DƯỢC ĐỘNG học đại CƯƠNG

ĐẠI CƯƠNG DƯỢC ĐỘNG HỌC Ths.Ds Lê Thiện Chí Đại cương Dược động học Dược độc học (pharmacotoxicology) Dược lý học (pharmacology) Dược động học Dược lực học (pharmacokinetics) (Pharmacodynamics) Dược động học Liên hệ Cthuốc đáp ứng thuốc Liên hệ Liều thuốc Cthuốc vị trí tác động • Dược động học: Hấp thu – Phân bố – Chuyển hóa –Thải trừ Sự hấp thu (Absorption) - Từ nơi dùng thuốc vào máu/bạch huyết đến nơi tác dụng - Các yếu tố ảnh hưởng: Tính hòa tan thuốc Nồng độ thuốc Tuần hoàn pH Bề mặt - Chuyển hóa hấp thu / chuyển hóa lần đầu gan (first pass metabolism) -> sinh khả dụng ( bioavaibility): phần thuốc vào tuần hồn có tác dụng dược lý Sự hấp thu Các đường hấp thu - Qua da Đường tiêu hóa Đường hơ hấp Đường tiêm chích Sự hấp thu Đường hấp thu qua da Cấu trúc da Sự hấp thu Đường hấp thu qua da - Đặc điểm Lớp sừng cản trở Phụ thuộc hệ số dầu/nước Tác dụng từ nông đến sâu: ngồi da – chỗ – lớp bì – tồn thân - Yếu tố ảnh hưởng: Lớp sừng: độ dày, hydrat hóa, tổn thương Độ tuổi -> lưu ý trẻ em Tá dược -> cao dán hệ mới, giải phóng chậm (scopolamin, estrogen, trinitroglycerin) Tác động học: xoa bóp Sự hấp thu Hấp thu qua đường tiêu hóa - Niêm mạc miệng : ko bị gan biến đổi hormone sinh dục, trinitrine, alphachymotrypsine - Niêm mạc dày : - Niêm mạc ruột non: dễ dàng hệ thống mao mạch phát triển, diện tích hấp thu rộng - Niêm mạc ruột già : ruột non thuốc mùi vị khó chịu, BN nơn ói, mê tác dụng tai chỗ - toàn thân Sự hấp thu Hấp thu qua đường hô hấp - Thuốc dạng hơi/ dễ bay hơi/chất lỏng dạng khí dung - Thuốc cho hệ hơ hấp: hen phế quản KHÔNG BỊ GAN BIẾN ĐỔI Đào thải bậc Ct = - k0t + C0 số thuốc đào thải bậc Ethanol, Phenytoin, Salicylates, Cisplatin, Fluoxetin, Omeprazol Trường hợp Ethanol: Alcol dehydrogenase chuyển hóa Ethanol Uống Ethanol liều cao, làm bão hòa gắn kết Alcol dehydrogenase → vượt mức đào thải tối đa → tăng đáng kể nồng độ huyết tương → độc tính Đào thải khơng tuyến tính -•Liên   quan đến q trình chuyển hóa thuốc - Khi tăng dần nồng độ thuốc (liều) thấy tăng tốc độ đào thải tăng gắn kết với enzyme chuyển hóa - Khi vượt nồng độ thuốc định, enzyme chuyển hóa thuốc bão hòa → tốc độ thải trừ khơng tỷ lệ với nồng độ thuốc huyết tương Phương trình Michaelis – Menten đào thải khơng tuyến tính: Tốc độ thải trừ = Trong Vm: Tốc độ thải trừ thuốc tối đa (khi toàn lượng enzyme chuyển hóa thuốc bão hòa) Km: Hằng số Michaelis – Menten (bằng nồng độ thuốc mà tốc độ thải trừ 1/2 Vm) Cp: Nồng độ thuốc huyết tương Đào thải khơng tuyến tính Đường biểu diễn Nồng độ thuốc Tốc độ thải trừ đào thải thuốc khơng tuyến tính Độ thải Cl = = = Đào thải khơng tuyến tính -• Khi   Km >> Cp → Cl # ↔ Tốc độ thải trừ = Cl Cp = Cp → Tốc độ thải trừ ~ Nồng độ thuốc Cp → Thuốc thải trừ theo bậc I Khi Km 0.7)  lớn Q bé >> Q # (**)  Cl gan # Q Với thuốc có tỷ lệ ly trích cao, dù - thay đổi hoạt tính men gan (dùng thuốc cảm ứng hay thuốc ức chế), - thay đổi gắn với protein huyết tương ko thay đổi Cl gan VD: propranolol, verapamil, nitroglycerin, imipramin, morphin Sự thải thuốc qua gan •Cl  gan = (**) ER bé (ER < 0.3)  bé Q lớn 1: Thuốc tiết qua thận RE < 1: Thuốc tái hấp thu thận Sự thải thuốc qua thận RE = : Thuốc lọc qua thận Sự lọc qua thận chịu ảnh hưởng tốc độ lọc cầu thận (GFR – Glomerular filtration rate = 100-125ml/phút) lượng thuốc tự (fu) RE > : Thuốc tiết qua thận Hệ số thải chịu ảnh hưởng lưu lượng huyết tương qua ống thận gần (Qr), hoạt tính hệ tiết, tỷ lệ thuốc tự (fu) Đối với thuốc tiết mạnh qua thận, Clthận chịu ảnh hưởng lưu lượng huyết tương qua ống thận (Qr) Đối với thuốc tiết yếu qua thận, Cl chịu ảnh hưởng mạnh tỷ lệ thuốc tự RE < : Thuốc tái hấp thu ống thận Chịu ảnh hưởng khả thuốc vượt qua màng ống thận # tỷ lệ khơng ion hóa thuốc gradient nồng độ thuốc dịch lòng ống huyết tương quanh ống thận Tỷ lệ ion ~ pH nước tiểu, thay đổi pH để tăng tỷ lệ ion hóa thuốc, làm tăng Cl thận Gradient nồng độ thuốc tỷ lệ nghịch lưu lượng huyết tương qua thận, thay đổi Cl thận Thời gian bán thải (Half-life) •- Ký   hiệu: t1/2 - Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm nửa sau trình hấp thu phân bố hoàn tất - Là đại lượng q trình đào thải thuốc tuyến tính bậc (Đào thải tỷ lệ thuốc định theo thời gian) - Phản ánh thải trừ thuốc khỏi thể - Cách tính: t1/2 = với k số tốc độ thải trừ (phút-1) Thời gian bán thải (Half-life) Cách •   tính (*)  e –kt =  -kt = ln  t = Tại thời điểm t = t ½ , = C t ½ = Ct = C0 x e –kt (*) (**) (**) t ½ = = (*)  ln Ct = -kt + ln C0 Vẽ đường thẳng biểu diễn logarit tự nhiên nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian => k = hệ số góc đường thẳng lnCt = -kt + ln C0 Thời gian bán thải (Half-life) Ý nghĩa lâm sàng + Giúp xác định thời gian cần thiết để thuốc đạt trạng thái bền vững (steadystate) huyết tương Số lần t1/2 Tỷ lệ thuốc lại thể (%) 50.0 25.0 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 Vậy sau lần thời gian bán thải, xem lượng thuốc đưa vào thể đào thải hoàn toàn khỏi thể Trên thực tế lâm sàng, sau lần thời gian bán thải lấy máu để xác định nồng độ thuốc trạng thái bền vững (Css) Thời gian bán thải (Half-life) -•Mối   liên hệ thời gian bán thải (t1/2 ) độ thải (Cl) thể tích phân bố (Vd) thuốc t1/2 = mà Cl = k Vd t1/2 = - Dự đoán nồng độ thuốc thời điểm sau dùng thuốc Ct = C0 x e –kt Với Ct: nồng độ thuốc huyết tương thời điểm t cần biết (mg.ml-1) C0: nồng độ thuốc huyết tương lúc ban đầu (mg.ml-1) k: số tốc độ thải trừ ( phút-1) với k = = - Tính khoảng cách liều dùng để đạt nồng độ thuốc huyết tương mong muốn (Cp ) Cp = C0 x e –kτ  τ = với τ = t-t0= khoảng cách lần dùng thuốc Cp: Nồng độ thuốc huyết tương mong muốn Co: Nồng độ thuốc huyết tương sau lần đầu dùng thuốc .. .Đại cương Dược động học Dược độc học (pharmacotoxicology) Dược lý học (pharmacology) Dược động học Dược lực học (pharmacokinetics) (Pharmacodynamics) Dược động học Liên hệ Cthuốc... (Pharmacodynamics) Dược động học Liên hệ Cthuốc đáp ứng thuốc Liên hệ Liều thuốc Cthuốc vị trí tác động • Dược động học: Hấp thu – Phân bố – Chuyển hóa –Thải trừ Sự hấp thu (Absorption) - Từ nơi dùng thuốc... chuyển hóa đào thải HỆ SỐ THANH THẢI THỜI GIAN BÁN THẢI Nồng độ thuốc nơi tác động Sơ đồ biểu diễn q trình Dược động học DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (Area under the curve –AUC) Đường biểu diễn nồng