• Dược động học cho thông tin tất dược phẩm • Và có bạn tự hỏi thông tin cung cấp cho thuốc đâu mà có không ? • Bạn có thắt mắc xem thuốc sản xuất không ? Mục tiêu học tập Trình bày khái niệm Dược động học tầm quan trọng công tác điều trị thuốc Trình bày giai đoạn tác động thể lên thuốc yếu tố ảnh hưởng lên giai đoạn Liệt kê lý giải thông số Dược động học tương ứng với giai đoạn Dược động học Nội dung học gồm có Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Một nhãn thuốc bao gồm phần lớn thông tin thuốc đó: Các trình dược động học Hàm lượng thuốc dạng bào chế ( viên nén , viên bao phim , ) 2.1 Sự hấp thu Bệnh mà thuốc điều trị 2.2 Sự phân bố Liều lượng, cách dùng, đường dùng 2.3 Sự chuyển hóa Thận trọng khi sử dụng thuốc, 2.4 Sự thải trừ Tác dụng phụ Tóm tắt Tương tác thuốc xảy dùng chung thuốc khác Tài liệu tham khảo Vậy thông tin có từ đâu? • Đó nhờ phân tích dược động học thuốc Dùng thuốc Thuốc có tác dụng DưỢC LÝ HỌC Thuốc Chất chuyển hóa DưỢC ĐỘNG HỌC ThuỐc đưa vào thể , sau hấp thu vào máu , thể biến đổi thuốc thành chất nhỏ gọi chất chuyển hóa Quá trình biến đổi thuốc thành chất chuyển hóa gọi dược động học • Cơ thể biến đổi phân tử thuốc thành chất chuyển hóa nào? • Thời gian mà thuốc thể ? • Cơ thể làm với thuốc ? Vậy dược động học ? -Là hai giai đoạn tác động thuốc -Là môn khoa học nghiên cứu tác động thể lên thuốc -Dược động học mô tả mối liên hệ liều nồng độ thuốc không gắn kết vị trí tác động (một thụ thể thuốc), đường biểu diễn theo thời gian nồng độ thuốc thể bao gồm trình : • Hấp thu • Phân phối • Chuyển hóa • Thải trừ Để thực trình , thuốc phải vượt qua màng tế bào Vì trước nghiên cứu trình , cần nhắc lại: Các phân tử thuốc sản xuất dạng bào chế khác để -Tan nước ( dịch tiêu hóa),dễ hấp thu -Tan mỡ để thấm qua màng TB gây tác dụng DL màng TB chứa nhiều phospholipid Vậy để hấp thu vào TB thuận lợi nhất,thuốc cần tỷ lệ tan nước,tan mỡ thích hợp Các phân tử thuốc đặc trưng số phân li pKa pKa suy từ ptr Henderson- HasselbACh • K số phân ly acid; pKa = - logKa pKa dùng cho acid base pKa +pKb=14 • Một acid có pKa thấp acid mạnh ngược lại • Một base có pKa thấp base yếu ngược lại -Hay thuốc có pKa pH môi trường thì: - Các chế vận chuyển thuốc qua màng sinh học • 50% thuốc có dạng ion hóa (không khuếch tán qua màng) - Các đặc tính lý hóa thuốc màng sinh học có ảnh hưởng đến trình vận chuyển • 50% thuốc có dạng không ion hóa (khuếch tán qua màng) Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1.1 Đặc tính lý hóa thuốc: - Thuốc phân tử thường có trọng lượng phân tử PM < 600 - Thuốc acid base yếu - Kích thuốc phân tử thuốc thay đổi từ nhỏ(PM=7 , ion Lithi) tới lớn (alteplase- tPA- protein có P M = 59.050) - Tuy nhiên đa số thuốc có PM từ 100-1000 • Để gắn "khít" vào loại receptor, phân tử thuốc cần đạt kích cỡ đủ với kích thước receptor đặc hiệu để thuốc không gắn vào receptor khác (mang tính chọn lọc) • Kinh nghiệm cho thấy P M nhỏ phải đạt khoảng 100 không 1000, lớn không qua màng sinh học để tới nơi tác dụng • Thuốc acid yếu : Là phân tử trung tính phân ly thuận nghịch thành anion mang điện tích (-) proton H+ Ví dụ : C8H7O2COOH ↔ C8H7O2COO + H+ Apirin trung tính Aspirin anion Proton • Thuốc base yếu : phân tử trung tính tạo thành cation “ điện tích (+) cách kết hợp với proton Ví dụ : C12H11ClN3NH3 ↔ C12H11ClN3NH2 + H + Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton • uống thuốc acid yếu, có pKa = 4, gian dày có pH= gian huyết tương có pH = (H.1) • Áp dụng phương trình Henderson - Hasselbach, ta có: Ở gian (dạ dày): [ R- COOH ] log = - - = 3; Log = 1000 [ R - COO- ] Ở gian (máu): [ R- COOH ] log = - - = - 3; Log - = 1/1000 [ R - COO- ] Vì phần không ion hóa có nồng độ cao khuếch tán qua màng acid chuyển từ gian (dạ dày) sang gian (máu) hấp thu Trị số pKa số thuốc acid yếu base yếu ghi bảng1 Nên nhớ base có pKa cao base mạnh acid có pKa cao acid yếu - Vậy, aspirin hấp thu nhiều dày phần ống tiêu hóa Bảng cho thấy ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu đưa thuốc hấp thu ngoài, thay đổi pH môi trường log(nồng độ p tử/nồng độ ion) = Ví dụ phenobarbital acid yếu pKa = 7,2; nước tiểu có pH = 7,2 nên phenobarbital bị ion hóa 50% Khi đưa pH nước tiểu lên 8, độ ion hóa thuốc 86%, nên thuốc không thấm vào TB Nói chung, thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi: Điều dùng trị nhiễm độc phenobarbital: truyền dd NaHCO3 1,4% để base hóa nước tiểu, thuốc bị tăng thải trừ Có trọng lượng phân tử thấp Ít bị ion hóa : phụ thuộc vào số phân li pKa thuốc pH môi trường Dễ tan dịch tiêu hóa ( tan nước) Độ hòa tan lipid cao dễ qua màng tế bào 1.2 Vận chuyển thuốc cách lọc : Đối với chất khí (thuốc mê bay hơi), khuếch tán từ không khí phế nang vào máu phụ thuộc vào áp lực riêng phần chất khí gây mê có không khí thở vào độ hòa tan khí mê máu 1.4 Vận chuyển tích cực : Là vận chuyển thuốc từ bên sang bên màng sinh học nhờ chất vận chuyển đặc hiệu có sẵn màng sinh học • Thuốc có PM thấp (100-200) tan nước , không tan mỡ qua ống dẫn màng sinh học (d= - 40 Å) chênh lệch áp suất thủy tĩnh Đặc điểm vận chuyển tích cực là: • Ống dẫn mao mạch vân có đường kính 30 Â - Có tính đặc hiệu : chất mang tạo phức với vài chất có cấu trúc đặc hiệu với • Ống dẫn mao mạch não có đường kính 7-9 Â - Có tính cạnh tranh : thuốc có cấu trúc gần giống gắn cạnh tranh với chất mang , chất có lực mạnh gắn nhiều Vì nhiều thuốc không vào TKTW 1.3.Vận chuyển khuếch tán thụ động ( theo bậc thang nồng độ) • Những phân tử thuốc tan nước/mỡ chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp • Điều kiện khuếch tán thụ động thuốc bị ion hóa có nồng độ cao bề mặt màng • Chất ion hóa dễ tan nước,chất không ion hóa dễ tan mỡ dễ hấp thu qua màng • Sự khuếch tán acid base yếu phụ thuộc vào pKa thuốc pH môi trường Thí dụ: - Có tính bảo hòa : số lượng chất mang có hạn - Có thể bị ức chế : số thuốc làm chất mang giảm khả gắn thuốc Hình thức vận chuyển tích cực : có cách a) Vận chuyển thuận lợi : Khi kèm theo chất vận chuyển lại có chênh lệch bậc thang nồng độ,vì vận chuyển không cần lượng Thí dụ: vận chuyển glucose, pyramidon theo bậc thang nồng độ Na + b) Vận chuyển tích cực thực thụ : ngược bậc thang nồng độ,từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn,vì đòi hỏi phải có lượng ATP thủy phânthường gọi "bơm“ Thí dụ : vận chuyển Na+, K+, Ca++,I-, acid amin Hình 1.3 Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học 2/ CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC Nơi hấp thu chủ yếu diện tích hấp thu rộng , lại tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base - Thuốc bị ion hóa , không tan lipid hấp thu - Thuốc mang amin bậc bị ion hóa mạnh khó hấp thu Sự hấp thu qua phổi phụ thuộc : - nồng độ thuốc mê không khí thở vào - thông khí hô hấp - độ tan thuốc mê máu 2.1 Sự hấp thu : - Các anion sulfat SO4 không hấp thu - Thuốc dùng dạng phun sương để điều trị chỗ • Sự hấp thu vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc ( uống, tiêm) vào máu khắp thể tới , nơi tác dụng C) Thuốc đặt trực tràng: b)Tiêm tuỷ sống: tiêm vào khoang nhện • Vậy hấp thu phụ thuộc vào : -Độ hòa tan thuốc -pH nơi hấp thu -Khi không dùng đườ ng uống (do nôn,do hôn mê, trẻ em) -Không bị enzym tiêu hóa phá huỷ -Khoảng 50% màng cứng để gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) dung dịch có tỷ trọng cao dịch não tuỷ? 2.1.5 Thông số dược đông học hấp thu: sinh khả dụng (F) -Diện tích vùng hấp thu thuốc hấp thu qua trực tràng qua gan, chịu chuyển hóa ban đầu Từ yếu tố cho thấy đường đưa thuốc vào thể ảnh hưởng lớn đến hấp thu Nhược điểm : hấp thu không hoàn toàn gây kích ứng niêm mạc hậu môn • Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch , trình hấp thu vào vòng tuần hoàn 2.1.2 Thuốc tiêm : Sinh khả dụng F (bioavailability) tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào vòng tuần hoàn dạng hoạt tính vận tốc hấp thu thuốc (biểu qua C max Tmax) so với liều dùng a) Tiêm da: nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau mạch máu nên thuốc hấp thu chậm Sinh khả dụng phản ánh hấp thu thuốc Một phần thuốc bị phá hủy : - enzym đường tiêu hóa b) Tiêm bắp: khắc phục nhược điểm tiêm - enzym tế bào ruột - đặc biệt gan , nơi có lực với nhiều thuốc "first passmetabolism" : phần thuốc bị phá huỷ trước vào vòng tuần hoàn (chuyển hóa hấp thu hay chuyển hóa qua gan lần thứ thường uống thuốc) Sinh khả dụng thuốc ”bioavailability” phần vào tuần hoàn phát huy tác dụng dược lý Sau điểm qua đường dùng thuốc thông thường v đặc điểm chúng : 2.1.1 Qua đường tiêu hóa: Ưu điểm : dễ dùng đường hấp thu tự nhiên Nhược điểm : - bị enzym tiêu hóa phá huỷ -thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu -Đôi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét A) Qua niêm mạc miệng : thuốc ngậm da *thuốc gây hoại tử không tiêm bắp c) Tiêm tĩnh mạch: hấp thu nhanh,chỉnh liều nhanh Dùng tiêm dung dịch nước chất kích ứng không tiêm bắp lòng mạch nhạy cảm máu pha loãng thuốc nhanh tiêm chậm a) Định nghĩa: b) Ý nghĩa sinh khả dụng thuốc: • Khi thay đổi tá dược, cách bào chế thuốc làm thay đổi độ hòa tan thuốc ( hoạt chất) làm thay đổi F thuốc • Vậy dạng bào chế sản phẩm có sinh khả dụng khác • Khái niệm tương đương sinh học ( bioequivalence) Thuốc tan dầu,làm kết tủa thành phần máu, làm tan hồng cầu không tiêm mạch máu - dùng để so sánh F dạng bào chế khác hoạt chất : F1/F2 2.1.3 Thuốc dùng : • Thay đổi cấu trúc hóa học làm F thay đổi: - Thấm qua niêm mạc: thuốc bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị chỗ Ví dụ : - Đôi khi, thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị enzym phá huỷ trình hấp thu nên có tác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê ,bôi chỗ, hấp thu, gây độc toàn thân a) Qua da : -Ít thuốc thấm qua da lành - Dùng tác dụng chỗ Ampicilin có F= 50% Amoxcilin gắn thêm nhóm OH có F= 95% • Sự chuyển hóa thuốc qua gan lần thứ nhất, hay chuyển hóa trước vào vòng tuần hoàn “ first pass metabolism” làm giảm sinh khả dụng thuốc • Đôi thuốc qua gan lại chuyển hóa thành chất có hoạt tính nên sinh khả dụng đường uống thấp tác dụng dược lý lại không đường tiêm tĩnh mạch lưỡi -Chất độc tan mỡ thấm qua da gây độc toàn thân Do thuốc vào • thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hóa qua gan lần thứ * Các yếu tố làm thay đổi F người dùng thuốc : * Da trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng cần thận trọng sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc Thức ăn làm thay đổi pH nhu động đường tiêu hóa B) Thuốc uống b) Thuốc nhỏ mắt: Thuốc qua dày qua ruột với đặc điểm sau: * Ở dày: - Có pH = 1- nên hấp thu acid yếu, bị ion hóa - Ít hấp thu niêm mạc mạch máu, chứa nhiều cholesterol, thời gian thuốc dày không lâu - Chủ yếu tác dụng chỗ -Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng không mong muốn Tuổi ( trẻ em , người già ): thay đổi hoạt động enzym Tình trạng bệnh lý : tiêu chảy , táo bón , suy gan Tương tác thuốc : hai thuốc tranh chấp nơi hấp thu làm thay đổi độ tan , độ phân ly 2.1.4 Các đường khác : a) Qua phổi: - Khi đói hấp thu nhanh hơn, dễ bị kích thích - chất khí , thuốc bay hấp thu qua tế bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp * Ở ruột non: - Diện tích rộng nên hấp thu nhanh 2.2.Sự phân phối thuốc : • Sau hấp thu vào máu : - phần thuốc gắn vào protein huyết tương (các protein tế bào gắn thuốc) - phần thuốc tự không gắn vào protein qua thành mạch để chuyển vào mô,vào nơi tác dụng(các receptor), vào nơi dự trữ bị chuyển hóa thải trừ • Giữa nồng độ thuốc tự (T) phức hợp proteinthuốc có cân động * Hai yếu tố có ảnh hưởng đến phân phối thuốc thể : 1/ Về phía thể : - tính chất màng tế bào - màng mao mạch - số lượng vị trí gắn thuốc - pH môi trường 2/ Về phía thuốc : - trọng lượng phân tử - tỷ lệ tan nước lipid - tính acid hay base - độ ion hóa - lực thuốc với receptor Sự gắn thuốc vào protein huyết tương : Vị trí gắn : phần lớn gắn vào - protein huyết tương ( thuốc acid yếu ) - glycoprotein ( thuốc base yếu) theo cách gắn thuận nghịch Tỷ lệ gắn : tùy theo lực thuốc với protein huyết tương Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào yếu tố : • Số lượng vị trí gắn thuốc protein huyết tương • Nồng độ phân tử protein gắn thuốc • Hằng số gắn thuốc số lực gắn thuốc Ý nghĩa việc gắn thuốc vào protein huyết tương : • Làm dễ hấp thu , chậm thải trừ Các phân phối đặc biệt : Vận chuyển thuốc vào TKTW : Phương thức vận chuyển : thuốc phải vượt qua hàng rào: • Hàng rào máu-não : thuốc tan nhiều lipid dễ thấm • Hàng rào máu-màng não : thuốc cần tan tốt lipid • Hàng rào dịch não tủy-não : thực cách khuếch tán thụ động Yếu tố định tốc độ vận chuyển thuốc vào dịch não tủy não : • Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương • Mức độ ion hóa phần thuốc tự • Hệ số phân bố lipid/nước phần thuốc tự không ion hóa ( độ tan lipid) • Thuốc khỏi dịch não tủy thực phần chế vận chuyển tích cực đám rối màng mạch ( hệ thống vận chuyển tích cực cho acid yếu hệ thống khác cho base yếu ) • Từ não, thuốc theo chế khuếch tán thụ động , phụ thuộc chủ yếu vào độ tan lipid thuốc Hàng rào máu não phụ thuộc vào lứa tuổi tình trạng bệnh lí • Lượng thuốc gắn vào protein huyết tương máu mẹ cao nồng độ thuốc tự thấp • Thuốc tự vào máu thai nhi • Ngoài , thai có nhiều enzym: cholinesterase,monoamin oxydase ,hydroxylase chuyển hóa thuốc,làm giảm tác dụng, để bảo vệ thai nhi Sự tích lũy thuốc : • Một số thuốc liên kết chặt chẽ với số mô thể giữ lại lâu • Một số thuốc tích lũy vân tế bào mô khác với nồng độ cao máu,nếu gắn thuốc thuận nghịch thuốc giải phóng từ kho dự trữ vào máu * Thông số dược động học phân phối: Thể tích phân phối Vd • Vd biểu thị thể tích biểu kiến,không có thật,chứa toàn lượng thuốc đưa vào thể để có nồng độ nồng độ thuốc huyết tương Vd = ( D/Cp) lit D: lượng thuốc đưa vào thể theo đường tĩnh mạch • Màng não bình thường số thuốc không qua Cp : nồng độ thuốc huyết tương , đo sau phân phối trước thải trừ • Khi màng não bị viêm thuốc dễ dàng qua Nhận xét ý nghĩa lâm sàng : • Hàng rào máu não hàng rào lipid ống dẫn chất tan tốt lipid xem hàng rào • Vd nhỏ thể tích huyết tương ( L 0,04 L/kg) • Không có giới hạn cho Vd • Vd lớn chứng tỏ thuốc gắn nhiều vào mô • Một số vùng nhỏ não nhân bên vùng đồi , sàn não thất , tuyến tùng, thùy sau tuyến yên hàng rào • Khi biết Vd thuốc tính liều cần dùng để đạt nồng độ huyết tương mong muốn D = Vd x Cp Kết vận chuyển : 2.3.Sự chuyển hóa thuốc : • Thuốc tan nhiều mỡ thấm nhanh vào não , lại không lại lâu Mục đích chuyển hóa thuốc : • Nồng độ thuốc tự huyết tương dịch kẽ trạng thái cân Có thể thay đổi phân phối thuốc huyết tương não Bằng thay đổi pH huyết tương • Nhiều thuốc gắn vào vị trí protein huyế tương Vận chuyển thuốc qua thai a) Phương thức : Sự phân phối lại :? Mao mạch thai nhi nằm nhung mao nhúng hồ máu mẹ máu mẹ thai nhi có hàng rào thai • Dùng đường tiêm tĩnh mạch • Rất nhiều thuốc vào máu thai nhi gây nguy hiểm cho thai nhi không nên xem có hàng rào thai Nếu theo đường khác phải tính đến sinh khả dụng DxF • Thuốc bị ion hóa nhiều,khó tan mỡ,khó thấm vào TKTW • Có tác dụng TKTW • Trừ thuốc tan nước PM lớn 1000 amin bậc4 không qua thai • Ở trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, lượng myelin , cấu trúc “ hàng rào” chưa “chặt chẽ” thuốc dễ khuếch tán vào não • Protein huyết tương chất đệm, kho dự trữ • Gặp với thuốc tan nhiều mỡ b) Kết : Tính thấm màng mao mạch thai nhi tăng theo tuổi thai Sự thấm thuốc theo qui luật chung: Thuốc tan mỡ khuếch tán thụ động Để thải trừ thuốc khỏi thể 2.Nếu trình chuyển hóa , số thuốc tan tốt lipid bị giữ lại thể lâu Nơi chuyển hóa,các enzym xúc tác chuyển hóa : • Niêm mạc ruột : protease, lipase, decarboxylase • Huyết : esterase • Phổi : oxydase • Vi khuẩn ruột : reductase , decarboxylase • Hệ TKTW : monoaminoxydase , decarboxylase • Gan : nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết enzym tham gia chuyển hóa thuốc Các phản ứng chuyển hóa : • Một thuốc bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy lúc tiếp nối Chất A đưa vào thể theo hay đường sau : Các yếu tố làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc : • Hấp thu thải trừ, không biến đổi • Tuổi • Chuyển hóa thành chất B (pha I),rồi chất C(phaII) thải trừ • Di truyền • Chuyển hóa thành chất D ( pha II) thải trừ Chất A có hay hoạt tính Chất B có hay hoạt tính Chất C,D chất hoạt tính Các phản ứng pha I : Thông số dược động học chuyển hóa thải trừ thuốc : Độ thải : biểu thị khả quan thải trừ hoàn toàn thuốc khỏi huyết tương máu tuần hoàn qua quan • Yếu tố bệnh lý Clearance biểu thị ml/phút số ml huyết tương thải trừ thuốc hoàn toàn thời gian phút qua quan 2.4.Thải trừ thuốc : Clearan tính theo kg thân trọng: ml/phút/kg Thuốc thải trừ dạng nguyên chất bị chuyển hóa CL= (V/Cp) ml/phút • Yếu tố ngoại lai 2.4.1.Thải trừ qua thận : • CL trị số ảo,mang tính lý thuyết • Qua pha thuốc dạng tan mỡ,sẽ trở nên có cực hơn,dễ tan nước Đây đường thải trừ quan trọng tất thuốc tan nước có PM < 300 • Trong thực tế thuốc coi lọc khỏi huyết tương sau khoảng thời gian x t ½ • Tác dụng sinh học : Thuốc Quá trình thải trừ qua thận : Hai quan tham gia thải trừ thuốc khỏi thể gan, thận : - hoạt tính - Giảm hoạt tính - Tăng hoạt tính - Trở nên có hoạt tính so với dạng ban đầu Các phản ứng pha I : a Phản ứng oxy hóa : Là phản ứng thường gặp , xúc tác enzym oxy hóa thấy có nhiều microsom gan , đặc biệt họ enzym cytocrom P450 , protien màng có chứa hem (hemoprotein) khu trú lưới nội bào nhẵn tế bào gan vài mô khác b Phản ứng thủy phân : - Để thủy phân liên kết este , amid xúc tác enzym esterase, amidase ,protease ,… Có huyết tương ,gan ,thành ruột mô khác c Phản ứng khử : - Khử dẫn xuất nitro , aldehyd , carbonyl enzym nitroreductase , azoreductase , dehydrogenase , … Phản ứng pha II : • Các chất qua pha để thành phức hợp không hoạt tính , tan dễ nước bị thải trừ • Tuy vậy,ở pha sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan nước , kết thành tinh thể ống thận gây tiểu máu hay vô niệu • Các phản ứng pha II phản ứng liên hợp • Các phản ứng pha II cần lượng chất nội sinh • Lọc thụ động qua cầu thận • Thuốc hủy hệ adrenergic • Quá trình tiết tích cực xảy chủ yếu ống lượn gần,có hệ vận chuyển khác nhau,1 cho cation,1 cho anion • Khuếch tán thụ động qua ống thận :quá trình xảy ống lượn gần ống lượn xa Ý nghĩa lâm sàng : • Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc • Làm tăng thải trừ để điều trị nhiễm độc • Biết CL để chỉnh liều trường hợp suy gan, suy thận Thời gian bán thải :t1/2 phân biệt • t1/2 hấp thu: thời gian cần thiết để ½ lượng thuốc dùng hấp thu vào tuần hoàn • Sau chuyển hóa gan, chất chuyển hóa thải trừ qua mật để theo phân • Phần lớn sau chuyển hóa thêm ruột tái hấp thu vào máu để thải trừ qua thận • Một số hợp chất chuyển hóa glucuronid thuốc có PM>300 sau thải trừ qua mật xuống ruột bị thủy phân glucuronidase theo tái hấp thu gan theo tĩnh mạch gánh để lại vào vòng tuần hoàn (thuốc có chu kỳ gan ruột) 2.4.3.Thải trừ qua phổi : • Các chất bay rượu , tinh dầu • Các chất khí : protoxyd nito , halothan 2.4.4.Thải trừ qua sữa : • Các chất tan tốt lipid • Vì sữa có pH acid huyết tương nên thuốc base yếu có nồng độ sữa cao huyết tương • Một số hoạt chất cực không bị chuyển hóa : barbital, ether, • Dùng CL tính liều lượng thuốc trì nồng độ thuốc ổn định huyết tương, nồng độ đạt tốt độ thải trừ tốc độ hấp thu 2.4.2.Thải trừ qua mật : • Các phản ứng liên hợp với acid glucuronic,acid sulfuric,acid amin (chủ yếu glycin) • Một số thuốc hoàn toàn không bị chuyển hóa: hợp chất có cực cao(acid mạnh,base mạnh),không thấm qua lớp mỡ microsom , phần lớn thải trừ nhanh hexamethonium,methotrexat • Thuốc có CL lớn thuốc thải trừ nhanh,vì t ½ ngắn làm • Chất có PM 200 Ngoại lệ : Ý nghĩa độ thải : • Trong trường hợp suy thận cần điều chỉnh liều dùng thuốc Các phản ứng pha II : • Phản ứng acetyl hóa ,metyl hóa CL tòan = CL gan + CL thận 2.4.5.Thải trừ qua đường khác : • Mồ hôi • Nước mắt • Tế bào sừng • Tuyến nước bọt loại : • t1/2 thải trừ : thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm ½ Ý nghĩa t 1/2 : • T ½ tỉ lệ nghịch với CL • CL thay đổi t ½ thay đổi • Trong điều trị : x t ½ : nồng độ thuốc máu đạt trạng thái ổn định Sau ngừng thuốc x t ½ : thuốc thải trừ hoàn toàn Đối với thuốc t ½ giống cho liều dùng suy khoảng cách dùng thuốc - Khi t ½ < 6h : Nếu thuốc độc : cho liều cao để kéo dài nồng độ hiệu dụng thuốc huyết tương Nếu không cho liều cao truyền tĩnh mạch liên tục sản xuất loại thuốc phóng thích chậm - Khi 6h < t ½ < 24h : Dùng liều thuốc với khoảng cách t ½ - Khi t ½ > 24h : dùng liều lần ngày Tóm tắt - Dược động học tập hợp thông số phương trình giúp dự đoán nồng độ thuốc mô đích mong đợi theo thời gian, từ cho thấy diễn biến số phận thuốc thể - Các nguyên lý dược động học dựa tích hợp giai đoạn gồm có hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ thuốc - Các thầy thuốc cần hiểu rõ lý giải thông số quan trọng đại diện cho loại thuốc (gồm T½, F) cũngnhư thông số đại diện cho thể bệnh nhân (Vd, CL) để vận dụng tra cứu thông tin, theo dõi, đánh giá hiệu loại thuốc thực hành lâm sàng