Dược lý học đại cương

Nội dung bài viết bao gồm: dược lực và dược động, biết sử dụng thuốc một cách hợp lý, an toàn và hiệu quả

DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

MỤC TIÊU, YÊU CẦU :

- Nắm vững những khái niệm cơ bản về dược lý học đại cương và biết vận dụng những khái niệm ấy trong các chương mục dược lý chuyên đề

- Nắm vững 2 quá trình cơ bản dược lý học : Dược lực và dược động, biết sử dụng thuốc một cách hợp lý, an tòan và có hiệu quả

I NHỮNG KHÁI NIỆM CƠ BẢN :

Š Dược lý học vận dụng phương pháp phân tích và tổng hợp, kết hợp chặt chẽ giữa nguyên lý – thực nghiệm – lâm sàng và kết quả lâm sàng, luôn luôn là nơi kiểm nghiệm một cách chính xác tòan bộ công tác nghiên cứu của chúng ta

Š Để đảm bảo đạt đến hiệu quả chung cuộc trong điều trị, người thầy thuốc phải nắm vững sự biến đỗi của thuốc qua 4 giai đọan sau :

1 Giai đọan khả dung sinh học (Bioavailability) : Chọn lựa thuốc, xác định liều lượng, dạng thuốc và con đường đưa thuốc vào cơ thể

2 Giai đọan dược động (Pharmacokinetics) : Nắm vững số phận của thuốc trong cơ thể

3 Giai đọan dược lực (Pharmacodynamics) : Nắm vững tác động và cơ chế tác động của thuốc

4 Giai đọan vận dụng hiệu ứng dược lý vào điều trị : Chỉ định, chống chỉ định, đánh giá kết diều trị

1.2 THUỐC :

Là những chất hoặc hỗn hợp các chất, được dùng để chữa bệnh, phòng bệnh và chẩn đóan, nhằm phục hồi chức năng vốn có của đơn vị sống

Š Các đặc tính của thuốc :

Š Phân tử : Những thuốc có lượng phân tử từ 100 đến 1000, dễ hấp thu

vì dễ khuếch tán và thuận lợi cho việc chuyên chở thuốc qua màng tế bào

Š Hình khối – cấu trúc lập thể : Đa số các thuốc, tương tác với những

vị trí chuyên biệt được gọi là thụ thể R (Receptor) Đó là cấu trúc không gian 3 chiều của đại phân tử Cấu trúc lập thể hình khối của thuốc phải ăn khớp vừa vặn với hình khối của thụ thể ấy Có khỏang 25% số thuốc được sử dụng, là những chất đồng phân lập thể Chúng thường rất khác biệt về các hiệu ứng, cung cách thải trừ thuốc ra ngòai cơ thể, cũng như về độc tính

Ví dụ : L-quinin (chống sốt rét) và D-quinidine (chống lọan nhịp tim);

R (-) prilocain, thủy phân rất nhanh thành O-toluidine, gây mathemoglobin, còn S (+) prilocain thủu phân rất chậm, ít gây methemoglobine hơn Cả hai dạng đồng phân thalidomide, đều có tác dụng an thần – gây ngủ, nhưng chỉ có dạng L (-) có tíng gây quái thai cho và lọai động vật v.v

Š Hóa tính : Có những thuốc phản ứng rất mạnh như những chất Alkyl hóa (mechlorethamine), trong khi đó, cũng có những chất trơ, Xenon chẳng hạn, có tác dụng gây mê

™ Thuốc có thể là carbohydrate, lipide hay proteine, có tính acide yếu hay base yếu

™ Độ ion hóa của thuốc, tùy thuộc pH của môi trường ở từng khu vực hoặc vị trí của cơ thể

Š Nguồn gốc :

Š Thiên nhiên : Khóang chất, động vật, thực vật Ví dụ : Kaolin từ đất sét trắng Émétine từ rễ cây ipéca Insuline từ tụy tạng Pénicilline từ nấm penicillium

Š Bán tổng hợp : Từ chất tự nhiên vô họat, qua sự biến đổi trong phòng thí nghiệm, có thể trở thành thuốc có họat tính Ví dụ : Penicilline bán tổng

hợp, được hình thành từ 6-amino-penicillanic, chất tự nhiên ly trích từ Penicillium

Š Tổng hợp tòan phần : Chloramphenicol, Ephédrine, Phenylephrine có thể tổng hợp tòan phần, già thuốc rẻ hơn chất tự nhiên, mà độc tính lại

ít hơn

Š Phân lọai thuốc :

Š Thuốc chuẩn (Produits officinaux) : Là những thuốc có đặc tính lý- hóa và dược lý, được ghi trong dược điển quốc gia

Š Thuốc bào chế theo toa Bác sĩ (Préparations magistrales) : Những thuốc bào chế dành riêng cho một bệnh nhân theo chỉ định của Bác sĩ Dạng thuốc này nay đã lỗi thời

Š Biệt dược (Spécialités pharmaceutique) : Những thuốc được bào chế sẵn, đượ trình bày dưới dạng bao bì, đóng gói đặc biệt Được đặc tên riêng và được bày bán ở thị trường sau khi Bộ Y tế kiểm định và cho phép

Š Thuốc chủ yếu (Médicaments essentiels) : Có khỏang 200 họat chất cần thiết, không thể miễn trừ mà mọi Bác siõ phải có, để điều trị những bệng thông thừong

Š Thuốc đơn lẻ (Médicaments orphelins) : Là những thuốc được sản xuất một lượng ít ỏi, để chữa cho một số người mắc bệnh hiếm hoi, do không có lợi nhuận cao, nên ít được các nhà công nghệ dựơc phẩm quan tâm

Š Đặt tên thuốc :

Š Tên khoa học (Dénomination Scientifique) : Những hóa chất phải tuân thủ các qui luật đặt tên theo danh pháp quốc tế IUP (Union International de chimie pure et appliquée), nhưng tên khoa học thường quá dài và phức tạp cho người kê toa dùng thuốc

Ví dụ : Acide acétyl salicylique - β (3,4 dihydroxyphenyl) -αmethylamino – ethanol

Š Tên thương mại (Dénomination commerciale) : Tên kiểu cách nhãn hiệu, cầu chứng ® (Registereo trade mark name) của các biệt dược, có thể chứa một hay nhiều chất mà các nhà bào chế sản xuất ra bằng nhiều tên thương mại khác nhau Ví dụ : acide acétyl salicylique được bày bán dưới nhiều tên biệt dược như Aspirine Bayer, Aspirine du Rhône 500, Aspro, Aspan pH8

Š Tên thông thường (dénomination commun) : Để khắc phục nhược điểm gây phiền tóai từ tên khoa học, tên thương mại Tổ chức Y tế thế giới có hứơng dẫn cách đặt tên thuốc chung cho tất cả các nước, dựa trên cơ sở

những tiếp đầu ngữ (préfix) hay tiếp vị ngữ (suffixe) can hệ đến các nhóm thuốc, tất nhiên cũng có một số ngọai lệ :

- ctide Polypeptides tổng hợp từ các corticotrophine động vật

- ac Các chất chống viêm nhóm Ubufenac

- andro Steroides androgènes

- arol Các chất đông máu nhóm dicoumarol

- astine Các thuốc kháng histamine

- azepam Các chất nhóm diazepam

- bol Các steroides đồng hóa (anabolisants)

- caine Các thuốc tê

- céf Các thuốc kháng sinh từ acide Céphalosporanique

- cilline Các thuốc kháng sinh từ acid 6 amino-penicillanique

- cycline Các thuốc kháng sinh nhóm tétracyclines

- dipine Các chất dãn mạch ngọai biên nhóm nifédipine

- estr Các chất Estrogènes

- fibrate Các chất nhóm clofibrate

- formine Các chất hạ đường huyết nhóm Phenformine

- gest Các Stéoides Progestogènèse

- gly Các Sulfamides hạ đường huyết

- Io Các chất có Iode

- ium Các ammonium bậc IV

- metacine Các chất kháng viêm nhóm Indomethacine

- mycine Các thuốc kháng sinh từ các chủng Streptomyces

- nidazol Các chất chứa nguyên sinh động vật của nhóm

metronidazol

- olol Các chất phong tỏa β nhóm propranolol

- onide Steroides dùng tại chỗ chứa nhóm Acétal

- orex Các chất gây thiếu Oxy dẫn xuất từ phénéthylamine

- pramine Các chất trong nhóm imipramine

- pride Các chất thuộc nhóm Sulpiride

- profène Các chất kháng viêm nhóm ibuprofène

- reline Các Peptides kích thích phóng thích hormones tuyến yên

- sulfa Các Sulfamides

- terol Các chất dãn phế quản từ phenethylamine

- tidine Các chất đối kháng recepteur H 2

- trexate Các chất đối kháng acide folique

- verine Các chất chống co thắt nhu papaverine

- vin Các alcaloides Vinca

Š Nguyên tắc kê toa thuốc :

Š Toa thuốc được xem như cứ liệu pháp y – Chữ viết trên toa, phải chân phương dễ đọc, rõ ràng không gây nhầm lẫn cho người thực hiện Không được kê toa bằng bút chì, dễ tẩy xóa Nội dung kê toa phải hợp lý, chính xác và gãy gọn Mỗi toa thuốc được cho, gồm 6 mục theo thứ tự sau :

¾ Họ tên, học vị, chức danh địa chỉ của người kê toa, nhất là chữ ký và ngày tháng năm kê toa, đó là những cứ liệu quan trọng để có cơ sở truy cứu về sau

¾ Họ tên, tuổi, phái tính của bệnh nhân Nhằm xác định những thuốc được kê cho bệnh nhân này chứ không phải bệnh nhân khác

¾ Tên thuốc : Có thể dùng tên thuốc thông thường, hay tên biệt dược và không được viết tắc các tên thuốc Nếu trong 1 toa kê nhiều lọai thuốc, thuốc tiên ghi trước, các thuốc hỗ trợ ghi tiếp theo, có thể ghi hàm lượng cùng hàng với tên thuốc

¾ Liều lượng : Ghi rõ liều lượng và số lần cho thuốc (uống, tiêm, dùng tại chỗ…) trong mỗi ngày Tổng số ngày điều trị và tổng số thuốc được yêu cầu

¾ Cách dùng :

o Đường miệng : nuốt, nhai nhuyễn….?

o Đường tiêm : Tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch…?

o Thuốc đặc vào hậu môn, âm đạo…?

o Khỏang cách lần cho thuốc trong ngày ?

o Uống lúc bụng trống hay sau khi ăn… ?

o Có lắc chai trước khi uống ?

¾ Tái cấp : Toa thuốc sau khi dùng xong, còn được tái cấp ?

Š Đối với những thuốc có độc tính (A,B)

¾ Thuốc độc bảng A : Tất cả viết bằng chữ các hàm lượng, liều lượng Trường hợp do yêu cầu bắt buộc cho thuốc quá liều, thầy thuốc ghi câu “tôi cho liều này” và ký tên chịu trách nhiệm

¾ Toa thuốc có thuốc độc bảng A và B được dùng < 10 ngày, liều lượng thuốc ghi bằng chữ và thuốc ngũ chỉ được dùng tối đa 3 ngày

1.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC (PHARMACOKINETICS):

Là một phần của dược lý học, nhằm nghiên cứu quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ của thuốc

Š Dược động học cơ bản : Nhằm xác định những tham số dược động trên vật thử nghiệm và trên người khỏe mạnh

Š Dược động học lâm sàng : Nghiên cứu về sự biến đổi dược động trên bệnh nhân và trên các phé điều trị phối hợp, để xác định liều cho (Posologie) thích hợp

- Những thông số dược động đo lường được từ xác định nồng độ thuốc (hoặc chuyển hóa của chúng) ở huyết tương, hoặc ở nước tiểu, sau khi cho thuốc vào cơ thể bằng các con đường khác nhau

1.4 DƯỢC LỰC HỌC (PHARMACODYNAMICS)

Là một phần của dược lý học, nhằm nghiên cứu những hiệu ứng sinh hóa-sinh lý của thuốc trên hững cơ quan, những hệ thống (quan sát sự biến đổi về hình thái và sinh lý, sinh hóa) của cơ thể

- Cố gắng chứng minh cơ chế tác dụng của thuốc

II CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC :

2.1.CÁC CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC :

Š Tác động vật lý – hóa học :

- Thuốc kháng toan, làm tăng pH dịch vị (pH bình thường ở dạ dày : (1,2 – 3,5)) bảo vệ niêm mạc dạ dày

- Thuốc hấp phụ (adsorbants), như than họat, hút các độc tố, thuốc

- Resine trao đổi Ion như cho Lestyramine (Questran), trao đổi Ion với các acides béo, nhờ đó ức chế sự hấp thụ cholesterol

Š Tác động trên Enzymes – chuyển hóa :

- Aspirine hoặc các chất kháng viêm không steroides, ức chế men Cyclo oxygénase

- Các chất ức chế men MAO (Inhibiteur de la Mono oxydase)

- Theophylline ức chế men Phosphodiesterase, duy trì AMP vòng

Š Tác động lên sự chuyển vận (Transport) :

- Digitaline ngăn chặn Na-K / ATPase của màng tế bào

- (Ca ) nội bào tăng gây tăng co bóp cơ tim +

- Thuốc lợi tiểu nhóm Thiazides, ức chế trao đổi Na / K ở ống lượn

Š Tác động lên sự tổng hợp đại phân tử : Proteine, AND, ARN

- Sulfamides, gây biến đổi sự tổng hợp ARN của vi trùng

- Aminosides, ức chế sự tổng hợp proteine của vi trùng

Š Tác động lên các vị trí thụ thể chuyên biệt R (Receptor)

- Đa số các thuốc, nối kết vào R tự nhiên trong cơ thể (vốn là chỗ nối kết củaq các chất nội sinh, để đãm bảo các chức năng bình thường và một số tình trạng bịnh lý)

Hình 1: thụ thể chuyên biệt

Š Sự nối kết này, sẽ dẫn tới những phản ứng tương tự như những chất nội sinh Về mặt này, người ta quan niệm thuốc là chất đồng vận (agoniste) của R Và ngược lại, nếu nó ngăn chặn tác động của chất nội sinh, người ta gọi thuốc đó là chất đối vận (antagoniste) của R

2.2 CHẤT NỐI KẾT (LIGANDS)

Š Chất nối là tất cả những chất có thể nối kết vào R Như thế chất nối gồm có : Chất nội sinh và những chất đồng vận hoặc đối vận với chất nội sinh của R

- Những chất nội sinh : Là những chất tự nhiên được tạo ra ở trong cơ

thể, như chất trung gian thần kinh (neuromediateurs), có nhiều tác dụng

trên các cơ và các tuyến : Nor-adrénaline, Acétyl choline… như các kích thích tố (hormones), được phóng thích vào máu, tác động lên mô đích và như các autacoides nội sinh, chúng tác động vừa như chất trung gian trong quá trình bệnh lý, gây dị ứng, gây viêm, đau, sốt: histamine, serotonine, prostaglandines, PAF (Platelet-Activating-Factor), Angiotensine, Neuropeptides …

- Những chất đồng vận, đối vận của R : là những chất nối nhân tạo Cấu trúc lập thể của các chất nối rất quan trọng, chính điều đó tạo ra các chất đồng phân lập thể, có hiệu ứng chính, hiệu ứng ngòai ý muốn, độc tính … rất khác biệt nhau

Š Gắn kết giữa chất nối và R :

Chất nối có thể gắn kết với R một cách thụan nghịch và không thụân nghịch

- Gắn kết thuận nghịch (Liasion resersible) :Là lọai gắn kết không bền vững, phản ứng xảy ra thuận nghịch hai chiều : D + R ⇔ DR Ở đây D và

R nối kết với nhau bằng nhiều đường nối khác nhau

- Nối ion : Hai phân tử chứa hai lọai ion mang điện tích trái dấu (anion, cation) chúng sẽ hút nhau Phản ứng này phụ thuộc vào độ phân ly (P ) của phức hợp DR của môi trường (vì pH ảnh hưởng đến độ phân ly P của phức hợp DR)

- Tương tác kỵ nước (interation hydrophobe) : là tương tác giữa phần không phân cực của các phân tử (g = 1 Kcal/mol)

Mức độ và thời gian để gắn kết D và R, phụ thuộc vào tính chất và kiểu nối thuận nghịch tương ứng

- Gắn kết không thuận nghịch (Liason irreversible): Là kiểu nối bền chặt, phản ứng chỉ xảy ra một chiều : D + R DR D và R là hai phân tử dùng chung cặp điện tử với đường nối công hóa trị, phóng thích, thu vào, một năng lượng đáng kể (g = 100 Kcal/mol), nên hiệu ứng của D kéo dài

Ví dụ : Hợp chất phosphore hữu cơ gắn kết không thuận nghịch với men cholinesterase

→

2.3 RECEPTOR –R-

Š Bản chất của R : R là cấu trúc không gian 3 chiều của đại phân tử, khi chất nối gắn vào sẽ cho những đáp ứng sinh lý, sinh hóa chuyên biệt Bản chất của R là Proteine : Glycoproteine, acide desoxyribonuclei-que (AND) và polysaccharides

Nhờ đo,ù R có khả năng nhận diện và gắn kết các thuốc hoặc chất nội sinh thích hợp với nó

Š Vị trí, phân bổ phân lọai các R:

- R có nhiều nhất ở màng tế bào Receptor ACTH, receptor các catecholamines, có trong bào tương (kích thích tố tuyên giáp) và có ở trong nhân tế bào (receptor của actinomycine, của kích thích tố tuyến giáp)

- Cùng một lọai R có thể phân bổ : cùng một lọai mô phân bổ nhiều nơi như cơ trơn Ví dụ : receptor Muscarinic M khi bị kích thích sẽ đáp ứng duy nhất : co cơ trơn phế quản và cơ trơn tiêu hóa Ở nhiều lọai mô khác nhau Ví dụ : R-

3

1

β của nor-adrenaline, gây đáp ứng trên cơ tim (tăng

nhịp và tăng co bóp), trên tiểu động mạch (co mạch) và trên mô mở (tiêu mở)

- Cùng một chất nối, có thể có nhiều lọai receptor và cho nhau lọai hiệu ứng khác nhau Ví dụ : nor-adrenaline ít nhất có hai lọai receptor αvà β

- Nhờ khám phá ra các chất đồng vận, đối vận, người ta phân lọai được các receptor khác nhau của cùng một chất nối Ví dụ : một chất nội sinh histamine cho nhiều đáp ứng trên cơ trơn khí quản, ruột, tử cung và trên niêm mạc dạ dày

- Cromoglycate là chất ức chế chuyên biệt tác động histamine trên khí quản Cimétidine ức chế chuyên biệt tác động của histamin trên tăng tiết dịch dạ dày Nhờ đó người ta hiểu được rằng histamine có ít nhất hai lọai receptor H1 và H Cromoglycate là chất đối vận H1 còn Cimétidine là chất đối vận H

2 2

Hình 2: Thụ thể alpha và beta 2.4 CHẤT ĐỒNG VẬN – CHẤT ĐỐI VẬN:

CHẤT ĐỒNG VẬN

Chất đồng vận là chất vừa có ái tính (affinité) vừa có họat tính (activeté) của một receptor Khi tất cả các receptor đều gắn kết với chất đồng vận (tất cả đều được họat hóa) sẽ cho một hiệu ứng tối đa Emax (Effet maximal)

Hình 3: chất đồng vận trên thụ thể chuyên biệt cùng kích hoạt protein

Gq

Với 4 chất đối vận A, B, C, D, do họat tính nội tại α (activité intrinseque) của chúng khác nhau, nên đường biểu hiện hiệu ứng theo Log nồng độ cũng như cho đáp ứng E của chúng cũng khác nhau max

Theo định luật tác động khối lượng (action de mass)

[ ][ ] [ ]DR

R

D = K a

[ ]D Nồng độ chất đồng vận tự do

[ ]R Nồng độ R tự do

Ka : Hằng số phân ly của phức hợp DR

Nghịch đảo của Ka = hằng số phức hợp DR (ái tính của D), được diễn tả bằng pD

Log 1Ka = Log Ka = pD Tính giá trị của ái tính trong thực tế là xác định nồng độ chất đồng vận (D) sao cho đủ để tạo ra hiệu ứng bằng 2 E và ở thời điểm đó, số R tự

do bằng số R đã gắn kết với D Hay

max[ ]D = [ ]DR Trong biểu thức 1 có thể viết:

PD Ái tính : là âm logarithme nồng độ phân tử của một chất đồng vận, cho một đáp ứng bằng 50% đáp ứng tối đa có thể có được

Š Chất đồng vận tòan phần và từng phần :

- A, B, C là 3 chất đồng vận A và B có họat tính nội tại bằng nhau (α

= 1) Nhưng A mạnh hơn B (hiệu lực của A>B) Hoặc ái tính của A>B Log D > -Log D ) ta gọi A và B là chất đồng vận tòan phần 50

CHẤT ĐỐI VẬN

Hình 5 đường biểu diễn hoạt tính của thuốc; chất đồng vận và chất đối vận

- Chất đối vận cạnh tranh

B gắn kết thuận nghịch với R, đẩy đường biểu diễn của chất đồng vận

A sang phải, ta gọi đó là chất đối vận cạnh tranh

Giảm ái tính của chất đồng vận

Bảo tồn họat tính nội tại của chất đồng vận

Phải tăng liều chất đồng vận mới đạt được hiệu quả tối đa

- Chất đối vận không cạnh tranh:

C gắn kết không thuận nghịch với R

™ Chất đối vận không cạnh tranh:

™ Bảo tồn họat tinh của chất đồng vận A

™ Giảm họat tính nội tại của chất đồng vận A

™ Dù có tăng liều cho A, cũng không cạnh tranh nổi với C

™ Không phục hồi được hiệu quả tối đa

2.5 SỰ ĐIỀU HÒA RECEPTOR:

- Trong thực nghiệm, nếu kích thích nhiều lần R, bằng một chất đồng vận với tần số lớn hoặc liều cao, ta sẽ thấy sự đáp ứng dược lý sẽ giảm bớt hoặc mất dần Nếu sự kiện xảy ra một cách nhanh chóng, ta gọi đó là sự giảm miễn nhanh (Tachyphylaxis), nếu xảy ra từ từ chậm rãi, ta gọi là sư dung nhận (Tolerance) mà không nên gọi là giảm nhạy cảm mắc phải (Hyposensibilité acquise), hay mất nhạy cảm (desensibilité) như trong dị ứng Sự giảm đáp ứng này được phát hiện trong thực nghiệm bằng những chất đồng vận của Receptor β ở khí phế quản, hoặc serotonine trên hồi tràng cô lập

- Đó là do số R di chuyển từ màng tế bào qua hiện tượng nhập bào (+)

R được điều chỉnh xuống thấp (down regulation); Do thay đổi hóa trị của

R, hoặc do các R bị tiêu hủy như trong bệnh nhảo cơ, tiểu đường, kháng insuline Hiện tượng đó, giúp ta hiểu được dung nhận thường xảy ra và phát triển tăng liều ở những chất gây nghiện

- Số R cũng tăng hay giãm trong tình trạng sinh lý hoặc bệnh lý như bị họan (castration), R của androgène sẽ bị giảm Ngược lại trong thời động dục, R progesterone tăng và R oestrogène giảm

- Sự gia tăng tổng hợp các R, hoặc sự dụng dài hạn các chất đối vận, có thể làm tăng tính nhạy cảm, tăng tính họat động của chất đồng vận đối với các R của nó, gây ra hiệu ứng dội ngược, hoặc giãm ngưỡng kích thích

R của cá chất kích thích đồng vận Ví dụ sử dụng propranolol dài hạn, nếu ngưng thuốc đột ngột, sẽ bị hiện tượng dội ngược làm cho huyết áp tăng vọt, vượt mức bình thường

- Đặc biệt, sự tổng hợp các R dị thường có thể do gène sinh ung bướu (oncogèneux) hoặc do các hormones của cơ thể, dẫn tới sự biến đổi các tế bào thường thành tế bào ác tính

III SỰ HẤP THỤ THUỐC TRONG CƠ THỂ :

Š Số phận của thuốc trong cơ thể trải qua 4 giai đọan nối tiếp sau đây :

- Hấp thu : - Từ nơi tiếp xúc với cơ thể, thuốc vào tuần hòan (trừ tiêm thẳng vào mạch máu)

- Phân phối : Từ máu, thuốc đến các mô

- Chuyển hóa : Thuốc biến đổi sinh học chủ yếu tại gan

- Thải trừ : Thuốc bài thải ra ngòai cơ thể chủ yếu qua gan và thận Hình 6 :Sơ đồ biểu diễn sự hấp thu chuyển hoá và thải trừ thuốc của hệ thống sống

3.1 ĐỘ KHẢ DỤNG SINH HỌC CỦA AVAILABILITY)

THUỐC:(BIO Trước khi được hấp thu, một tỉ lệ họat chất được phóng thích rời khỏi dược phẩm D (họat chất X và tá dược E) để cho hiệu ứng Độ khả dụng sinh học là tỉ số giữa lượng thuốc cho vào và lượng thuốc thực tế có mặt trong tuần hòan

- Độ khả dung sinh học, phản ảnh tỉ suất (%) của lượng thuốc cho qua đường uống và lượng thuốc thực tế có mặt trong tuần hòan sau khi qua ruột và gan Tỉ suất đó được tính bằng AUC

- AUC (Area under concentration –time-curve)

- AUC là diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ của thuốc trong máu theo thời gian

- Độ khả dụng sinh học ký hiệu bằng F Thuốc tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch có độ khả dụng sinh học 100% F = 1 Nếu sử dụng thuốc qua đường uống, ví dụ propranolol uống, độ khả dung sinh học chỉ đạt 30%, F = 0,3 vì phải qua chuyển hóa thuốc bước đầu ở ruột và gan

- CHUYỂN HÓA BƯỚC ĐẦU (First pass metabolism)

Trước khi thuốc uống được hấp thu, thuốc phải qua chuyển hóa trước tuần hòan (Presystemic metabolism), ở ruột gan, nên lượng thuốc thực tế có mặt trong tuần hòan thừng giảm so với liều thuốc uống ban đầu

3.2 SỰ CHUYỂN VẬN CỦA THUỐC :

Từ nơi tiếp xúc với cơ thể, thuốc phải vượt qua nhiều vật cản để vào máu Đó là màng tế bào một lớp (tế bào thượng bì ở ruột) và nhiều lớp (tế bào thượng bì ở da) Có nhiều cơ chế xuyên mạc khác nhau:

™ Khuyếch tán thụ động : phổ thông nhất đối với thuốc

™ Khuyếch tán giản dị (cần chấ tải)

™ Chuyên chở thụ động (cần chất tải)

™ Lọc

™ Ấm bào và xuất bào

Hình 8 hiện tượng nhập bào (endocytosis-ẩm bào)

Š Màng tế bào và màng sinh vật

Bên ngòai của tất cả các lọai tế bào, đều có màng bao bọc xung quanh, được gọi là màng tế bào (cell membrane), vì chất chứa đựng bên trong là bào tương (cytoplasma), nên còn được goiï là màng bào tương (Plasma membrane, plasmalemma) Màng tế bào, không chỉ là màng lọc, là ranh giới giữa các tế bào mà còn là nơi trao đổi chất (vật chất, chất dinh dưởng), là diện tiếp xúc với tín hiệu hòan cảnh bên ngòai

Khái niệm màng tế bào nói trên được mở rộng và hiểu sâu hơn đó là màng sinh học Nó bao gồm cả các màng trong nội bào : Màng hạt, màng men, màng hệ nội võng, nhất là màng ti thể

Màng bào tương có tính bán thấm, dầy độ 7,5 mm (7,5 A ), làa một cấu trúc khãm gồm tập hợp những phân tử, sắp xếp thành 3 lớp, 2 lớp lipide và 1 lớp protein xen ở giữa

O

- Hai lớp lipide chứa nhiều phospholipde, một đầu là phosphate hữu cơ

ưa nước, hướng ra ngòai hai bên màng, còn đầu kỵ nước hướng vào bên trong

- Một lớp proteine gồm 5 lọai phân tử, có phần hữu cực ưa nước hướng

ra mặt ngòai màng, phần vô cực kỵ nứơc nằm trong màng Những proteine của màng có thể là:

™ Bơm (pump) : để đẩy các ion qua màng ( Na và Ca ) ngược khuynh độ nồng độ, cần năng lượng

™ Kênh (channels) : để cho các ion vào màng ( Na và Ca ) theo khuyng độ nồng độ và không cần năng lượng

™ Enzymes của màng

™ Proteine cấu trúc của màng

™ Receptor của chất nội sinh và thuốc

Š Những cơ chế chuyển vận thuốc qua màng

Š Khuếch tán thụ động (diffusion passive)

Š Những chất không điện ly, những chất kém điện ly và những chất không ion hóa, chuyển vận qua màng bằng cơ chế khuếch tán thụ động, tức theo chiều khuynh độ nồng độ (định luật Fick)

dQ = Tốc độ khuếch tán của thuốc D

™ D = Hệ số khếch tán của thuốc D

™ K1 = Hệ số phân ly của thuốc D (Lipid/ nước)

™ S = Diện tích của màng

™ E = Bề dày của màng

ly của D

Š Các chất không điện ly : không ion hóa trong môi trường, dễ tan trong lipide, thuốc khuếch tán tỉ lệ với khuyng độ nồng độ và độ tan trong lipide

Š Các chất điện ly mạnh (ion hóa ở mọi pH) : Chất muối của các acide mạnh và base mạnh rất tan trong nước, rất khó xuyên màng (CaCl2, MgSO , NH , Neomycine SO , Streptomycine SO ) 4 +

Š Các chất điện ly yếu : Là các acide và base hữu cơ ít nhiều ion hóa trong môi trường: phần ion hóa [ ]Ci sẽ tan trong nước, phàn không ion hóa sẽ tan trong lipide Tỉ lệ ion hóa theo pH của mội trường và theo hằng số phân ly của acide hay base yếu Phương trình Henderson Hasselbalch xác định:

[Cni]

- Đối với acide yếu :

™ AH A + H↔ − [ ][ ]

[ ] K A AH

H A

=

™ Ci = [ ]−

A = Nồng độ phần ion hóa

™ C = ni [AH] = Nồng độ phần không ion hóa

™ K = Hằng số phân ly của acide yếu A

H B H

pK B log

Nghĩa là, khi các base yếu ít ion hóa trong mội trường pH base sẽ được hấp thụ nhiều hơn

Š Ảnh hưởng của hệ số phân ly lipide/ nước (K1 trong công thức Fick)

Do hằng số phân ly (K hay K ) cố định, yếu tố K không đổi, nên độ tan trong lipide trở nên quan trọng Nếu K1 bằng vô định thuốc tan hòan trong lipide, sẽ không vào được pha nước trong cơ thể, thì không được hấp thu (Vaseline) Ngược lại, thuốc (các phân tử của D) hòan tòan tan hết trong nước, cũng sẽ như vậy

Sự xuyên màng tế bào của thuốc qua trung gian của chất tải theo khuynh độ nồng độ mà không cần đến năng lượng

Ví dụ : Sự hấp thu Ca ở tá tràng, sự xuyên vào đầu tận cùng sợi cholineergic của choline, cũng như sự hấp thu tetracyclines, pralidoxime, hexamethonium

+ 2

Š Chuyên chở thụ động (transport actif)

Một chất không tan trong tế bào, nhưng có thể xuyên màng vào trong tế bào, nhờ tạo thành phức chất tạm thời với một phân tử dùng làm chất

tải (transporteur) Sự chuyên chở chủ động này cần năng lượng (từ ATP được thủy phân do ATPase) và ngược chiều với khuynh độ nồng độ

- Chuyên chở chủ động có 5 đặc tính :

- Tính bảo hòa (số chất tải cố định)

- Tính chuyên biệt (theo cấu trúc hóa học)

- Tính có thể bị ức chế (nếu thuốc và chất tải gắn kết không thuận nghịch)

- Tính có thể bị giảm chất tải (nếu có hai lọai phân tử cùng cạnh tranh một chất tải)

- Có giá trị đối với các phân tử sinh lý hoặc thuốc cận (Penicilline, acide amines, Vitamines K, Na , glucose), và những cấu trúc hóa học tương tự (base hữu cơ Purine và Pyrimidine)

+

Š Lọc : Là phương thức xuyên màng của những phân tử tan trong nước qua lổ của màng tế bào (không có hệ thần kinh trung ương) Như vậy kích thước của các phân tử xuyên màng này phải nhỏ (<150) và phải có độ dốc (thẩm thấu, điện) nào đó ở hai bên màng

Š Ấm bào (ponocytose) : Là sự thâm nhập vào bên trong màng tế bào (invanigation) của một bọc chứa chất lỏng, từ môi trường bên ngòai vào bào tương Những thuốc có lượng phân tử > 1000 (đa số là polipeptides) thâm nhập vào nội bào bằng cách này

Š Xuất bào (Exocytose) : là hiện tượng tế bào phóng thích ra ngòai những chất nội sinh tích lủy trong bọc (Acétylcholine, Catecholamines)

3.3 HẤP THỤ TỪ ĐƯỜNG RUỘT (VOIE ENTÉRALE)

DẠ DÀY

™ pH của dạ dày vào khỏang 1-3,5

™ Những chất tan trong lipide, sẽ được khuếch tán thụ động qua niêm mạc dạ dày

™ Những chất điện ly mạnh (rất phân ly), thực tế không được hấp thu

™ Những chất điện ly yếu : acide yếu : được hấp thu tốt trên lý thuyết

Ví dụ :

™ Aspirine (pK

Ci

Cni pH

Š Những chất điện ly rất yếu : Hầu như không ion hóa, dù pH của môi trường ra sao (caféine, barbiturates) Lẽ ra những chất này, được hấp thu nhiều hơn, nhưng do sự không tan trong nước của dạng ion hóa, nên sẽ có phần nhỏ không được khuếch tán có thể gây nên phản ứng phụ (Digoxine trên đường tiêu hóa)

Š Những yếu tố ảnh hưởng đến mức độ hấp thu :

- Dạ dày trống, (1- 1/2 giờ trước khi ăn hoặc 2 giờ sau đó) sẽ hấp thu tốt hơn vì không bị thức ăn cản trở

- Thức ăn là chất béo, tất nhiên dễ dàng hấp thu những thuốc tan trong lipide (griseofulvine, vitamine K … ) Khối lượng thức ăn cũng làm chậm sự hấp thu thuốc, vì sẽ phải kéo dài thời gian đẩy thức ăn xuống ruột

- Những chất có kích ứng dạ dày, cũng như những thuốc gây dãn mạch, có thể làm chậm hoặc làm tăng sự hấp thu

- Kiềm hóa các chất trong dạ dày, sẽ làm giảm hấp thu các chất toan yếu (aspirine), nhưng lại làm tăng hấp thụ các chất kiềm yếu Nhưng nói chung, do hạn hẹp của niêm mạc dạ dày, nên mức độ hấp thu ở dạ dày có hạn chế

RUỘT

Š Những đặc tính của ruột

- Sự phân phối dầy đặc các mạch máu cũng như diện tích mao mạch ở ruột rất rộng, nên sẽ hấp thu thuốc tốt hơn ở dạ dày

- pH ở lòng ruột cao hơn (pH – 6 – 7), nhưng pH ở mao mạch hơi acide (pH = 5,3-5,5), những acide có pK > 3 và những base có pK < 7,8 được hấp thu tốt ở ruột non

Š Sự hấp thu thay đổi ở từng đọan ruột

- Tá tràng (doudénum) : Ca , Fe 2 +

- hổng tràng (jéjunum) : lipide (dễ hấp thu bởi muối mật tạo thành dạng micelles, xuyên qua biểu mô bằng cơ thể ẩm bào)

- Hồi tràng (Iléon) : Hấp thu thụ động Ca , vitamine B12 (nhờ yếu tố nội tại)

+ 2

- Kết tràng (colon) : Thực tế không hấp thu, trừ H O và Na (chuyên chở chủ động) Ca , Cl và K (khuếch tán thụ động)

2

+ +

Š Những cơ chế hấp thu ở ruột

- Khuếch tán thụ động : các chất tan trong lipide, như vitamine tan trong dầu, (A, D, E, K) và các ion Ca , Cl và K (ở hổng tràng) 2 + − +

- Chuyên chở chủ động : Đa số các glucides, acide amine, vitamine B1, H O, Na , Ca ở tá tràng 2 + 2 +

Š Những nhân tố ảnh hưởng đến hấp thụ

- Một số chất cản trở sự hấp thụ (Ca và tetracylines tạo nên phức hợp khó hấp thu)

+ 2

- Cũng có một số chất tạo dễ dàng cho ruột hấp thu các chất khác (Vitamine B gắn kết với yếu tố nội tại của dạ dày, nên hấp thu Ca ở dạ dày > ở hổng tràng) 12

+ 2

- Vitamine D giúp cơ thể hấp thu Calcium tốt hơn

Š Những thuốc luôn luôn được hấp thụ : Sulfamides, digitoxine, aspirine, benzodiazepine

Š Những thuốc lúc nào cũng ít được hấp thụ : Aminosides (Streptomycine, Neomycine, Kanamycine) và các muối

- Dễ áp dụng và dễ được bệnh nhân chấp nhân chấp nhận

- Kinh tế nhất

- Ít nguy hiểm nhất, nếu lỡ có quá liều, có thể lấy ra bằng cách cho ói hoặc súc rữa dạ dày

Š Bất lợi:

- Không thích hợp cho những thuốc có mùi vị khó chịu, những thuốc kích ứng hay dễ bi phân hủy bởi dịch vị (polypeptides insuline), hoặc

những thuứ«c không bền vững trong môi trường pH acide của dạ dày (penicilline G)

- Khó xử dụng cho trẻ em, vì các cháu không chịu nuốt

- Không dùng cho bệnh nhân hôn mê

Š Mức độ hấp thu không đồng đều vì :

- Tốc độ tăng khi dạ dày rỗng

- Nhu động ruột

- Tuần hòan máu trong ống tiêu hóa thay đổi, khi lo lắng

- Không tiết dịch do bệnh lý (Mật)

- Đặc tính của tá dược, tốc độ tan, thời gian phân rã (Désintégration)

Š Các dạng bào chế của thuốc qua đường uống

- Dạng đặc : Thuốc phải được phóng thích và hòa tan trong ống tiêu hóa dưới những hình thức thuốc gói (Cachet), viên nang (gélule), viên nhộng (capsules), viên tròn (pilule), hạt nhỏ (granule), viên nén (comprime), viên bọc đường (dragee)

- Lớp áo bọc viên thuốc, được điều chỉnh sau cho đến được nơi cần mới tan rã Tá dược phải thích hợp cho bảo hành, giúp dễ hấp thu, giảm bớt kích ứng niêm mạc dạ dày và ruột non

- Dạng lỏng : Họat chất được hòa tan hay treo lơ lững trong dung môi : sirop, potion, dung dịch treo (suspension), nhũ tương (emulsion) hay dung dịch trong rượu (rượu thuốc quinquina)

- Dạng có tác dụng dài : để tránh phiền phức phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, một số thuốc được :

- Bào chế dưới dạng viên nén hay bọc đường, có nhiều lớp theo đó, họat tính được phóng ra dần dần Cần lưu ý ở dạng này, nếu được hấp thu quá nhanh sẽ có nguy cơ trúng độc Nếu được hấp thu quá chậm sẽ không đạt hiệu quả Ngòai ra còn có những khác biệt cá nhân vể độ làm trống dạ dày, có khi bệnh nhân uống thuốc, được tống ra nguyên trạng

- Thuốc được nghiên cứu ở mức độ phân tử, để đạt được tính thải trừ chậm như doxycycline, flagentil

3.4 HẤP THU THUỐC THEO ĐƯỜNG NGÒAI RUỘT VÀ TIÊM CHÍCH

Tiêm dưới da (Voie sous cutanée SC)

- Những thuốc khuếch tán trong chất nền cơ bản, thấm được vào nội mạc của mạch máu và mạch bạch huyết (lọc qua khe hở giữa các tế bào nội mạc; sư hòa nhập, khuếch tán) được dùng để tiêm dưới da Trong trường hợp bị chóang, tuần hòan ngọai vi suy giảm, tiêm dưới da sẽ không có hiệu quả Nếu kèm theo một chất co mạch vào dung dịch tiêm dưới da

(thuốc gây tê lọai tiêm), hoặc một dung dịch treo dùng để tiêm chích như Hỗn hợp insuline + protamine + zine thì hấp thu thuốc sẽ chậm lại

- Nơi tiêm chích dưới da thường ở mặt sau cánh tay hay mặt ngòai đùi

Tiêm bắp (Voi intramusculaire)

Cơ bắp có nhiều mạch máu và có rất ít sợi thần kinh cảm giác, nên tốc độ hấp thu thuốc nhanh hơn và ít đau hơn tiêm dưới da

- Sau khi tiêm bắp, chỉ cần 10-30 phút, các phân tử nhỏ của thuốc có thể xuyên thẳng vào mao mạch, còn các phân tử lớn sẽ chui qua các mạch hạch huyết đi vào máu

- Do tiêm bắp íy đau hơn tiêm dưới da (trừ tiêm penicilline, quinine) nên tránh tiêm những chất lắng đọng (dépot), cũng như những chất gây họai tử (như dung dịch mang tính kiềm) vào bắp thịt

- Nơi tiêm bắp , thường ở vùng mông, ở 1/3 ngòai từ gai chậu trước trên đến đầu lằn mông Tránh chích trúng thần kinh tọa (sciaiique)

- Đảm bảo vô trùng và không được tiêm trúng mạch máu (kéo piston ống tiêm lên coi có máu hay không?)

Tiêm tĩnh mạch (Voie intraveineuse)

Tiêm thẳng vào tĩnh mạch, thuốc trực tiếp vào tuần hòan, nên vấn đề hấp thu ít đặt ra ở đây

Š Lợi điểm:

- Hiệu ứng tức thì, dùng trong trường hợp khẩn cấp

- Hiệu ứng có thể kiểm sóat được, nếu thấy có phản ứng xấu, có thể ngừng tiêm ngay Mặt khác, bằng cách tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch (perfusion) chậm và liên tục, để duy trì nồng độ hữu hiệu của thuốc trong máu một cách lâu dài

- Ápo dụng cho những chất thuốc gây kích ứng, họai tử các mô, gây đau, nếu tiêm dưới da hay tiêm bắp (một số thuốc kháng sinh v v)

Š Bất lợi :

- Nguy hiểm, tiêm tĩnh mạch, thuốc đến thẳng tim và các trung khu thần kinh, nhanh chóng kích ứng hoặc ức chế các nơi đó Điều đó can hệ đến tốc độ tiêm và nồng độ của thuốc

- Phản ứng phản vệ xảy ra nặng nề hơn nếu tiêm vào đường tĩnh mạch

- Có khả năng gây sốt, do dung dịch tiêm có sinh nhiệt tố nguồn gốc vi trùng

- Nhiều khả năng gây nhiễm (AID, viêm gan)

Š Nơi tiêm : Tĩnh mạch ở nếp khủyu tay: tĩnh mạch hiễn ngòai (tiêm truyền lâu)

Š Những qui định tiêm tĩnh mạch :

- Đặt kim nằm giữa lòng tĩnh mạch, dù vậy thuốc vẫn có thể kích ứng mô mạch máu, như thiopental

- Không được tiêm vào động mạch, thay vì tiêm tĩnh mạch (nguy cơ họai tử)

- Tiêm rất chậm, nhớ rằng thời gian tiêm trên một phút, là thời gian cần cho một chu kỳ của tuần hòan máu Cho dù ngừng tiêm ở tĩnh mạch khủyu tay, thuốc vẫn tiếp tục đến não trong 10 – 15 giây tiếp theo

Những đường ngòai ruột khác

- Tiêm động mạch (Intra artérielle IA): Rất ít xử dụng, nếu cần trong các trường hợp sau

- Các chất giãn mạch, tiêm vào động mạch đùi ở bệnh nhân viêm động mạch

- Chất cản quang X vào động mạch chủ, động mạch cảnh

- Hóa trị cho bệnh nhân ung thư (K)

- Tiêm trong tim (Intra cardiaque) : Cho các trường hợp tuyệt vọng (adrenaline)

- Tiêm vào cột sống (Intra archidienne IR) : Tuần hòan não tủy rất yếu, các dịch được tiêm vào đó, khuếch tán rất chậm Tiêm thuốc gây tê vào cột sống, nhằm giới hại vùng tê ở chi dưới và vùng hố chậu

- Dưới màng nhện (sous arachnoidien, SA) còn được gọi là tiêm trong ống tủy (intra thecal)

- Ngòai màng cứng (epidural)

- Ngòai thuốc tê ra, có thể tiêm glucocorticoides vào dịch não tủy, nhưng phải tránh dùng những dung dịch kiềm hoặc acid vì chúng có thể gây thương tổn não vĩnh viễn

- Những thuốc có độc tính cho mô thần kinh, chỉ được tiêm trong những trường hợp vô vọng (penicilline, streptomycine)

Lợi và hại của các thuốc tiêm chích

- Nguy hiểm do phản ứng tòan thân ( nhất là khi tiêm IV)

- Không thể rút thuốc ra khỏi cơ thể nếu xử dụng quá liều

- Chuẩn bị dụng cụ vô trùng tuyệt đối

- Giá thuốc tiêm đắt hơn thuốc uống

- Tiêm IM và SC có thể cho y tá thực hiện, còn các cách tiêm khác phải do bác sĩ làm

Š Những dạng thuốc tiêm:

- Dung dịch, trong đó dung mội đa số là nước cất cho những chất có thể hòa tan trong nước,

- Dung môi là những chất hữu cơ, cho các chất không trong nước (alcoole, glycol)

- Dung môi phải tương hợp với máu, không kích ứng mô dưới da hay

cơ, dung dịch tiêm thể tích lớn, càng đảng trương với huyết tương càng tốt

- Ống tiêm có thể tích 1 – 5 ml

- Chai thủy tinh hay chất dẽo (125 ml – 1000 ml), kèm theo dây truyền vô trùng tuyệt đối (IR, IV)

3.5 HẤP THỤ THUỐC QUA TIẾP XÚC VỚI NIÊM MẠC

Trực tràng

Š Lợi điểm :

- Không biến đổi thuốc bởi các enzyme tiêu hóa

- Nồng độ cao ở nơi tiếp xúc, hấp thu tốt, tạo hiệu ứng mạnh

- Trẻ em bị ói có thể xử dụng được

- Áp dụng cho những thuốc có mùi vị khó chịu

Š Bất lợi :

- Không áp dụng được cho bệnh nhân bị tiêu chảy

- Hấp thu không ổn định đối với thuốc kháng sinh

Š Dạng thuốc : Thuốc đạn (Suppositoire) Nước thục rữa hậu môn

- Hơi (Vapeur) như ether, chloroforme

- Khí (gaz) như protoxyde d’azote, halothane

- Khí dung (aerosol) : là những phù sương của những hạt có kích thước rất nhỏ (0,3 3 μm) như các khí dung chứa chất β adrénergiques

- Khói (thuốc lá, cần sa, thuốc phiện, bụi…

Š Những chất được hấp thu trực tiếp vào máu, có thể tác động tại chỗ, hay tòan thân, khỏi phải qua gan

3.6 HẤP THU QUA TÁC DỤNG TẠI CHỖ (VOIE LOCALE)

Những thuốc được xử dụng theo cách này, nhằm điều trị những bệnh tại chỗ

Thuốc không cần vào máu, nhưng đôi khi vẫn có thể gây phản ứng tòan thân hoặc phản ứng không mong muốn, nếu xử dụng trên diện khá rộng

Da bì

- Những chất tan trong nước, không hấp thu được qua biểu bì

- Những chất tan trong lipide, được hấp thu qua nang lông và tuyến bã, nhờn (vì chỉ có một lớp tế bào không kératine hóa)

- Mọi chất hóa học tiềp xúc với da, đều có khả năng gây nhạy cảm (Sensibilisant)

- Những chất có thể được da bì hấp thu như alcaloides, base, steroique (oestrogene, corticoides, vitamines tan trong dầu)

Š Dạng thuốc : Pommades, crèmes, dược làm bằng hai lọai tá dược:

- Tá dược kém thấm, như mở heo, lanoline, vaseline, dành cho điều trị tại chổ

- Tá dược thấm mạnh như : stearate de glycol, polyoxyethylène glycol (PEG) rất dễ thấm và máu, cẩn trọng khi dùng (cortisone)

Niêm mạc

Š Mắt

- Thuốc tê (dùng để khảo sát hoặc để mổ), thuốc chống nhiễm trùng, chống viêm, chống tăng giảm nhãn áp (Glaucome), có thể cho tiếp xúc tại mắt, sự hấp thu thuốc quá liều tại đấy, cũng có thể gây tai biến (atropine, anti-cholinesterase không thuận nghịch)

- Dạng thuốc : thuốc nước hoặc crèm, dùng để nhỏ , tra mắt, pH và tá dược phải nghiên cứu, kiễm tra kỹ, sao cho không kích ứng mắt

Š Tiết niệu – sinh dục : Thuốc thục rữa bọng đái bị chấn thương (kháng sinh, thuốc khử trùng) cũng có nguy cơ thấm vào máu

Thuốc đặt âm đạo (viên nén, nõan dược như polygynax ®)

Š Màng phổi – khớp : Tiêm thuốc vào màng phổi và khớp (injection intrapleurale & intra articulaire) cần vô trùng tuyệt đối, nhất là tiêm corticoides vào khớp

IV SỰ PHÂN PHỐI THUỐC VÀO CƠ THỂ

Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến các mô Quá trình phân phối này được chia ra làm hai giai đọan : huyết tương và mô

4.1 Giai đọan huyết tương :

Pha nước chiếm 58% thể trọng của một người lớn bình thường (trẻ em 77%, người già < 58%) Pha nước gồm nước của huyết tương (40%), nước của dịch kẻ (13%), nước của tế bào (41%) Nhờ pha nước mà thuốc nhanh chóng hòa nhập vào máu và được đưa đi khắp nơi (trong 1 phút thuốc đã thấm được vào tuần hòan máu và pha lõang đồng đều trong tòan bộ thể tích máu)

Nước của tế bào (41%)

Tế bào mỡ (20%)

Trong máu thuốc ở dưới 2 dạng : dạng tự do và dạng gắn kết với proteine trong huyết tương

Những đặc tính của nối gắn kết

- Thuốc có thể gắn kết với một hoặc nhiều lọai proteine trong huyết tương như albumine, α1 - globuline, γ - globuline và lipoproteine (phụ)

- Mối nối giữa thuốc và proteine có tính thuận nghịch Nghĩa là sự nối kết này sẽ phân ly, trả lại dạng tự do, khi nồng độ của thuốc dạng tự do trong máu giảm

- Tỷ lệ gắn kết tùy thuộc 2 thông số:

Proteine/máu (nhất là albumine) : ví dụ tỷ lệ gắn kết sẽ bị giảm trong các hội chứng thận, xơ gan ( trong suy gan đưa đến giảm tổng hợp proteine)

Đặc tính của thuốc : tỉ lệ gắn kết sẽ tăng khi độ hòa tan trong lipide của thuốc tăng (digitaline 90%, digoxine 25%) và khi ái tính của thuốc tăng thì tỷ lệ gắn kết cũng tăng

Tóm lược lại : Những phân tử ưa lipide và những base yếu gắn kết với

1

α -globuline có tính acide : thuốc giảm đau trung ương, thuốc chống co giật, thuốc chống trầm cảm, thuốc phong tỏa β (β-bloquants),

phenothiazine, digitalis, rifamycine cố định với một ái tính yếu, trên nhiều

vị trí (sites) và không bảo hòa, sẽ không có sự tương tác giữa các thuốc

- Những thuốc là acide yếu thường gắn kết vào albumine thuốc chống đông máu lọai uống, thuốc kháng viêm không steroides, sulfamides, benzodiazepine, một số penicilline, tetracycline, probenecide, acide

nalidixique chúng có ái tính mạnh và cố định trên những vị trí ít hơn, điều đó dẫn đến bão hòa và có tương tác cạnh tranh giữa các thuốc

- Nối kết thuận nghịch nhờ những cơ chế ít năng lượng, ví dụ như nối tĩnh điện, nối ion, nối hydrogène, nối kỵ nước (hydrophobie)(không bao giờ có nối cộng hóa trị)

Kết quả của gắn kết

- Chỉ có dạng thuốc tự do là họat động, một thuốc gắn kết mạnh, tạo nên tác động dược lý kéo dài

- Gắn kết tạo ra một dạng dự trữ, đúng ra là một dạng thuốc có tác dụng chậm (retard)

- Khởi đầu vịêc điều trị, những liều thuốc đầu tiên bị nối mạnh và vô họat, những liều tiếp theo (dose de charge) sẽ ccó lợi để bão hòa nơi cố định của thuốc

Thuốc trong máu Dạng gắn kết Dạng tự do

R Hiệu ứng Thuốc (dạng tự do) Enzymes Chuyển hóa