháng 9 năm

2019

Người làm luận văn

Tôi là Trần Tiến Tùng, học viên Bác sỹ nội trú khóa 42 Trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành Truyền nhiễm và các bệnh Nhiệt đới, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS BS Tạ Thị Diệu Ngân

2 Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam, đã được Trường Đại học Y Hà Nội cho phép thực hiện để làm luận văn thạc sỹ

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, tuân thủ đạo đức về Y học

Hà Nội, ngày 16 tháng 9 năm 2019

Người làm luận văn

Trần Tiến Tùng

AFP Alpha fetoprotein

ALT Alanin aminotransferase

Anti – HCV Kháng thế kháng viêm gan virus C

ARV Antiretrovirus - Điều trị kháng retrovirus

AST Aspartate aminotransferase

CD4 Tế bào Lympho T mang điểm tiếp nhận CD4

DAAs Direct acting antivirals: Thuốc kháng virus trực tiếp

HBV Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B

HCV Hepatitis C virus - Virus viêm gan C

HCV

core-Ag

Kháng nguyên lõi virus viêm gan C

HCV RNA Hepatitis C virus - Ribonucleic acid: RNA của virus viêm

gan HDV Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D

HIV Human immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Virus viêm gan C (HCV) 3

1.2 Vấn đề đồng nhiễm HCV/HIV hiện nay 5

1.2.1 Dịch tễ học 5

1.2.2 Chẩn đoán nhiễm HCV ở bệnh nhân nhiễm HIV 8

1.2.3 Điều trị HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV 11

1.2.4 Theo dõi trong quá trình điều trị 13

1.3 Các thuốc điều trị viêm gan virus C: 15

1.3.1 Các phác đồ điều trị viêm gan virus C 17

1.3.2 Các nghiên cứu về phác đồ phối hợp Daclatasvir và Sofosbuvir điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV: 21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 25

2.2.3 Thời gian nghiên cứu 25

2.2.4 Mẫu và cách chọn mẫu 25

2.2.5 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu 25

2.2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu 27

2.2.9 Hạn chế của nghiên cứu 32

2.2.10 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

3.1.1 Một số đặc điểm chung 33

3.1.2 Đặc điểm về miễn dịch, sinh hóa và virus HCV 36

3.1.3 Đặc điểm về lâm sàng và đánh giá tổn thương gan trước điều trị 38

3.2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng phác đồ Daclatasvir và Sofosbuvir tại thời điểm sau khi ngừng điều trị 12 tuần trên các bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 39

3.2.1 Đáp ứng về enzyme gan: 39

3.2.2 Đáp ứng về virus học, AFP và mức độ xơ gan: 44

3.2.3 Thay đổi về triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm khác trong quá trình điều trị 48

3.3 So sánh kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp 49

3.3.1 So sánh các đặc điểm về xét nghiệm khi bắt đầu điều trị giữa 2 nhóm genotype thường gặp 50

3.3.2 So sánh đáp ứng về men gan và virus học tại các thời điểm giữa 2 nhóm genotype thường gặp 52

3.3.3 So sánh các đặc điểm về huyết học, độ xơ hóa gan và AFP tại các thời điểm điều trị giữa 2 nhóm genotype thường gặp 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: 57

4.1.1 Đặc điểm chung: 57

4.2 Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng phác đồ Daclatasvir và Sofosbuvir tại thời điểm sau khi ngừng điều trị

12 tuần trên các bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV 62

4.2.1 Đáp ứng về enzyme gan 62

4.2.2 Đáp ứng về virus học, AFP và mức độ xơ gan 63

4.2.3 Thay đổi về triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm khác trong quá trình điều trị 69

4.3 So sánh kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp 71

KẾT LUẬN 74

KHUYẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Điều trị HCV khi có đồng nhiễm HIV 12

Bảng 1.2 Các nhóm thuốc DAAs điều trị viêm gan virus C hiện nay 16

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính 17

Bảng 2.1 Giá trị Fibroscan (kPa) và phân loại mô học Metavir tương ứng 26

Bảng 2.2 Theo dõi điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV 29

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của nhóm bệnh nhân 33

Bảng 3.2 Các đặc điểm về thời gian phát hiện nhiễm HIV, HCV, thời gian điều trị ARV và số lượng tế bào CD4 35

Bảng 3.3 Các đặc điểm về giai đoạn miễn dịch, phác đồ điều trị ARV 36

Bảng 3.4 Giá trị của enzyme gan, định lượng HCV RNA, Fibroscan, AFP và MLCT khi bắt đầu điều trị 37

Bảng 3.5 Biến đổi hoạt độ trung bình của các enzyme tại các thời điểm 41

Bảng 3.6 Liên quan giữa đáp ứng về AST với một số đặc điểm 42

Bảng 3.7 Liên quan giữa đáp ứng về ALT với một số đặc điểm 43

Bảng 3.8 Đáp ứng virus tại các thời điểm 45

Bảng 3.9 Liên quan giữa tỷ lệ đạt SVR12 với một số đặc điểm 46

Bảng 3.10 Biến đổi mức độ xơ gan và AFP trung bình tại các thời điểm 47

Bảng 3.11 Thay đổi về huyết học và chức năng thận tại các thời điểm 49

Bảng 3.12 Các đặc điểm về enzyme gan, tải lượng virus, mức độ xơ gan và miễn dịch của 2 nhóm genotype thường gặp khi bắt đầu điều trị 50

Bảng 3.13 Các đặc điểm về huyết học, đông máu cơ bản của 2 nhóm genotype thường gặp khi bắt đầu điều trị 51

Bảng 3.14 So sánh đáp ứng về AST tại các thởi điểm của các kiểu gen thường gặp 52

Bảng 3.15 So sánh đáp ứng về ALT tại các thởi điểm của các kiểu gen thường gặp 53

Bảng 3.16 So sánh đáp ứng về virus học tại các thởi điểm của các kiểu gen thường gặp 54

Bảng 3.17 Các đặc điểm về huyết học máu của 2 nhóm genotype thường gặp tại các thời điểm 55

Bảng 3.18 So sánh về AFP, Fibroscan tại thời điểm sau ngừng điều trị 12 tuần 56

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 34

Biểu đồ 3.2 Phân bố kiểu gen HCV của nhóm bệnh nhân 34

Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước khi điều trị 38

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân xơ hóa gan theo Fibroscan 38

Biểu đồ 3.5 Biến đổi hoạt độ trung bình của enzyme tại các thời điểm ở bệnh nhân không xơ gan 39

Biểu đồ 3.6 Biến đổi hoạt độ trung bình của enzyme tại các thời điểm ở bệnh nhân xơ gan 40

Biểu đồ 3.7 Đáp ứng về tải lượng HCV RNA tại các thời điểm 44

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ gặp các triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị 48

Biểu đồ 3.9 Các triệu chứng lâm sàng trong quá trình điều trị 48

Hình 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C (HCV) 3 Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên của HCV trong tế bào 5 Hình 1.3 Lịch sử phát triển các thuốc điều trị viêm gan virus C 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gần bốn thập kỷ sau khi ca bệnh đầu tiên được mô tả vàonăm 1981, cho đến nay, HIV/AIDS đã trở thành đại dịch và lanrộng trên phạm vi toàn cầu Việc điều trị HIV trở nên phức tạphơn khi có đồng nhiễm các virus viêm gan, phần lớn là do ảnhhưởng của suy giảm chức năng gan đến việc chuyển hóa cácthuốc ARV Ngược lại, ở người nhiễm virus viêm gan, khinhiễm thêm HIV, do suy giảm miễn dịch dẫn đến đào thải cácvirus viêm gan kém, do đó bệnh viêm gan tiến triển nhanhhơn, dễ dẫn đến xơ gan và ung thư gan trong khoảng thờigian ngắn hơn đáng kể Hiện nay, theo ước tính của Tổ chức Y

tế thế giới (WHO), ghi nhận khoảng 37 triệu người nhiễm HIV

và 80 triệu người nhiễm HCV mạn tính, trong số này lại cókhoảng 2,3 triệu người đồng nhiễm HIV và HCV [1],[2] Do đó,viêm gan virus C thực sự là gánh nặng đối với bệnh nhân nhiễmHIV và việc điều trị bệnh viêm gan virus C phải là một trongnhững ưu tiên hàng đầu cho bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV.Trước đây, điều trị bệnh viêm gan virus C mạn bằng cácthuốc cổ điển chứa Peg-Interferon (Peg-IFN) có hiệu quảkhông cao, nguyên nhân là do đáp ứng của bệnh nhân vớithuốc điều trị thấp, thuốc gây ra nhiều tác dụng phụ cũng nhưnhiều tương tác với các thuốc ARV [3],[4],[5] Từ năm 2013,

sự ra đời của các thuốc kháng virus trực tiếp (DAAs) đã tạo ramột cuộc cách mạng trong việc điều trị, thay đổi cả về tiênlượng chung cho các bệnh nhân viêm gan virus C mạn có

hoặc không có đồng nhiễm HIV Tuy nhiên, vẫn còn một sốvấn đề đáng quan ngại, liên quan đến tương tác giữa thuốcDAAs và ARV, cũng như với các bệnh nhân đang điều trị cainghiện bằng opioid [6],[7].

Daclatasvir (DCV) và Sofosbuvir (SOF) là hai thuốc nằmtrong các nhóm thuốc DAAs có ưu điểm ít nguy cơ tương tácvới thuốc ARV cũng như không ảnh hưởng đến việc điều trị cainghiện bằng opioid [8],[9],[10] Các nghiên cứu về phác đồDCV kết hợp SOF trên thế giới đã chứng minh đây là phác đồ

an toàn, đơn giản và hiệu quả, có thể đạt được đáp ứng virusbền vững lên đến 100%, phác đồ này có thể điều trị với mọikiểu gen HCV và phù hợp trên đối tượng bệnh nhân đồngnhiễm HCV/HIV [11],[12] Do đó, Tổ chức Y tế thế giới (WHO),Hiệp hội gan mật châu Âu (EASL), Hiệp hội nghiên cứu bệnhgan Hoa Kỳ (AASLD) đã khuyến cáo sử dụng phác đồ DCV kếthợp SOF trên đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV [13],[14],[15]

Tại Việt Nam, các DAAs nói chung và phác đồ DCV kết hợp SOF nóiriêng là đều các thuốc mới, bắt đầu được đưa vào điều trị bệnh nhân viêm ganvirus C mạn từ năm 2015, nghiên cứu về hiệu quả điều trị của các thuốc nàychưa nhiều, đặc biệt trên đối tượng đồng nhiễm HCV/HIV gần như không có

dữ liệu Năm 2017, Vũ Phương Nga đã tiến hành nghiên cứu để đánh giáhiệu quả của phác đồ DCV kết hợp SOF trong điều trị viêm gan virus C mạntrên các bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đớiTrung Ương [16], tuy nhiên nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở đánh giá bướcđầu, về đáp ứng sinh hoá và virus tại thời điểm 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị

mà chưa có sự theo dõi và đánh giá đáp ứng virus bền vững (đáp ứng virus ở

thời điểm 12 tuần sau khi ngừng điều trị) Do đó, để đánh giá một cáchchính xác về hiệu quả điều trị của phác đồ DCV kết hợp SOF,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu kết quả điều

trị của phác đồ Daclatasvir + Sofosbuvir trên các genotype HCV thường gặp ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV” với các mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng phác đồ Daclatasvir và Sofosbuvir tại thời điểm sau khi ngừng điều trị 12 tuần trên các bệnh nhân HCV đồng nhiễm HIV.

2 So sánh kết quả điều trị theo các genotype HCV thường gặp.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Virus viêm gan C (HCV):

Virus viêm gan C (HCV) thuộc họ Flavivirus, đường kính 40 – 60 nm vớicấu trúc di truyền một sợi RNA thẳng Vỏ cấu tạo bằng một lớp lipid kép trên bềmặt có hai protein (E) hình mỏ neo Lớp vỏ ngoài bao bọc nucleocapsid đượccấu tạo nên từ rất nhiều phần tử protein (core hoặc C) chứa bên trong là RNAgenome có kích thước khoảng 10.000 nucleotides, với khung đọc mở [openreading frame (ORF)] mã hóa cho polyprotein gồm 3.000 amino acids Cácprotein cấu trúc (2 protein màng ngoài E1 và E2, 1 protein màng nhân C) được

mã hóa bởi phần N-terminal của ORF, phần còn lại của ORF mã hóa cho cácprotein không cấu trúc Genome của HCV mã hóa cho các protein có hoạt tínhenzym như Helicase, protease và polymerase [17]

Hình 1.1 Cấu trúc virus viêm gan C (HCV) [18]

Sau khi vào tế bào của vật chủ, RNA của virus được dịch mã ra cácpolyprotein Nhờ các protease của vật chủ và virus, polyprotein này lại đượccắt thành các protein nhỏ hơn Trong đó, có một số protein thuộc loại không

cấu trúc (nonstructural – NS) có vai trò quan trọng trong quá trình nhân lêncủa virus và đồng thời cũng là đích tác động chính của các thuốc DAAs Cácprotein không cấu trúc đó là:

- NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng (p23)

- NS3 mã hóa cho protease và helicase (p72)

- NS4 được chia thành NS4A mã hóa cho protein p10 và NS4B mã hóacho protein p27

- NS5 được chia thành NS5A mã hóa cho replicase và NS5B mã hóacho RNA-polymerase phụ thuộc RNA cần cho quá trình sao chép

Cấu trúc bộ gen HCV

Cấu trúc bộ gen HCV rất đa dạng Hiện nay, các nhà khoa học đã xác địnhđược 7 kiểu gen (genotype), được đặt tên từ 1 đến 7 và 67 dưới kiểu gen(subtype), được ghép từ tên kiểu gen và các chữ cái a,b,c… theo thứ tự đượcphát hiện của virus HCV [19] Các kiểu gen khác nhau về phân bố dịch tễ học,khả năng gây bệnh và đáp ứng với các thuốc cố điển có chứa Peg-INF trongđiều trị viêm gan virus C mạn Do đó xác định kiểu gen có ý nghĩa quan trọng

và cần được làm trước khi điều trị cho bệnh nhân nhiễm virus HCV mạn [20]

Quá trình xâm nhập và nhân lên của HCV trong tế bào

Virus viêm gan C gắn vào một hoặc nhiều thụ thể trên bề mặt màng tếbào tạo ra phức hợp thụ thể để xâm nhập vào trong tế bào qua thụ thể trunggian Sự hòa màng của vỏ ngoài virus với màng tế bào sẽ phóng thích nhânvirus vào trong bào tương tế bào Sau khi giải phóng khỏi màng nhân, quátrình sao chép của genome virus diễn ra trong nguyên sinh chất tế bào tạo ratiền polyprotein, sau đó nhờ men protease của cả virus và tế bào tạo thànhprotein cấu trúc và không cấu trúc Sự nhân lên của genome virus nhờ phứchợp sao chép của virus có liên quan với màng tế bào và kháng vớiactinomycin D Sự nhân lên của virus xảy ra trong bào tương của tế bào nhờ

quá trình tổng hợp trung gian qua sợi âm RNA Các đoạn genome tiền virusđược lắp ráp trong các không bào trong bào tương tế bào sau đó nảy chồi nhúqua màng tế bào và giải phóng virus trưởng thành ra ngoại bào [21].

Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên của HCV trong tế bào [22]

1.2 Vấn đề đồng nhiễm HCV/HIV hiện nay:

1.2.1 Dịch tễ học:

1.2.1.1 Đường lây truyền: Cả virus HCV và HIV đều có con đường lây

truyền tương đối giống nhau:

Tình dục

HCV và HIV có thể lây nhiễm với tỷ lệ cao nếu như quan hệ tình dụckhông an toàn qua đường âm đạo, hậu môn mà không sử dụng bao cao su

Mặc dù vậy, HCV ít lây truyền qua đường tình dục hơn HIV Thậm chí quan

hệ bằng miệng cũng có khả năng bị lây nhiễm HCV và HIV tuy khả năng nàythấp hơn nhiều Tuy nhiên, nếu miệng có lở, xước hay chảy máu răng thì cảvirus HCV và HIV đều rất dễ xâm nhập vào cơ thể Giao hợp dương vật - hậumôn dễ làm lây HCV và HIV nhất, vì hậu môn và trực tràng (ống ruột tronghậu môn) không có dịch trơn như âm đạo nên rất dễ sây sát, khiến HCV vàHIV dễ dàng truyền từ người này sang người kia Cả virus HCV và HIV đều

có rất nhiều trong dịch tiết sinh học nên việc quan hệ tình dục không an toànhay chỉ tiếp xúc cơ quan sinh dục, đều dẫn đến nguy cơ lây nhiễm đồng thời 2loại virus này

Đường máu

HCV và HIV có nhiều ở trong máu Như vậy việc lây nhiễm đồng thờiHCV và HIV qua đường này có thể xảy ra ở những trường hợp sau:

- Sử dụng chung bơm kim tiêm

- Truyền máu và các chế phẩm từ máu

- Các thủ thuật sử dụng dụng cụ không đảm bảo vô trùng, dùng chungdạo cạo hoặc xăm trổ

Lây truyền từ mẹ truyền sang con

Việc lây truyền virus HIV từ mẹ sang con có thể xảy ra trong tử cung(trong thời kỳ mang thai), trong quá trình chuyển dạ, hoặc thông qua việc chocon bú HCV lây truyền từ mẹ sang con ở những người không suy giảm miễndịch rất hiếm (<1%), nếu đồng nhiễm HIV nhưng không điều trị kháng virus,

tỷ lệ này tăng lên tới 20% [23]

Báo cáo về công tác phòng chống HIV/AIDS năm 2017 trên cả nước do

Bộ Y tế chủ trì thực hiện cho thấy, trong số những người mới được phát hiệnnhiễm HIV 9 tháng đầu năm 2017, lây truyền qua đường tình dục chiếm 58%,

lây truyền qua đường máu chiếm 32%, mẹ truyền sang con chiếm 2,6%,không rõ chiếm 8% Như vậy, lây truyền qua đường tình dục tiếp tục chiếm tỷtrọng lớn trong những năm trở lại đây, công tác phòng bệnh phải tập trung vàonhững nhóm nhạy cảm liên quan đến con đường này, đó là phụ nữ bán dâm vàtình dục đồng giới nam [24].

1.2.1.2 Tỷ lệ mắc và phân bố dịch tễ học đồng nhiễm HCV/HIV:

Ở Mỹ, tỷ lệ nhiễm HCV chiếm khoảng 30% trong số các bệnh nhânnhiễm HIV, có khoảng 5-10% bệnh nhân bị viêm gan C cũng bị nhiễm HIV ỞPháp, tỷ lệ nhiễm HCV trong số bệnh nhân nhiễm HIV chiếm khoảng 25-28%tùy thuộc từng nghiên cứu Ở Tây Ban Nha, ít nhất 50% trong số 130.000bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV do tỷ lệ người tiêm chích ở đây rất cao.HCV ít lây qua đường tình dục hơn so với HBV và HIV Do đó, HCV rấthiếm ở nhóm nam quan hệ tình dục đồng giới, tuy nhiên nguy cơ lây truyềnHCV cao hơn ở nhóm quan hệ tình dục đồng tính nam có nhiễm HIV Ướctính có khoảng 4-8% số nam quan hệ tình dục đồng giới nhiễm HIV bị nhiễmHCV [23]

Tại Việt Nam, tỷ lệ lưu hành anti- HCV ở người nhiễm HIV tại phòngkhám ngoại trú HIV, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương là 32,4%, trênngười nhiễm HIV bắt đầu điều trị ARV ở Quảng Ninh là 33% Tỷ lệ nhiễmHIV, HCV trên nhóm người nghiện chích ma túy tại Bắc Ninh lần lượt là42,4%, 74,1% và 98,5% người đồng nhiễm HIV/HCV [23]

Nguyễn Tiến Hòa nghiên cứu tỷ lệ đồng nhiễm HCV/HIV ở nhómnghiện chích ma túy (NCMT), phụ nữ bán dâm (PNBD) ở Hà Nội (2008,

2009, 2010) cho kết quả: Ở nhóm NCMT thấy tỷ lệ đồng nhiễm HCV/HIVlần lượt là 86,0%, 92,0%, 100% Ở nhóm PNBD tỷ lệ đồng nhiễm HCV/HIVlần lượt là 32,2%, 32,1%, 52,9% Kiểu gen HIV của NCMT và PNBD được

xác định là CRF_AE01 và kiểu gen HCV được xác định là HCV-6 (-6a, -6e)

và HCV-1 (-1a, -1b) NCMT đồng nhiễm HIV/HBV/HCV thì kiểu gen HCV

đa số là HCV-1a NCMT và PNBD đồng nhiễm HBV/HCV thì nhiễm kiểugen HCV-6 và HCV-1 tương đương nhau [25]

Theo tác giả Soriano [26], người NCMT, đặc biệt là NCMT đồng nhiễmHIV có rất nhiều nguy cơ nhiễm từ 2 chủng HCV trở lên Đây có thể lànguyên nhân khiến tỷ lệ điều trị HCV thành công thấp trên nhóm ngườiNCMT đồng nhiễm HIV Các phương pháp xác định kiểu gen HCV trong mẫumáu có thể bỏ sót các ca có tải lượng virus HCV thấp

Trong một nghiên cứu của tác giả Nguyễn Anh Tuấn – Viện Vệ sinhDịch tễ Trung Ương về tỷ lệ đồng nhiễm virus HIV và HCV, HBV trên cácnhóm đối tượng khác nhau: nghiện chích ma túy (NCMT), phụ nữ bán dâm(PNBD), đồng giới nam (MSM) trong vòng 5 năm, từ 2009-2013 tại một sốthành phố lớn ở Việt Nam, kết quả thu được như sau: Tỷ lệ nhiễm HIV thayđổi theo tỉnh và nhóm nguy cơ Tỷ lệ đồng nhiễm HCV và HIV cao nhất là ởnhóm NCMT (91,1-97,2%), tiếp theo đến nhóm MSM (90,0-98,5%), cuốicùng là PNBD (22,9-72,5%), tỷ lệ đồng nhiễm HCV và HIV luôn cao hơn tỷ

lệ đồng nhiễm HBV và HIV trên cả ba nhóm đối tượng Điều này càng chothấy, nhiễm HCV là một trong những vấn đề cần được lưu tâm nhất với cácbác sĩ khi điều trị bệnh nhân HIV, nhất là trên các nhóm đối tượng nhạy cảmcủa xã hội [27]

1.2.2 Chẩn đoán nhiễm HCV ở bệnh nhân nhiễm HIV:

Chẩn đoán nhiễm HCV ở bệnh nhân nhiễm HIV cũng giống như bệnhnhân nhiễm HCV đơn thuần

1.2.2.1 Chẩn đoán nhiễm HCV:

Các marker chẩn đoán nhiễm HCV

Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV, nhất là trên đốitượng có nguy cơ cao, xét nghiệm sử dụng kỹ thuật miễn dịch gắn enzymeELISA (enzyme linked Immunosorbent Assays) Anti-HCV dương tính chỉ có

ý nghĩa xác định bệnh nhân đã phơi nhiễm với virus HCV nhưng không thểkhẳng định được tình trạng đang nhiễm hay đã khỏi Mặt khác, trên nhữngngười suy giảm miễn dịch, khi nhiễm HCV, cơ thể có thể không tạo đượcanti-HCV [28]

HCV Core Antigen: là kháng nguyên lõi của virus HCV, có ý nghĩa pháthiện nhiễm HCV giai đoạn cửa sổ HCV Core Antigen được phát hiện trongmáu ngoại vi chỉ vài ngày sau khi có HCV RNA trong giai đoạn nhiễm cấp.Xét nghiệm phát hiện HCV core antigen có thể dùng thay xét nghiệm tìmHCV RNA trong chẩn đoán nhiễm HCV cấp hoặc mạn [29]

HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang nhiễm HCV Tất

cả trường hợp có anti-HCV dương tính cần được làm xét nghiệm HCV RNA.Hiện nay, kỹ thuật RT-PCR được ưu tiên lựa chọn vì có độ nhạy, độ đặc hiệucao và đã được FDA chấp thuận sử dụng trong chẩn đoán lâm sàng Với kỹthuật khuếch đại qua trung gian phiên mã TMA (transcription mediateamplification), xét nghiệm có thể phát hiện được virus ở mức 15 IU/mL [30],[31]

Xác định kiểu gen của HCV: giúp lựa chọn phác đồ và tiên lượng đápứng điều trị Các kỹ thuật được áp dụng hiện nay cho phép phân tích mộtđoạn gen của virus và so sánh các thay đổi đặc hiệu với kiểu gen mẫu [32],[33] Tuy có thể giải trình tự gen có xác định kết quả chính xác đến subtype(dưới tuýp) nhưng nếu định lượng HCV RNA nhỏ hơn 103 cp/ml thì ta khôngđịnh được genotype [34]

Chẩn đoán bệnh viêm gan virus C mạn tính

Theo tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C” năm

2016 của Bộ Y tế [35], viêm gan virus C mạn tính được chẩn đoán như sau:

- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

- Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng Không có/hoặc có xơ hóa gan,

xơ gan

- Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV core-Agdương tính

1.2.2.2 Chẩn đoán nhiễm HIV:

Chẩn đoán xác định nhiễm HIV khi phát hiện được kháng thể anti-HIVtrong máu bệnh nhân và điều này phải được khẳng định bằng việc làm xétnghiệm bằng 3 phương pháp khác nhau tại các cơ sở y tế được Bộ Y tế quyđịnh:

- Test Serodia: độ nhạy thấp, nhưng độ đặc hiệu cao Chỉ có giá trị sànglọc ban đầu Những người Serodia (+) là những người có thể nhiễm, cần xácđịnh thêm bằng các xét nghiệm khác trước khi khẳng định Ngược lại, ngườiSerodia (-) thì rất ít có nguy cơ nhiễm HIV

- Test ELISA: phát hiện một lọai kháng thể tùy theo kit chọn trước Phảnứng này có độ nhạy cao > 90% Độ nhạy và độ đặc hiệu càng cao với các thế

hệ xét nghiệm sau Tuy nhiên vẫn không chắc chắn 100%

- Test Western – Blot: Kết luận chỉ chắc chắn 100% khi người bệnh cóxét nghiệm HIV (+) với phương pháp Western – Blot Phương pháp này pháthiện một loạt nhiều kháng thể đặc hiệu chống nhiều lọai kháng nguyên khácnhau của virus HIV Do đó lọai trừ được phản ứng dương tính giả

1.2.3 Điều trị HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV:

1.2.3.1 Mục tiêu điều trị:

Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể người bệnh, phòng ngừa các biến chứng vềgan và các bệnh ngoài gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển,

xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan nguyên phát, biểu hiện ngoài gan nặng và tửvong, dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng [35]

Mục tiêu cuối cùng điều trị là khi đạt được đáp ứng virus bền vững(SVR) Đáp ứng virus bền vững được định nghĩa là định lượng HCV RNAdưới ngưỡng phát hiện (<15 IU/mL) tại tuần 12 (SVR12) hoặc tuần 24(SVR24) (đối với phác đồ điều trị có Peg-interferon) sau khi kết thúc điều trị.SVR12 và SVR24 được thế giới chấp nhận là thời điểm kết thúc điều trị.Nhiều nghiên cứu đã chứng minh khi đạt được SVR12 hoặc SVR24, có tới99% bệnh nhân khỏi bệnh hoàn toàn [14],[15],[35]

1.2.3.2 Chỉ định điều trị HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV:

Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Hiệp hội nghiên cứu

về gan châu Âu (EASL), Hiệp hội nghiên cứu về bệnh gan – bệnh truyềnnhiễm Hoa Kỳ (AASLD – IDSA), tất cả các bệnh nhân nhiễm HCV cần đượcđiều trị thuốc kháng virus đặc hiệu trừ các trường hợp có các bệnh kèm theo

có tiên lượng tử vong trong thời gian ngắn Tại các nước có nguồn lực hạnchế, cần điều trị ngay lập tức cho các trường hợp có xơ hóa gan tiến triển (F3)

và xơ gan còn bù (F4), chuẩn bị ghép gan và có các biểu hiện ngoài gan nặng

nề Ưu tiên điều trị sớm cho các trường hợp có nguy cơ xuất hiện các biếnchứng của bệnh như xơ hóa gan mức độ trung bình (F2), đồng nhiễm HBVvà/ hoặc HIV, đái tháo đường, có bệnh lý gan khác kèm theo, mệt mỏi Ưutiên điều trị cho các đối tượng nhiễm HCV có nguy cơ lây truyền cho ngườikhác như nam có quan hệ tình dục đồng giới, sử dụng ma túy tĩnh mạch,phạm nhân, phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ nhiễm HCV mong muốn có con Chỉđịnh điều trị HCV ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV tương tự như bệnhnhân nhiễm HCV đơn thuần [13],[14],[15]

Hướng dẫn cụ thể của WHO về việc sử dụng thuốc điều trị HCV khibệnh nhân có đồng nhiễm HIV như sau:

Bảng 1.1 Điều trị HCV khi có đồng nhiễm HIV [13]

Điều trị HCV trước, sau

đó bắt đầu điều trị HIVCD4 < 200 tế bào/mm3

Bắt đầu điều trị HIV,đợi cho đến khi ổn định

và thuốc được dung nạptốt, sau đó điều trị HCV

điều này)

Trong trường hợp bệnh nhân đồng nhiễm HCV và HIV đã được điều trịHIV bằng thuốc ARV, khởi động điều trị HCV khi số lượng CD4 > 200 tếbào/mm3

Ở Việt Nam, theo tài liệu hướng dẫn của bộ Y tế năm 2016 [35], điều trịHCV trong trường hợp đồng nhiễm HCV và HIV:

Điều trị HCV nếu CD4 >

200 tế bào/mm3

- Điều trị tương tự như người bệnh viêm gan virus C không nhiễm HIV,

ưu tiên dùng phác đồ có DAAs

- Điều trị ARV trước cho đến khi CD4 > 200 tế bào/mm3 hoặc tảilượng HIV RNA dưới ngưỡng ức chế (<1000 bản sao/ml) thì bắt đầu chỉ địnhđiều trị viêm gan virus C mạn tính

- Không dùng phác đồ có ritonavir cho người bệnh chưa được điều trịARV

- Khi điều trị HIV và điều trị viêm gan virus C lưu ý tương tác thuốcgiữa các thuốc DAAs và thuốc ARV

1.2.4 Theo dõi trong quá trình điều trị

1.2.4.1 Điều trị khỏi:

- Điều trị khỏi bệnh viêm gan virus C là khi người bệnh đạtđáp ứng virus bền vững sau 12 tuần kết thúc điều trị (đạt SVR12) Cần theo dõi sau khi ngừng điều trị 24 tuần bằng xétnghiệm định lượng HCV RNA hoặc HCV core-Ag để bảo đảmngười bệnh không bị tái phát

- Theo dõi người bệnh sau khi điều trị khỏi:

+ Theo dõi biến chứng ung thư biểu mô tế bào gan (HCC),đặc biệt ở người bệnh có độ xơ hóa gan từ F3 trở lên: bằngsiêu âm bụng và AFP mỗi 3-6 tháng

+ Người bệnh có nguy cơ tái nhiễm HCV (tiêm chích matúy, truyền máu…) hoặc có tăng enzyme gan trở lại: cần kiểmtra lại xét nghiệm định lượng HCV RNA hoặc HCV core-Ag đểphát hiện bệnh tái phát hoặc nhiễm HCV mới [35]

1.2.4.2 Đánh giá thất bại điều trị:

Thất bại điều trị bao gồm do nguyên nhân virus học vàkhông virus học:

Thất bại virus học là sự tái phát hoặc bùng phát lại hoặcthất bại khi đang điều trị Tái phát được xác định khi định lượngHCV RNA >15 IU/mL vào tuần thứ 12 hoặc 24 sau khi ngừngđiều trị, mặc dù trước đó tại thời điểm ngừng điều trị, địnhlượng HCV RNA <15 IU/mL hoặc không phát hiện được trongmáu Bùng phát được xác định khi đang điều trị định lượngHCV RNA >15 IU/mL (trước đó định lượng <15 IU/mL) hoặctăng thêm > 1 (Log₁₀IU/ml) so với điểm thấp nhất Thất bại khiđang điều trị là định lượng HCV RNA không bao giờ < 15IU/mL, kể cả tại thời điểm ngừng điều trị [12]

Thất bại không virus học bao gồm các trường hợp bệnhnhân tử vong hoặc ngừng điều trị giữa chừng vì bất cứ lý donào

1.2.4.3 Theo dõi tác dụng phụ và tương tác giữa thuốc điều trị HCV và ARV

Trước đây, điều trị chuẩn cho nhiễm HCV mạn ở bệnh nhân đồng nhiễmHCV/HIV là phối hợp thuốc giữa Peginterferon alpha với Ribavrin Cùng vớinhững độc tính do kết hợp thuốc, tỷ lệ đáp ứng virus học bền vững (SRV)cũng thấp hơn ở người nhiễm HCV genotype 1 đồng nhiễm HIV so với ngườikhông đồng nhiễm (38% so với 50%) [23] Hơn nữa, tương tác thuốc với cácARV và các tác dụng phụ nặng có tỷ lệ cao dẫn đến những kết quả điều trịHCV không cao ở những bệnh nhân đồng nhiễm

Hiện nay, với sự ra đời của các thuốc kháng HCV, việc điều trị virusviêm gan C ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV cũng có nhiều thuận lợi hơn.Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C của Bộ Y tế khuyến cáo

điều trị tương tự cho những người bệnh viêm gan virus C không nhiễm HIV,

ưu tiên dùng phác đồ có DAAs Bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV cần đươcđiều trị ARV trước cho đến khi CD4 >200 tế bào/mm3 hoặc tải lượng HIVRNA dưới ngưỡng ức chế (< 103 bản sao/ml) thì bắt đầu chỉ định điều trị viêmgan virus C mạn tính Điều trị ARV cho người bệnh đồng nhiễm HCV/HIV có

đủ tiêu chuẩn điều trị ARV như người nhiễm HIV không nhiễm viêm gan C Tuy nhiên, tương tác giữa các ARV thông thường và thuốc điều trịchuẩn cũng như các thuốc DAAs điều trị nhiễm HCV là vấn đề luôn luôn phảiđược đặt ra trong điều trị, để lựa chọn thuốc và chỉnh liều cho phù hợp (phụlục 2)

1.3 Các thuốc điều trị viêm gan virus C:

Trước đây, Peg-Interferon được sử dụng để điều trị viêm gan virus Cmạn tính Đây là loại thuốc khá đắt tiền, hiệu quả không cao và nhiều tácdụng phụ nên không phù hợp với bệnh nhân HIV/AIDS Ngoài ra tương tácthuốc giữa Peg-Interferon, Ribavirin và ARV cũng là vấn đề làm cho số bệnhnhân đồng nhiễm HCV/HIV được điều trị thuốc thấp

Từ năm 2013, sự ra đời của thuốc kháng virus nhóm ức chế polymerase(NS5B) là Sofosbuvir với hiệu quả điều trị cao, đạt được SVR12 từ 95-98%

đã mở đầu cho việc điều trị HCV bằng các thuốc kháng virus trực tiếp(DAAs) Tiếp sau đó là hàng loạt các thuốc DAAs mới ra đời, như nhóm ứcchế protein NS5A (Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Elbasvir, Velpatasvir)

và nhóm ức chế protease (Paritaprivir, Simeprevir, Grazoprevir) Tháng 4/

2015, WHO đã đưa các thuốc mới này vào danh sách các thuốc thiết yếu [36]

Hình 1.3 Lịch sử phát triển các thuốc điều trị viêm gan virus C [19]

Hiện nay, trên thế giới có 4 nhóm thuốc DAAs chính trong điều trịviêm gan virus C, tác động thông qua ức chế protein không cấu trúc(nonstructural - NS) có vai trò then chốt trong quá trình virus nhân lên

Bảng 1.2 Các nhóm thuốc DAAs điều trị viêm gan virus C hiện nay [37]

Ức chế NS3/4A Ức chế NS5A Ức chế NS5B

(nucleotide)

Ức chế NS5B (non-nucleoside)

còn cao và phần lớn các báo cáo hiệu quả điều trị của DAAs chủ yếu trênnhóm bệnh nhân đơn nhiễm HCV.

1.3.1 Các phác đồ điều trị viêm gan virus C

1.3.1.1 Các phác đồ chung điều trị viêm gan virus C

Theo hướng dẫn năm 2018 của tổ chức y tế thế giới về chẩn đoán và điềutrị viêm gan virus C mạn tính, các phác đồ chính khuyến cáo trong điều trịviêm gan virus C như sau:

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính [37]

Từ 12 đến 17 tuổi

Từ 18 tuổi trở lên Không xơ gan Xơ gan còn bù

(**): Có thể được xem xét ở các quốc gia nơi tỷ lệ lưu hành genotype 3 < 5%

Ở nước ta, các phác đồ khuyến cáo của bộ Y tế năm 2016 đối với điều trịviêm gan virus C mạn được trình bày rất cụ thể và chi tiết cho từng dối tượngbệnh nhân không xơ gan, xơ gan còn bù (Child-Pugh A), và xơ gan mất bù(Child-Pugh B hoặc C) (phụ lục 3)

1.3.1.2 Phác đồ kết hợp Daclatasvir và Sofosbuvir

Daclatasvir (DCV)

Daclatasvir thuộc nhóm thuốc DAAs ức chế protein không cấu trúcNS5A NS5A có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên và điều hòa

sự tái bản, đồng thời cũng tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus để giảiphóng ra khỏi tế bào vật chủ Do đó thuốc ức chế cả quá trình tái bản và giảiphóng của virus HCV Liều dùng của DCV là 60mg/ngày Khoảng 90% thuốcđược thải trừ qua phân và chỉ 10% thải trừ qua nước tiểu, vậy nên DCVkhông cần thay đổi liều theo mức lọc cầu thận Tác dụng không mong muốnhay gặp phải là đau đầu,mệt mỏi, buồn nôn Chưa có đầy đủ bằng chứng vềnguy cơ trên phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú [14]

Do DCV được chuyển hóa qua enzyme CYP3A, những thuốc gây cảmứng enzyme này như efavirenz, nevirapine, thuốc lao (rifampin), thuốc chống

co giật (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) làm giảm nồng độ thuốctrong máu Khi dùng với các thuốc này, liều của DCV phải tăng lên90mg/ngày Những thuốc gây ức chế CYP3A như ritonavir, một vài azole(ketoconazole, itraconazole, voriconazole), clarithromycin, erythromycin,dexamethasone sẽ làm tăng nồng độ DCV, nên khi dùng với những thuốc này,liều DCV phải giảm xuống còn 30mg/ngày

Những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng không cần thay đổi liều DCV khidùng cùng một số thuốc ARV có chứa ritonavir, tuy nhiên khi dùng cùngatazanavir/ritonavir, liều DCV vẫn nên giảm xuống còn 30 mg/ngày [14],[35].Chưa ghi nhận báo cáo về tương tác thuốc xảy ra khi dùng DCV cùng cácthuốc ARV như tenofovir, abacavir, emtricitabine, lamivudine, zidovudine,các thuốc ức chế bơm proton, thuốc tránh thai và hầu hết các thuốc ức chếmiễn dịch Ngoài ra DCV ức chế P-glycoprotein, do đó phải giảm liều cácthuốc ức chế HMG – CoA reductase (nhóm thuốc statin) khi phối hợp cùng.Không được dùng thuốc cùng với các amiodarone do có thể có nguy cơ rối

loạn nhịp nghiêm trọng Ngoài ra, các thuốc chẹn kênh canxi cũng có thể gâytăng nồng độ DCV trong máu do ức chế CYP3A [39].

Sofosbuvir (SOF)

Sofosbuvir thuộc nhóm DAAs thế hệ đầu tiên, có tác dụng ức chếprotein không cấu trúc NS5B - một RNA polymerase phụ thuộc RNA có vàitrò trong quá trình tái bản của virus HCV Do đó thuốc ức chế quá trình nhânlên của virus Liều dùng khuyến cáo là 400 mg/ngày Có đến 80% lượngthuốc được đào thải qua thận, do đó thuốc này không được khuyến cáo sửdụng cho bệnh nhân có chức năng thận suy giảm nặng (mức lọc cầu thận < 30ml/phút) Tác dụng phụ hay gặp là đau đầu, mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt,mất ngủ Chưa ghi nhận có tình trạng giảm tế bào bạch cầu, tiểu cầu hay tácdụng phụ nghiêm trọng trong quá trình bệnh nhân dùng thuốc [38]

Sofosbuvir không được chuyển hóa qua cytochrome P450 nhưng đượcvận chuyển bởi P-glycoprotein (P-gp) Do đó những thuốc gây cảm ứng P-gp

sẽ làm giảm nồng độ SOF trong máu, vì thế SOF không nên dùng cùng cácthuốc gây cảm ứng P-gp như: rifampin, carbamazepine, phenobarbital Không

có sự tương tác thuốc quan trọng được báo cáo với các nhóm thuốc ARV nhưemtricitabine, tenofovir, efavirenz, nevirapine, darunavir/ritonavir Không cầnđiều chỉnh liều thuốc khi dùng với các thuốc ARV Tuy nhiên, chống chỉ địnhdùng SOF trên bệnh nhân đang dùng amiodarone do sự tương tác giữa 2 thuốcnày có thể gây mạch chậm nghiêm trọng Khuyến cáo trước khi bắt đầu phác

đồ có SOF phải ngừng amiodarone 3 tháng Tuy không có đầy đủ bằng chứng

về sự tương tác thuốc như amiodarone, nhưng cần thận trọng khi dùng phác

đồ có SOF trên bệnh nhân đang dùng các thuốc chống loạn nhịp khác [14]

Ở Việt Nam, SOF được lưu hành dưới các dạng tên thương mại: Sovaldi(Mỹ), Sofgen (Ấn Độ), MyHep (Ấn Độ), Hepcinat (Ấn Độ),… DCV có các

dạng biệt dược : Natdac (Ấn Độ), Daklinza (Mỹ), … Các thuốc sản xuất ở

Ấn Độ có giá thành rẻ hơn từ 20-30 lần so với thuốc được sản xuất ở Mỹ vàChâu Âu nên thường được sử dụng trong lâm sàng, hiện nay Bảo hiểm Y tếcủa Việt Nam đã đưa các loại thuốc này vào danh mục thuốc thanh toán bảohiểm với mức chi trả 50% [40]

Trên thế giới, phác đồ DCV và SOF được bắt đầu khuyến cáo sử dụngbởi Cơ quan quản lý thuốc châu Âu (EMA) vào năm 2014 và bởi Cục quản lýThực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm 2015 [37] DCV kết hợpSOF được dùng cho đối tượng viêm gan C mạn tính từ 18 tuổi trở lên ở mọigenotype, thời gian điều trị 12 tuần với bệnh nhân không xơ gan và 24 tuầnvới bệnh nhân xơ gan còn bù Trong 4-5 năm trở lại đây kể từ khi phác đồDCV/SOF được khuyến cáo sử dụng, đã có hàng chục nghiên cứu của các tácgiả khác nhau về phác đồ này, trên các đối tượng mắc HCV kèm các bệnh lý

đa dạng và kiểu gen khác nhau, hầu hết đều khẳng định phác đồ phối hợpDCV/SOF trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus C là phác đồ an toàn vàhiệu quả, thời gian điều trị ngắn và giá thành phù hợp Tuy nhiên trên đốitượng đồng nhiễm HCV/HIV, số lượng nghiên cứu không nhiều, có nhữngnghiên cứu mới chỉ dừng lại ở giai đoạn thử nghiệm

Tại Việt Nam, theo hướng dẫn năm 2016 của Bộ Y tế về điều trị viêmgan virus C [35], phác đồ phối hợp 2 thuốc Daclatasvir và Sofosbuvir được sửdụng với mọi kiểu gen từ 1 đến 6 Ở bệnh nhân không xơ gan, thời gian điềutrị là 12 tuần với tất cả các kiểu gen Đối với bệnh nhân xơ gan còn bù Child –Pugh A, thời gian điều trị là 24 tuần với kiểu gen 1, 4, 5, 6, nếu kết hợp thêmRBV, thời gian điều trị được rút ngắn xuống 12 tuần Riêng kiểu gen 2 thì chỉđiều trị phác đồ phối hợp 2 thuốc DCV kết hợp SOF trong 12 tuần Với kiểugen 3 cần điều trị đủ 24 tuần dù có điều trị kèm RBV hay không Ở bệnh nhân

xơ gan mất bù Child – Pugh B, C, thời gian điều trị khuyến cáo với tất cả cáckiểu gen là 24 tuần nếu dùng 2 thuốc và 12 tuần nếu dùng kèm RBV Liềudùng: SOF: 400 mg/ngày DCV: 60 mg/ngày Đối với bệnh nhân đồng nhiễmHCV/HIV: Khi dùng phác đồ ARV có Efavirenz hoặc Nevirapine, liều dùngcủa DCV tăng lên 90mg/ngày Khi dùng phác đồ ARV cóAtazanavir/ritonavir, liểu dùng của DCV được giảm xuống 30 mg/ngày

1.3.2 Các nghiên cứu về phác đồ phối hợp Daclatasvir và Sofosbuvir điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV:

Nghiên cứu thử nghiệm ALLY-2 của Wyles được thực hiện năm 2015trên 151 bệnh nhân chưa được điều trị HCV và 52 bệnh nhân đã được điều trịHCV trước đó, tất cả đều đồng nhiễm virus HIV-1 Những bệnh nhân trướcđây chưa được điều trị HCV được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để dùngphác đồ Daclatasvir với liều chuẩn 60 mg/ngày (chỉnh liều theo thuốc ARVcủa bệnh nhân) kết hợp với Sofosbuvir 400mg/ngày trong 12 tuần hoặc 8tuần Bệnh nhân đã từng điều trị HCV trước đây được dùng phác đồ DCV +SOF với liều tương tự trong 12 tuần và tất cả những bệnh nhân này đều đượctheo dõi đến tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị Nghiên cứu đã thu được cáckết quả: Bệnh nhân có kiểu gen HCV từ 1 đến 4 với 83% là kiểu gen 1, trong

số những bệnh nhân có kiểu gen 1, ở những bệnh nhân chưa từng điều trịHCV trước đó, đáp ứng virus bền vững đạt 96,4% khi được điều trị trong 12tuần và đạt 75,6% khi được điều trị trong 8 tuần, ở nhóm bệnh nhân đã từngđiều trị HCV trước đó được điều trị trong 12 tuần, đáp ứng virus bền vững đạt97,7% Đáp ứng virus bền vững trên tất cả các kiểu gen khi được điều trị phác

đồ DCV + SOF trong 12 tuần đạt từ 97,0 – 98% Các tác dụng phụ hay gặpchỉ là mệt mỏi, buồn nôn và đau đầu Không có bệnh nhân phải ngừng thuốc

vì tác dụng phụ nghiêm trọng Không có tương tác giữa thuốc điều trị HCVcác thuốc ARV của bệnh nhân được ghi nhận [11]

Một nghiên cứu đánh giá về tính an toàn và hiệu quả của phác đồDaclatasvir (DCV) kết hợp với Sofosbuvir (SOF), có hoặc không có Ribavirin(RBV) trên bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV có bệnh gan tiến triển đã đượcRockstroh thực hiện vào năm 2016 Ông chọn ra 55 bệnh nhân đồng nhiễmHCV/HIV (kiểu gen 1, 3, 4) được điều trị bằng DCV + SOF + RBV (n = 16)hoặc DCV + SOF (n = 39), chủ yếu trong 24 tuần Các bệnh nhân có đặcđiểm: 95% là xơ gan (50% xơ gan Child-Pugh B hoặc C), đều đang được điềutrị thuốc ARV, 40% có tiêm chích ma túy và 25% đang cai nghiện bằngopioid Đáp ứng virus bền vững ở tuần thứ 12 sau khi ngừng điều trị (SVR12)đạt tới 98% trên tổng số bệnh nhân sau khi loại trừ các ca thất bại không dovirus Chỉ có một bệnh nhân tái phát (Child-Pugh B), bốn bệnh nhân đã phảingừng điều trị vì các tác dụng phụ và một người chết trong khi điều trị (khôngliên quan đến điều trị) [12].

Năm 2017, Castells và cộng sự đã nghiên cứu điều trị phác đồ SOF vàDCV trong 24 tuần ở 22 bệnh nhân, trong đó có 16 bệnh nhân nhiễm HCVđơn thuần và 6 bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV, những bệnh nhân này bịnhiễm HCV tái phát sau ghép gan Hầu hết bệnh nhân là nam giới (86%), với

độ tuổi trung bình là 58 Thời gian trung bình từ khi ghép gan đến khi bắt đầuđiều trị là 70 tháng Kiểu gen HCV 1b có tỷ lệ lớn nhất (45%), có 55% sốbệnh nhân đã không đáp ứng với điều trị trước đó với Peg-INF và RBV và14% thất bại với các thuốc ức chế protease thế hệ đầu tiên Có 56% bệnh nhân

bị xơ gan đã được chứng minh về mặt mô học và 6 người có triệu chứng cổtrướng lúc ban đầu Tất cả các bệnh nhân đã hoàn thành liệu trình điều trịtrong 24 tuần mà không có tác dụng phụ đáng kể Sau 12 tuần điều trị, địnhlượng HCV RNA của virus đã không phát hiện được ở tất cả các bệnhnhân Tất cả 22 bệnh nhân đạt được đáp ứng virus bền vững 12 tuần sau khikết thúc điều trị [42]

Nghiên cứu của Swallow và cộng sự (2016) đã so sánh hiệu quả và khảnăng dung nạp của phác đồ Daclatasvir cộng với Sofosbuvir (DCV + SOF) sovới Sofosbuvir cộng với ribavirin (SOF + RBV) trong điều trị HCV ở nhữngbệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV (nghiên cứu tài liệu hệ thống về các thửnghiệm lâm sàng giai đoạn III) Dữ liệu bệnh nhân lấy từ ALLY-2 đã cósẵn, dữ liệu tóm tắt được công bố đã được trích xuất và gộp lại cho 2 thửnghiệm Để điều chỉnh sự khác biệt giữa các thử nghiệm chéo, bệnh nhânALLY-2 phải tuân theo các tiêu chí được báo cáo trong các thử nghiệm vàđược cân nhắc để phù hợp với tất cả các đặc điểm cơ bản tóm tắt có sẵn đượcbáo cáo trong cả hai thử nghiệm Kết quả, sau khi điều chỉnh các khác biệttrong thử nghiệm chéo về các đặc điểm cơ bản, DCV + SOF có tỷ lệ SVR12cao hơn đáng kể và tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ thấp hơn so với SOF +RBV ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HCV [43].

Như vậy phác đồ DCV + SOF là phác đồ hiệu quả, an toàn và phù hợp

để điều trị viêm gan virus C mạn tính trên bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV,ngay cả trên đối tượng xơ gan còn bù hoặc mất bù

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Bệnh nhân nhiễm virus HCV mạn tính có đồng nhiễm HIVđang được theo dõi điều trị tại phòng khám ngoại trú củaBệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu [35]

- Bệnh nhân trên 18 tuổi.

- Bệnh nhân nhiễm HIV:

+ Được khẳng định dựa vào xét nghiệm HIV 3 phươngpháp hoặc xét nghiệm virus học

+ Có số lượng CD4 > 200 tế bào/ mm³ hoặc tải lượngHIV RNA dưới ngưỡng ức chế (< 103 cp/mL)

- Được chẩn đoán xác định mắc viêm gan virus C mạn

tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2016:

+ Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

+ Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng

+ Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính

- Không có/hoặc có xơ hóa gan, xơ gan

- Bệnh nhân đồng ý điều trị và tuân thủ các yêu cầu của

lịch trình khám trong nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan khác như HBV,

HDV, HEV hoặc có bệnh lý gan mạn tính không do virus khác

- Bệnh nhân đang dùng các thuốc tim mạch như

amiodarone hoặc các thuốc chống loạn nhịp khác

- Bệnh nhân đang dùng thuốc chống co giật như

carbamazepine, phenytoin, phenobarbital

- Bệnh nhân đang điều trị thuốc lao có rifampin.

- Có mức lọc cầu thận < 30 ml/phút.

- Bệnh nhân bỏ điều trị hoặc không tuân thủ quy trình

khám, theo dõi sau khi tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân đang có thai hoặc đang cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, theo dõi dọc theo thời gian

điều trị

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: Tại phòng khám ngoại trú HIV của Bệnh viện

Bệnh Nhiệt đới Trung Ương

2.2.3 Thời gian nghiên cứu: Từ 01/07/2018 – 30/04/2019

 Hồi cứu : 01/07/2018 – 15/10/2018 Thu thập cácbệnh án của bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV được điềutrị bằng DCV và SOF và tuân thủ tái khám theo đúng lịchtrình của nghiên cứu

 Tiến cứu: 16/10/2018 – 30/04/2019 Lựa chọn cácbệnh nhân có đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu và làmxét nghiệm, điều trị theo đúng quy trình của nghiên cứu.Bệnh nhân cuối cùng tham gia vào nghiên cứu là tháng09/2018 và đã được theo dõi đủ thời gian đến hết tháng04/2019

2.2.4 Mẫu và cách chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện Tất cả bệnh nhân đủ

tiêu chuẩn như mục 2.1.1 đều được chọn vào nghiên cứu

2.2.5 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

2.2.5.1 Phương tiện thu thập số liệu: Theo mẫu bệnh án

nghiên cứu được thiết kế sẵn (phụ lục 1)

2.2.5.2 Các xét nghiệm được sử dụng trong nghiên cứu :

 Anti-HCV: thực hiện bằng kỹ thuật Elisa (Kit Ultra – Bio –Rad)

 Định lượng HCV RNA: sử dụng hệ thống COBASAmpliPrep/COBAS TaqMan96 – ROCHE, dựa trên kỹ thuật PCR.Mẫu bệnh phẩm là máu của bệnh nhân Ngưỡng phát hiệnHCV RNA của hệ thống là > 15 IU/mL

 Xác định kiểu gen HCV: Thực hiện bằng kỹ thuật giảitrình tự chuỗi trên hệ thống Open gene System, sử dụng thiết

bị Sequence Analyzer Apply Biosystem, Mẫu bệnh phẩm:máu bệnh nhân

 Đếm số lượng tế bào CD4 trong máu ngoại vi: sử dụng

hệ thống Immunocytometry Systems FACSCount CD4Software Version 1.0

 Định lượng HIV RNA: sử dụng hệ thống COBASAmpliPrep/ COBAS TaqMan HIV test, dựa trên kỹ thuật PCR.Mẫu bệnh phẩm: máu

 Đo mức độ xơ hóa gan: Máy FibroScan 502 Touch, chếtạo theo nguyên lý siêu âm Thể hiện con số định lượng là kPa(kilo Pascal) tương ứng với kết quả sinh thiết gan xếp loại theo

mô học Metavir Độ tương hợp 98%

 Các xét nghiệm huyết học, đông máu cơ bản, sinh hóađược thực hiện tại Khoa Xét nghiệm của Bệnh viện Bệnh Nhiệtđới Trung Ương Các khoảng giới hạn của xét nghiệm theo quychuẩn của Bộ Y tế

Bảng 2.1 Giá trị Fibroscan (kPa) và phân loại mô học Metavir tương ứng [35]

Fibrosc

an

9.6 –12,5 >12,5

Mức độ xơ hóa gan theo chỉ số sắp xếp từ F0 đến F4 với: F0: Không xơ hóa

F1: Xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn

F2: Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn

F3: Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan

F4: Xơ gan

 Siêu âm ổ bụng: Máy Toshiba S.SASA – 550A, đầu dò tần

số 3,5-5 MHz

2.2.5.3 Thuốc nghiên cứu

Thuốc nghiên cứu được cấp phát miễn phí cho bệnh nhân

và nằm trong chương trình Sáng kiến Tiếp cận Y tế Clinton(CHAI) hợp tác với Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung Ương:

“Tăng cường tiếp cận điều trị viêm gan vi rút C cho ngườibệnh viêm gan vi rút C mạn tính và người bệnh đồng nhiễmviêm gan C/HIV” Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được điềutrị hai thuốc sau:

+ Sofosbuvir (biệt dược là Sofgen do công ty dược phẩmcủa Ấn Độ sản xuất): 400 mg/ngày, uống 01 lần/ngày, uốngkèm hoặc không kèm với thức ăn

+ Daclatasvir (biệt dược là Daklinza do công ty dượcphẩm của Hoa Kỳ sản xuất): 60 mg/ngày, uống 01 lần/ngày,kèm hoặc không kèm với thức ăn Liều 90 mg/ngày được dùngcho bệnh nhân đang điều trị ARV có EFV hoặc NVP, bệnh nhânđang dùng thuốc chống nấm nhóm azole Liều 30 mg/ngàyvới bệnh nhân đang điều trị ARV có ATV/r

Thời gian điều trị của phác đồ: 12 tuần với bệnh nhân không

xơ gan, 24 tuần với bệnh nhân xơ gan

2.2.6 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.2.6.1 Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu được

tư vấn và đồng ý chấp thuận tham gia nghiên cứu.

2.2.6.2 Thu thập thông tin cho nghiên cứu.

a Thu thập các thông tin trước khi điều trị

- Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp,

- Tiền sử phơi nhiễm: truyền máu, tiêm chích ma túy,quan hệ tình dục không an toàn,…

- Tiền sử điều trị HCV, HIV, thuốc ARV đang sử dụng.

- Tiền sử: bệnh lý nội ngoại khoa đi kèm, sử dụng rượu,dùng các thuốc cai nghiện opioid…

b Thu thập các thông tin về lâm sàng trước điều trị:

Khai thác và thăm khám các triệu chứng tại thời điểmtrước khi điều trị, bao gồm: mệt mỏi, ăn uống kém, sút cân,vàng da vàng mắt, sao mạch, phù, đau hạ sườn phải, gan to,lách to, cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ…

c Làm các xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị

Các xét nghiệm được làm trước khi điều trị:

 Xét nghiệm huyết học, tỷ lệ Prothrombin

 Xét nghiệm sinh hóa: AST, ALT, ure, creatinine, bilirubin toàn phần,albumin, AFP

 Đo tải lượng HCV RNA

 Xét nghiệm xác định kiểu gen HCV

 Làm xét nghiệm tầm soát các viêm gan virus khác

 Siêu âm ổ bụng: Đánh giá cấu trúc gan và các tổnthương của gan

 Đo độ xơ hóa gan: Fibroscan

 Ghi lại tải lượng HIV RNA, số lượng tế bào CD4 gần nhất

2.2.6.3 Điều trị thuốc

Bệnh nhân được dùng thuốc điều trị viêm gan virus C bằng Daklinza +Sofgen như đã mô tả ở trên và được theo dõi và làm xét nghiệm kiểm tra định

kỳ theo hướng dẫn của của Bộ Y tế

2.2.6.3 Theo dõi điều trị

Bệnh nhân bắt đầu điều trị (T0) được theo dõi và tái khám

ở các tuần thứ 4 (T4), tuần thứ 8 (T8), tuần thứ 12 (T12), đốivới bệnh nhân xơ gan tái khám thêm ở tuần thứ 24 (T24) vàtuần 12 sau khi ngừng điều trị Tại các lần tái khám bệnh

nhân được làm các xét nghiệm về huyết học và sinh hóa máu,đánh giá các triệu chứng lâm sàng trong khi dùng thuốc

Tất cả các bệnh nhân được xét nghiệm đo tải lượng virus

ở tuần thứ 4 (T4) sau khi bắt đầu điều trị và tuần thứ 12 saukhi ngừng điều trị (TSVR12)

Bảng 2.2 Theo dõi điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HIV

(*) Đánh giá ở tuần điều trị thứ 24 (T24) đối với bệnh nhân xơ gan

(**) Nếu định lượng HCV RNA tại tuần thứ 4 trên ngưỡng phát hiện (>

15 IU/mL) thì phải làm lại định lượng tại tuần thứ 8 Nếu định lượng HCV RNA tại tuần thứ 8 vẫn trên ngưỡng phát hiện thì phải ngừng điều trị Nếu định lượng tại tuần 8 dưới ngưỡng phát hiện thì tiếp tục điều trị đủ phác

đồ Nếu định lượng HCV RNA tại tuần thứ 4 dưới ngưỡng phát hiện thì tiếp tục điều trị theo phác đồ.