VIII. TƯƠNG TÁC CỦA THUỐC
8.2. CƠ CHẾ TƯƠNG TÁC THUỐ C:
Tương tác dược lực
Tương tác dược lực là tương tác xảy ra ngay tại nơi tác động của thuốc :
Hiệp đồng : Có 4 cơ chế giải thích về hiệp đồng dược lực : Bảo vệ hoạt chất ở các receptor.
Tăng tính nhạy cảm (hoặc ái tính) của receptor đối với thuốc. Tăng gắn thuốc vào receptor
Tăng tác động lên các receptor chuyên biệt khác, để cho những hiệu ứng dược lực tương đồng.
+ Thuốc tác động trên cùng 1 receptor :
- Tương tác hiệp đồng hay đồi kháng, tùy theo nồng độ tương đối của thuốc được cho.
Thuốc A liều thấp, A gắn lên một phần của receptor chuyên biệt. Thuốc B (hiệp đồng với A) có hoạt tính nội tại thấp hơn, cho cùng lúc với A liều thấp, sẽ gắn phần còn lại của receptor tự do. Kết quả hiệu ứng chung (Σ) là hiệp đồng cộng. Nếu tăng nồng độ [B], B sẽ cạnh tranh chiếm phần của A trên receptor, hiệu ứng của A sẽ giảm đến độ triệt tiêu.
Nếu B có đủ số lượng cạng tranh lấn hết vị trí của A. Hiệp đồng cộng sẽ trở thành hiệp đồng từng phần và cuối cùng B trở neên đối kháng với A
+ Thuốc tác động hiệp đồng gián tiếp trên các receptor khác nhau : - Khi thuốc B hủy một phần hiệu ứng của chất đối kháng. Ví dụ : Atropine phối hợp với Adrenaline, sẽ kéo dài hiệu ứng tăng nhịp tim và tăng huyết áp của adrenaline, bằng cách hủy phản xạ của dây X ( vốn làm chậm nhịp tim)
Hai thuốc A và B tác động ở những vị trí khác nhau trên cá receptor khác, nhưng đều cho cùng một hiệu ứnh như nhau :
Ví dụ 1 : Phối hợp hai thuốc kháng sinh để diệt vi trùng
- β lactamines + aminosides sẽ đạt đến hiệu ứng hợp đồng bội tăng ( tác động lên cả 30S ribosome của vi trùng).
Ví dụ 2 : Furosemide (tác động tại ngành lên của quai Henle)
- Sprironolactone (tác động tại ống lượn xa), sẽ đạt đến hiệu ứng hiệp đồng cộng.
Ví dụ 3 : Theophylline + thuốc kích thích β . Sẽ cho hiệu ứng hiệp đồng cộng
2
ATP AMP vòng AMP
Adenylare cyclase Phosphodiesterase
Chất kích thích β2 Theophylline
Đối kháng : hai chất đối kháng có ái tính và hoạt tính nội tại khác nhau, cạnh tranh thuận nghịch trên cùng một loại receptor.
- Khi chất đối kháng chiếm hết các R và có hoạt tíanh nội tại = 0, đối kháng hoàn toàn xảy ra
- Khi chất đối kháng có hoạt tính nội tại yếu, sẽ xảy ra đối kháng một phần
Ví dụ : Các chất phong tỏa β ức chế các hiệu ứng của Catecholamines :
Kích thích β1 ≠ Acébutol Kích adrenaline thích β2 ≠ Butoxamine
- Các antihistamimmique type H1 và H phong bế hiệu ứng của histaminees trên receptor H1 và H
22 2
Kích thích H1 ≠ Prométhazine Kích Histamine thích H2 ≠ Cimetidine
- Naloxone thuốc giải độc morphine có ái tính hơn với R của morphine nhưng có hoạt tính nội tại yếu. Khi Naloxone chiếm lĩnh receptor của morphine, tuy có làm giảm cường độ hiệu ứng của morphine nhưng vì thời gian bán hủy (1/2) của naloxone ngắn, nên khi nồng độ naloxone giảm, morphine sẽ tái hiện và chiếm lại receptor của nó.
Tương tác dược động học
Tương tác thuốc, diễn ra ở các giai đoạn chuyển hoá thuốc, nhờ những cơ chế sau :
Trước và trong hấp thu :
Tương tác thuốc xảy ra rất nhiều ở ống tiêu hóa, sau khi cho thuốc qua đường uống :
Phức hợp hoá (complexation) trong lòng ruột.
+ Các tetracyclines, và các muối như :
+ Cholestyramine hấp thu nhiều thuốc và giảm hoạt tính của chúng. Nhất là digitale, kháng vitamine K loại uống và vitamines tan trong dầu
Ion hoá : tăng ion hoá, sẽ làm giảm hấp thu thuốc.
+ Những chất kiềm hoá, làm giảm hấp thu các thuốc có tính acide yếu như các thuốc chống viêm không Steroides, kháng vitamine K loại uống, các Sulfamides.
Thay đổi thời gian tiếp xúc với niêm mạc đường tiêu hoá :
+ Các thuốc nhuận tràng, làm tăng vận tốc chuyển vận qua ruột, giảm hấp thu thuốc, nhất là các thuốc ở dạng tác dụng chậm, dạng tác dụng dài.
+ Các anticholinegiques (atropine, hyoscyamine) trì hoãn làm chống dạ dày, nên tăng hấp thu các thuốc ở đó
+ Các thuốc che chở đường tiêu hoá phủ lên bề mặt, ngăn chặn thuốc tiếp xúc với niêm mạc, làm giảm tái hấp thu.
+ Các thuốc kháng sinh dùng qua đường uống, có thể giảm hoặc biến đổi vi trùng đường ruột, do đó biến đổi tác dụng của thuốc.
+ Ví dụ : Bịnh nhân điều trị bằng kháng vitamine K loại uống, có thể bị xuất huyết vì những vi trùng tổng hợp vitamine K ở ruột bị giảm.
Sự hiện diện Lipide (dầu ricin, olive) :
+ Sẽ làm tăng hấp thu quá đáng đối với một số thuốc (griseofulvine)
Sự cạnh tranh các chất chuyên chở của niêm mạc đường tiêu hoá : làm
cho hàng rào tiâu hoá bị khiếm khuyết, gây tăng hấp thu quá đáng.
Sự thương tổn nặng nề niêm mạc tiêu hoá : làm cho hàng rào tiêu hoá
bị khiếm khuyết, gây tăng hấp thu quá đáng.
Liên quan đến các đường cho thuốc khác, có thể xảy ra :
+ Tương kỵ (incompatibilites) làm kết tủa hay vô hoạt các chất ngay trong vật đựng tiêm truyền (β Lactamine trong dung dịch Glucose)
+ Các chất tan trong lipide sẽ làm tăng sự khuếch tán qua da của các thuốc dùng ngoài da
Khi khuếch tán : Sự khuếch tán của thuốc tiêm bắp (IM) sẽ tăng, nếu
có cho thêm hyaluronidase, ngược lại, sự khuếch tán của thuốc tê sẽ bị giảm nếu có mặt thuốc co mạch.
Chuyển vận trong máu : có nguy cơ cạnh tranh tại nơi gắn kết trên proteine của máu nhất là albumine. Albumine là nơi gắn kết của các thuốc có tính acide, thuốc kháng vitamine K loại uống, thuốc chống viêm không Steroides, pénicilline, thuốc hạ đường huyết loại uống, tetracycline và Sulfamides
Những thuốc được phóng thích ở dạng tự do, mà vị trí cũ của nó đã bị thuốc khác chiếm cứ cũng lại tăng cường hiệu ứng của chúng.
Ngay trong chuyển hoá sinh học : Tương tác xảy ra thường xuyên. Thuốc có thể cảm ứng (induction) với các enzymes chuyển hoá thuốc Cytochrome P450), gia tốc chuyển hoá thuốc thành một chất vô hoạt, chất có độc tính hoặc một chất có hoạt tính cao hơn.
Thuốc cũng có thể ức chế các enzymes chuyển hoá kéo dà hiệu ứng của thuốc khác.
Thuốc A, gắn chặt vào proteine
Thuốc B, gắn trung bình vào proteine
(bị A chiếm vị trí) Nguy cơ do tương tác Phényl-butazone Ph énytoine − Salicylates Acenocoumarol Tolbutamide Methotrexate Xuất huyết Hạ đường huyết Tăng độc tính
Chất gây cảm ứng enzymes Thuốc dùng chung bị tương tác • Phénobarbital • Phénytoine • Rifampicine • Griséofulvine • Carbamazépine • Một số hydrocarbure có Cl −
• Hút thuốc lá kinh niên
• Hydrocarbure đa vòng gây ung thư
• Rượu
1. Được vô hoạt nhanh hơn
• Thuốc chống dòng kháng vitamine K
• [Estrogenest] thấp, uống thuốc ngừa thai • Digoxine • Theophylline • Cyclosporine 2. Bị biến thể thành dạng : • Hoạt động : Cyclophosphamide • Độc tính : INH
Những thuốc ức chế enzymes Thuốc được bảo vệ trước nguy cơ bị phá hủy và tăng hiệu ứng.
• Cimetidine • Troleandomycine • Miconazole • Ketoconazole • I.M.A.O • Allopurinol
• Thuốc chống đông kháng vitamine K
• Sulfamides hạ đường huyết
• Benzodiazepine
• Estrogenes, β bloquants
• Lidocaine, theophylline, Phenytoine
• Mercaptopurine
Trong tồn trữ : Những chất có tính acide, gắn chặt vào proteine của mô, tồn trữ ở đó và phóng thích dần.
Ví dụ : Tolbutamide khi dùng chung với Sulfamides kháng sinh, tolbutamide tuy bị cạnh tranh thay thế ở nối kết trên albumine huyết tương. Nhưng tolbutamide vẫn kéo dài tác động hạ đường huyết một cách khác thường, là vì do tolbutamide liên tục gắn chặc ở mô và từ đó phóng thích liên tục
Trong thải trừ ở thận :
+ Lọc và tái hấp thu : Những chất làm thay đổi pH của nước tiểu,
tính acide yếu hoặc base. Tăng ion hoá sẽ tăng bài thải chúng ra ngoài cơ thể.
+ Tiến trình bài thải chủ động của ống thận : những thuốc có tính acide (các Salicylate, acetazolamide, probennecide, phenylbutazone, indomethacine, chlorpromide, penicilline G) hoặc các chuyển hoá chất liên hợp hay không liên hợp, đều được ống thận bài thải chủ động nhờ enzymes chuyên chở. Có hiện tượng hai phân tử khác nhau cạnh tranh trên cùng một chất chuyên chở, kết quả một chất được giữ lại, còn chất kia bị thải ra.
Ví dụ : Probénecide giảm vận tốc bài thải của penicilline G, penicilline G được giữ lại, nên tác dụng được kéo dài thêm, Indométhacine cũng vậy, nên có nguy cơ gây độc Indométhacine.
TỰ TÌM GIẢI ĐÁP
Thuốc là những chất có ảnh hưởng đến quá trình sống. Vậy những thuốc có lượng phân tử nhỏ (<1000), những thuốc có cấu trúc tập thể và ngay cả tính chất lý hoá của chúng đã ảnh hưởng như thế nào trên quá trình sống ấy ?
Phân biệt, biệt dược và tác dụng đặc hiệu của thuốc ?
Cần nắm vững cách đặt tên thuốc dựa trên cơ sở tiếp đầu hoặc tiếp vị ngữ.
Dược lực học : 5 cơ chế tổng quát. Mỗi cơ chế nêu lên được hai ví dụ minh hoạ.
Chất nối (Ligands) là những chất có thể nối kết vào R, gồm cả những chất nội sinh và chất đưa từ bên ngoài vào. Hãy nêu ví dụ mỗi loại. Mối nối để gắn kết chất nối (Ligands) với receptor (R), có thể thuận
nghịch. Hãy minh hoạ mỗi loại bằng những ví dụ cụ thể.
Bản chất của Receptor là proteines, gluco-proteine, AND và polysaccharides của hệ thống sống gồm cả enzymes. Hãy nêu vài ví dụ minh họa.
Chất đồng vận (agonistes) của một receptor là những chất vừa có ái tính vứa có hoạt tính nội tại. Vẽ sơ đồ chứng minh.
Chất đối vận (antagonistes) gồm chất đối vận cạnh tranh và không cạnh tranh, vẽ sơ đồ chứng minh.
Nêu vài ví dụ chứng minh rằng receptor có tính điều chỉnh.
Dược động học : vẽ sơ đồ tổng quát, minh hoạ 4 giai đoạn nối tiếp và đan xen nhau giữa thuốc và hệ thống sống.
Độ khả dụng sinh học (bio-availability) phản ảnh tỷ suất của lượng thuốc được cho qua đường uống và lượng thuốc thực tế có mặt trong tuần hoàn máu, tính bằng AUC. Vẽ sơ đồ minh hoạ.
5 cơ chế xuyên màng tế bào.
Áp dụng phương trình Henderson Hasselbalch để chứng minh sự hấp thu các chất acide yếu và base yếu.
Trình bày 5 đặc tính của chuyên chở chủ động (transport actif). Sự hấp thu của acid yếu và base yếu ở môi trường pH dạ dày.
Do đặc tính của ruột, nên sự hấp thu thuốc tại đó có những thay đổi ở từng đoạn hãy nêu ví dụ chứng minh.
Lợi hại trong tiêm dưới da, tiêm bắp và tĩnh mạch. Lợi hại khi đưa thuốc qua trực tràng
Vẽ sơ đồ tổng quát về phân phối thuốc trong giai đoạn huyết tương
Nêu ví dụ minh họa sự cạnh tranh trên cùng một mối nối của thuốc ở giai đoạn huyết tương
Phân biệt bơm và kênh ở màng tế bào.
Phân biệt ái tính và hoạt tính nội tại của thuốc trên receptor đặc hiệu. Phân biệt pH và pK
Những đặc điểm hấp thu thuốc ở đường tiêu hoá và ngoài đường tiêu hoá
Những đặc điểm của nối gắn kết thuận nghịch và không thuận nghịch giữa thuốc và proteine trong huyết tương và trong mô
Tính hứơng tới (tropisme) đặc tính của thuốc đối với một số mô. Phân phối thuốc trong nước và trong mỡ.
Sự khuếch tán của thuốc qua hàng rào máu – não và hàng rào máu nhau.
Trình bày 2 pha biến đổi sinh học trong chuyển hoá thuốc và những yếu tố ảnh hửơng.
Hiện tượng cảm ứng men và ức chế men trong chuyển hoá thuốc. Trình bày 3 cơ chế thải trừ thuốc qua thận.
Tham khảo những thông số dược động học và dược lực của thuốc. Phân biệt tương tác dược động và dược lực của thuốc.