CÁC BIỂU HIỆN lâm SÀNG và xét NGHIỆM TRONG ĐÔNG máu nội MẠCH LAN TOẢ DIC

1 LỜI MỞ ĐẦU Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) tình trạng bện lý với đặc điểm hình thành nhiều cục máu đơng lòng vi quản ngoại biên rải rác nhiều phận thể gây thiếu máu cục làm tổn thương nhiều phận Do hình thành nhiều cục máu đơng làm tiêu thụ nhiều yếu tố đông máu Fibrinogen prothrombin, yếu tố V, VIII tiểu cầu gây xuất huyết Vì đơng máu nội quản lan tỏa gọi đơng máu tiêu thụ Đơng máu nội mạch lan tỏa nhiều nguyên nhân gây : nhiễm khuẩn, chấn thương tổ chức, bệnh ác tính, nọc độc độc tố, thiếu máu huyết tán – bệnh lý mạch máu, bệnh lý tiêu hóa, số bệnh tắc mạch di truyền lâm sàng DIC đa dạng Hình thái lâm sàng thay đổi từ có biểu xét nghiệm xuất huyết trầm trọng Trong DIC toàn hệ thống đông cầm máu thay đổi nhiên khơng có xét nghiệm đặc hiệu loại trừ DIC Dựa thơng báo nhóm bệnh nhân DIC (Al-Mondhiry, 1975 ; Siegal CS, 1978 ; Mant King, 1979; Spero CS, 1980 ; Wilde CS 1989), Hội đông máu tắc mạch giới ( ISTH) thấy tần suất xuất rối loạn xét nghiệm đông cầm máu 900 bệnh nhân DIC giảm dần theo trình tự sau: Tiểu cầu giảm, tăng sản phẩm gaings hóa fibrin, PT APTT kéo dài nồng độ fibrinogen thấp Từ đưa test điểm chẩn đoán với độ nhạy đặc hiệu cao Việc phát sớm điều trị kịp thời DIC quan trọng, phòng tránh biến chứng nặng nề cho bệnh nhân Vì em làm chuyên đề với mục tiêu: Nắm sinh lý học đông cầm máu Các triệu chứng lâm sàng xét nghiệm DIC Nguyên tắc điều trị DIC I SINH LÝ HỌC CẦM MÁU Cầm máu ngăn cản chảy máu Khi mạch máu bị tổn thương, trình cầm máu phải đáp ứng nhanh chóng, khu trú vùng tổn thương kiểm soát chặt chẽ Quá trình cầm máu thực qua giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu, đơng máu, tan cục máu đơng hình thành mơ xơ để cầm máu vĩnh viễn Co mạch Ngay sau mạch máu bị tổn thương, thành mạch co lại làm hạn chế chảy máu khỏi thành mạch Mạch máu bị tổn thương nhiều mức độ co mạch mạnh Sự co mạch tai chỗ kéo dài nhiều phút chí đến vài Trong thời gian diễn hình thành nút tiểu cầu đông máu Sự co mạch chế sau: -Phản xạ thần kinh đau -Sự co thành mạch chỗ khởi phát trực tiếp thương tổn thành mạch -Do yếu tố thể dịch từ tổ chức thương tổn tiểu cầu tiết (thromboxan A2, serotonin, endothelin, angiotensin II ) Điều kiện để mạch co tốt thành mạch phải vững có tính đàn hồi tốt Sự hình thành nút tiểu cầu 2.1 Sinh lý tiểu cầu Tiểu cầu tế bào máu sinh tuỷ xương, thực chất mảnh tế bào vỡ từ tế bào nhân khổng lồ (hình 1) Sau phóng thích từ tuỷ xương vào máu ngoại vi, có khoảng 60 - 75% tiểu cầu lưu thơng máu, phần lại dự trữ lách Số lượng bình thường tiểu cầu máu khoảng 150.000 - 350.000/mm3 Đời sống thay đổi từ vài ngày đến tuần Mỗi ngày có khoảng 10% tiểu cầu chết tuỷ xương bổ sung liên tục Tiểu cầu có kích thước khoảng - 4µm, thể tích - 7µm3, khơng có nhân bào tương có nhiều hạt Có loại hạt là: - Hạtα chứa yếu tố PDGF (platelet derived growth factor) có tác dụng giúp chóng liền vết thương thành mạch Nó chứa yếu tố vonWillebrand, fibrinogen, fibronectin có vai trò quan trọng q trình kết dính kết tụ tiểu cầu Hình 1: Q trình biệt hoá tiểu cầu tế bào máu khác tủy xương - Hạt đậm đặc chứa ADP, ATP, Ca2+, serotonin Ngoài ra, bên tiểu cầu chứa enzym để tổng hợp thromboxan A2, yếu tố ổn định fibrin, lysosom kho dự trữ Ca 2+ Đặc biệt, tiểu cầu có phân tử actin, myosin, thrombosthenin giúp co rút Trên màng tiểu cầu có lớp glycoprotein tích điện âm mạnh giúp tiểu cầu khơng dính vào nội mạc bình thường Màng tiểu cầu giàu phospholipid tham gia vào q trình đơng máu Ngồi ra, màng tiểu cầu có loại glycoprotein Ib, IIb IIIa có vai trò quan trọng kết dính kết tụ tiểu cầu 2.2 Hình thành nút tiểu cầu Diễn theo giai đoạn sau: 2.2.1 Kết dính tiểu cầu Bình thường, tiểu cầu lưu thơng lòng mạch khơng bám dính vào tế bào nội mạc Nhưng thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên tế bào nội mạc mạch máu lộ Tiểu cầu đến kết dính vào lớp collagen Yếu tố von-Willebrand glycoprotein Ib đóng vai trò quan trọng kết dính 2.2.2 Tiểu cầu giải phóng yếu tố hoạt động Sau kết dính với collagen, tiểu cầu hoạt hố Nó phình to ra, thò chân giả giải phóng lượng lớn ADP, thromboxan A2 , serotonin (hình 2) Hình 2: Hiện tượng giải phóng tiểu cầu 2.2.3 Kết tụ tiểu cầu ADP thromboxan A2 vừa giải phóng hoạt hoá tiểu cầu gần làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi kết tụ tiểu cầu Rồi lớp tiểu cầu đến sau lại giải phóng chất hoạt động làm hoạt hố dính thêm lớp tiểu cầu khác Cứ vậy, lớp tiểu cầu dính vào tổn thương lúc nhiều tạo nên nút tiểu cầu (hình 3) Tuy nhiên, nút tiểu cầu nút cầm máu lỏng lẻo, hiệu thương tổn nhỏ thành mạch Nếu tổn thương mạch máu lớn hơn, cần phải có cục máu đơng phối hợp để cầm máu Hình 3: Hiện tượng kết tụ tiểu cầu Quá trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng glycoprotein IIb, IIIa yếu tố fibrinogen, fibronectin Quá trình đơng máu Bình thường, máu lòng mạch ln dạng lỏng Tuy nhiên, mạch máu bị tổn thương máu chảy khỏi thể, máu chuyển sang dạng đặc Quá trình máu chuyển từ dạng lỏng sang dạng đặc gọi q trình đơng máu Q trình cần có tham gia yếu tố đông máu Các yếu tố đông máu kinh điển ký hiệu theo thứ tự chữ số La Mã sau: Yếu tố I : Fibrinogen Yếu tố II : Prothrombin Yếu tố III : Thromboplastin tổ chức Yếu tố IV : Ca2+ Yếu tố V : Proaccelerin Yếu tố VII : Proconvertin Yếu tố VIII : Yếu tố chống chảy máu A Yếu tố IX : Yếu tố chống chảy máu B (yếu tố Christmas) Yếu tố X : Yếu tố Stuart Yếu tố XI : Tiền thromboplastin huyết tương (yếu tố chống chảy máu C) Yếu tố XII : Yếu tố Hageman Yếu tố XIII : Yếu tố ổn định fibrin Ngồi ra, có số yếu tố khác prekallikrein, kininogen cao phân tử số yếu tố giải phóng từ tiểu cầu 3.1 Các giai đoạn q trình đơng máu Q trình đơng máu chuỗi phản ứng xảy liên kiểu bậc thang mà sản phẩm phản ứng trước chất xúc tác cho phản ứng sau Đông máu chia thành giai đoạn sau: 3.1.1 Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase Prothrombinase hình thành theo đường: ngoại sinh nội sinh 3.1.1.1 Con đường ngoại sinh Con đường khởi phát yếu tố III (là thromboplastin tổ chức, thành phần gồm có phospholipid lipoprotein) giải phóng từ bề mặt tế bào tổ chức tổn thương thành mạch Yếu tố III hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) với thromboplastin tổ chức Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va với có mặt Ca 2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 1) Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh xảy nhanh, khoảng 15 giây Sơ đồ 1: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh 3.1.1.2 Con đường nội sinh Con đường khởi phát thân máu bị tổn thương máu tiếp xúc với lớp collagen (được lộ tế bào nội mạc tổn thương) Điều dẫn đến hoạt hoá yếu tố XII tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng cần có kininogen kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIa đường ngoại sinh tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá thrombin) phospholipid tiểu cầu hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase (sơ đồ 2) Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo đường nội sinh xảy chậm hơn, khoảng - phút 3.1.2 Giai đoạn thành lập thrombin Sau hình thành, prothrombinase với lượng lớn Ca 2+ chuyển prothrombin thành thrombin sau vài giây Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng việc chuyển prothrombin thành thrombin Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa enzym phân giải protein thực sự, chuyển prothrombin thành thrombin Một thrombin hình thành, hoạt hố yếu tố V yếu tố VIII Hai yếu tố thúc đẩy tác dụng yếu tố Xa tạo nên điều hồ ngược dương tính Thrombin enzym phân giải protein, tác động lên prothrombin để tăng tạo thrombin Ngồi ra, thúc đẩy q trình hoạt hố yếu tố IX, X, XI, XII kết tụ tiểu cầu Như vậy, thrombin hình thành, khởi phát q trình điều hồ ngược dương tính làm nhiều thrombin tạo q trình đơng máu tiếp tục phát triển mạnh có chế ngăn chặn lại Sơ đồ 2: Thành lập phức hợp prothrombinase theo đường nội sinh 3.1.3 Giai đoạn thành lập fibrin cục máu đơng Thrombin vừa hình thành với Ca 2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành phân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân nối với tạo thành sợi fibrin để từ hình thành mạng lưới cục máu đông Lúc đầu, cầu nối fibrin cầu nối hydro lỏng lẻo nên cục máu đông yếu, dễ tan rã Sau vài phút, nhờ có mặt yếu tố ổn định fibrin, cầu nối đồng hoá trị thay cầu nối hydro, đồng thời có thêm dây nối chéo sợi fibrin kế cận tạo nên mạng lưới fibrin bền vững Mạng lưới giam giữ hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông 10 Sau hình thành khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông co lại tiết chất dịch gọi huyết Tiểu cầu bị giam giữ cục máu đơng đóng vai trò quan trọng việc co cục máu nhờ vào protein co rút thrombosthenin, actin myosin Các tiểu cầu tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường cầu nối sợi fibrin kế cận Ngoài ra, co cục máu thúc đẩy thrombin Ca2+ tiết từ kho dự trữ tiểu cầu Cuối cùng, cục máu đông trở thành khối nhỏ đặc Giai đoạn tan cục máu đông - Hình thành mơ xơ Sau cục máu đơng hình thành, q trình sau diễn tiến theo cách sau: 4.1 Tổ chức sẹo hình thành cục máu đơng Các cục máu đơng hình thành vết thương nhỏ thành mạch bị xâm lấn nguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo vết thương để cầm máu vĩnh viễn 4.2 Tan cục máu đông Các cục máu đông lớn bị tan tác dụng hệ thống tan máu, sau tổ chức sẹo hình thành Quá trình tan máu liên quan đến yếu tố plasminogen Plasminogen yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặt huyết tương, gan sản xuất, có trọng lượng phân tử khoảng 92.000 Hiện tượng tan cục máu đông diễn sau: cục máu đơng hình thành, plasminogen bị giam giữ bên Dưới tác dụng yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA), plasminogen chuyển thành plasmin có tác dụng tiêu protein Plasmin tiêu huỷ sợi fibrin số yếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) làm cục máu đông tan Yếu tố t-PA tổ chức tổn thương tế bào nội mạc tiết khoảng ngày 18 Xét nghiệm tiến hành với mẫu chứng bình thường Giá trị bình thường: 30 - 40 giây Thời gian cephalin-kaolin gọi kéo dài dài chứng - 10 giây phải dài 20 giây xem bệnh lý 6.3 Thăm dò tình trạng tiêu fibrin 6.3.1 Nghiệm pháp Von-Kaulla (nghiệm pháp tiêu euglobulin) Đây xét nghiệm sử dụng để chẩn đốn tình trạng tiêu fibrin để theo dõi trị tiêu huyết khối 6.3.1.1 Nguyên lý Huyết tương pha lỗng toan hóa nhằm tách euglobulin (là thành phần có chứa chất hoạt hóa plasminogen mà chủ yếu t-PA, plasminogen fibrinogen), đồng thời loại bỏ tất thành phần ức chế q trình tiêu cục đơng Sau đó, cho euglobulin đơng trở lại (tương tự xét nghiệm thời gian Howell), nhờ mà theo dõi thời gian tiêu euglobulin dễ dàng 6.3.1.2 Đánh giá kết - Bình thường: thời gian tiêu euglobulin (từ đông đến tan) > - Biểu tiêu fibrin thời gian tiêu euglobulin xảy đầu: Tiêu fibrin nhẹ: 45 - 60 phút Tiêu fibrin vừa: 30 - < 45 phút Tiêu fibrin bán cấp: 10 - < 30 phút Tiêu fibrin cấp: < 10 phút Tiêu fibrin tối cấp: vừa đông tan - Thời gian tiêu euglobulin kéo dài khơng có ý nghĩa bệnh lý, trừ trường hợp khơng có plasminogen, cục đơng khơng tan 6.3.2 Nghiệm pháp Ethanol (nghiệm pháp rượu) Đây xét nghiệm sử dụng để chẩn đốn đơng máu nội mạch rải rác 19 6.3.2.1 Nguyên lý Dưới tác dụng thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin Tuy nhiên, trước chuyển thành fibrin, fibrinogen chuyển sang dạng trung gian monomer Dưới tác dụng thrombin, monomer trùng hợp tạo nên fibrin Khi lượng thrombin thấp, monomer không đủ để trùng hợp tạo nên cục fibrin Các fibrin monomer, fibrinogen sản phẩm thoái giáng tạo thành phức hợp hòa tan, phức hợp phát bị gel hóa tác dụng rượu ethanol điều kiện lạnh (4oC) 6.3.2.2 Phương pháp tiến hành Cho rượu ethanol 96o vào mẫu huyết tương cần xét nghiệm để nhiệt độ 4oC, sau lắc để yên 10 phút Nếu có chất keo xuất hiện, chứng tỏ có phức hợp hòa tan, chứng tình trạng đơng máu nội mạch rải rác Tuy nhiên, kết âm tính khơng cho phép loại trừ chẩn đốn CÁC GỢI Ý NGUYÊN NHÂN TỪ CÁC XÉT NGHIỆM: TS Tiểu cầu đếm TQ TCK Nguyên nhân dài Giảm Bt Bt - Giảm tiểu cầu - DIC   dài Giảm - truyền máu khối lương lớn - Thành mạch - Von Willebrand dài Bt Bt Bt - Bệnh chất lương tiểu cầu - Hb 70.000/mm3 + Fibrinogen > 0.1g% - Thuốc kháng đơng Heparine, sử dụng cấp cứu có tác dụng làm tăng hoạt tính Antithrombin III ức chế tác dụng Thrombin sử dụng trường hợp sau: (1) DIC đe dọa tính mạng bệnh nhân mà khơng tìm ngun tìm mà khơng kiểm sốt (2) DIC tai biến sản phụ khoa (ngoại trừ tiền đạo) (3) DIC bệnh bạch cầu cấp tính giai đoạn tiền tủy bào (M3) LIỀU: + TTM: 75-100 UI / 4giờ + Bolus: 50-70UI/kg, sau TTM: 15-20 UI/kg/giờ + APL: không Bolus, TTM 10-15UI/kg/giờ - Các thuốc tiêu sợi huyết chống định: - Đối với DIC mãn việc điều trị bệnh lý nguyên chủ yếu, cần phải điều trị Heparin dự phòng Dự phòng - Điều trị bệnh triệt để - Phát điều trị sớm DIC TÀI LIỆU THAM KHẢO Levi M Disseminated intravascular coagulation Crit Care Med 2007; 35:2191 Abshire TC, Gold SH, Odom LF, et al The coagulopathy of childhood leukemia Thrombin activation or primary fibrinolysis? Cancer 1990; 66:716 Ribeiro RC, Pui CH The clinical and biological correlates of coagulopathy in children with acute leukemia J Clin Oncol 1986; 4:1212 Hunger SP Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis Blood 1996; 87:1211 Barbui T, Falanga A Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia Semin Thromb Hemost 2001; 27:593 Pegelow C, Goldberg R, Turkel S, Powars D Severe coagulation abnormalities in Reye syndrome J Pediatr 1977; 91:413 Andrew M The relevance of developmental hemostasis to hemorrhagic disorders of newborns Semin Perinatol 1997; 21:70 Kreuz W, Veldmann A, Fischer D, et al Neonatal sepsis: a challenge in hemostaseology Semin Thromb Hemost 1999; 25:531 Andrew M, Paes B, Milner R, et al Development of the human coagulation system in the full-term infant Blood 1987; 70:165 10 Andrew M, Paes B, Milner R, et al Development of the human coagulation system in the healthy premature infant Blood 1988; 72:1651 Bộ giáo dục đào tạo TRNG đại học y hµ néi Bé y tÕ CHUY ÊN ĐỀ CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM TRONG ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH LAN TOẢ-DIC Họ tên Lớp : Nguyễn Quốc Hùng : Cao học Nhi 22 Hµ néi – 2015 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU I SINH LÝ HỌC CẦM MÁU .2 Co mạch 2 Sự hình thành nút tiểu cầu .2 2.1 Sinh lý tiểu cầu .2 2.2 Hình thành nút tiểu cầu 2.2.1 Kết dính tiểu cầu .4 2.2.2 Tiểu cầu giải phóng yếu tố hoạt động 2.2.3 Kết tụ tiểu cầu Quá trình đơng máu .6 3.1 Các giai đoạn trình đông máu 3.1.1 Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase 3.1.1.1 Con đường ngoại sinh 3.1.1.2 Con đường nội sinh 3.1.2 Giai đoạn thành lập thrombin 3.1.3 Giai đoạn thành lập fibrin cục máu đông .9 Giai đoạn tan cục máu đông - Hình thành mơ xơ .10 4.1 Tổ chức sẹo hình thành cục máu đơng .10 4.2 Tan cục máu đông 10 Điều hòa q trình đơng máu 11 5.1 Điều hòa bình thường .11 5.2 Điều hòa đông máu xảy 11 5.2.1 Fibrin .11 5.2.2 Antithrombin III 11 5.2.3 Heparin 12 5.2.4 Protein C 12 5.2.5 Protein S 12 5.2.7.macroglobulin .12 Một số xét nghiệm thăm dò chức cầm máu - đơng máu 12 6.1 Thăm dò chức thành mạch tiểu cầu 12 6.1.1 Đo sức bền mao mạch .12 6.1.1.1 Phương pháp tăng áp bên mao mạch 12 6.1.1.2 Phương pháp giảm áp bên mao mạch .13 6.1.2 Định thời gian máu chảy 13 6.1.2.1 Phương pháp Duke 13 6.1.2.2 Phương pháp Ivy .14 6.1.3 Đếm số lượng tiểu cầu 14 6.1.4 Đánh giá hình thái độ tập trung tiểu cầu .14 6.1.4.1 Thay đổi hình thái tiểu cầu: 14 6.1.4.2 Thay đổi độ tập trung: 15 6.1.5 Đo độ dính tiểu cầu 15 6.1.6 Đánh giá co cục máu .15 6.2 Thăm dò chức đơng máu 15 6.2.1 Định thời gian máu đông 15 6.2.2 Định lượng fibrinogen 16 6.2.3 Thời gian Quick (thời gian prothrombin) - Tỷ prothrombin 16 6.2.4 Thời gian Howell 17 6.2.5 Thời gian cephalin 17 6.2.6 Thời gian cephalin-kaolin .17 6.3 Thăm dò tình trạng tiêu fibrin .18 6.3.1 Nghiệm pháp Von-Kaulla .18 6.3.1.1 Nguyên lý 18 6.3.1.2 Đánh giá kết .18 6.3.2 Nghiệm pháp Ethanol 18 6.3.2.1 Nguyên lý 19 6.3.2.2 Phương pháp tiến hành .19 II HỘI CHỨNG ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH LAN TỎA 20 Định nghĩa 20 Sinh bệnh học 20 2.1 Thrombin .20 2.2 Plasmin 21 Nguyên nhân .22 3.1 DIC có giảm nồng độ Fibrinogen máu 22 3.2 DIC có nồng độ Fibrinogen máu bình thường tăng 22 Triệu chứng lâm sàng 23 Cận lâm sàng .23 Chẩn đốn (+) có tiêu chuẩn sau: 25 Điều trị 26 7.1 Điều trị nguyên DIC .26 7.2 Điều trị triệu chứng .26 Dự phòng .27 TÀI LIỆU THAM KHẢO ... ÊN ĐỀ CÁC BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM TRONG ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH LAN TOẢ-DIC Họ tên Lớp : Nguyễn Quốc Hùng : Cao học Nhi 22 Hµ néi – 2015 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU I SINH LÝ HỌC CẦM MÁU... dò chức đông máu 6.2.1 Định thời gian máu đông Thời gian máu đông thời gian từ máu chảy khỏi thành mạch máu đông lại Đây xét nghiệm thăm dò tổng quát tồn q trình đơng máu Có kỹ thuật xét nghiệm. .. xuất huyết, tắc mạch shock bệnh sở nặng Cận lâm sàng Trong DIC tồn hệ thống đơng cầm máu thay đổi 24 Các xét nghiệm sàng lọc : - Thời gian máu chảy kéo dài - Thời gian đông máu kéo dài - Số