5.1. MỤC ĐÍCH CỦA SỰ CHUYỂN HÓA
Biến những chất tan trong lipides, không thể thải trừ trực tiếp, thành những chất tan được trong nước, dễ dàng cho thải trừ qua nước tiểu với một lượng nhiều nhất. (Các thuốc khử trùng nước tiểu, aminosides).
Để cho những chất chuyển hóa có thể họat động mạnh hơn : α methyl dopa > α methyl nor-adrenaline (Hạ huyết áp) DOPA Dopamine® (chống Parkinson)
Imipramine Desmethyl imipramine (chống trầm cảm)
Phenylbutazone Oxy phenylbutazone (kháng viêm)
Benzodiazepine Oxazepam (an thần, gây ngủ) Phenacetine Paracetamol (hạ nhiệt)
Làm cho đa số các thuốc trở nên vô họat:
Chlopromazine 30 chất chuyển hóa ≥ Thalidomide 100 chất chuyển hóa 5.2.NƠI THỰC HIỆN CHUYỂN HÓA SINH HỌC :
GAN : Bởi các Enzymes của vi thể (Cytochrome P450) hay enzyme của bào tương.
NÃO : L-DOPA Dopamine (do DOPA Decarboxylase)
ỐNG TIÊU HÓA : Bởi các enzymes : Protéase, lipase, và vi trùng đường ruột.
(Proparacetamol Paracetamol; Aspirine a. salicylique)
NHAU :
THẬN : Vitamine D
PHỔI : Prostaglandines (PG)
5.3. SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA SINH HỌC :
Chuyển hóa sinh học trải qua 2 pha : pha I và pha II PHA I Gồm các phản ứng o Oxy hóa o Khử o Thủy phân o Khử carbone (C) PHA II Gồm các phản ứng kết hợp với : o Acide glycuronique o H2SO4 o Acide amine o Methyl hóa
Hấp thu chuyển hóa sinh học Thải
trừ
Tan trong Lipide Tan trong
nước
B : Họat động hay không họat động C, D : Vô họat
5.4. CƠ CHẾ CHUYỂN HÓA SINH HỌC : PHA I : PHA I :
Oxy hóa :là phản ứng chung nhất được xử dụng để biến đổi các chất hữu cơ như
B Pha I Pha II Pha I Pha II Chất chuyển hóa C A B C D A
Oxyd hóa : Alcool, aldehydes, nhóm alkyl và Sulfidryl Hydroxy hóa các vòng
Khử halogène
Đa số phản ứng oxy hóa được các enzymes của vi thể gan, nhất là Cytochrome P xúc tác, dể sinh thành những dẫn xuất có hydroxyde (OH) 450
Ví dụ : Phenobarbital p OH-phenobarbital.
Một cách tổng quát phản ứng oxy hóa do Cytochrome P450 xảy ra như sau :
HÌNH TRANG 50
Những Enzymes khác không phải của vi thể gan
Ví dụ : - MAO trong các ti thể : Oxyde hóa các Catecholamines, ethanol aldehyde acide
- Peroxidases, dehydrogenases, prostaglandine synthetase … Khử : nhóm nitrogene
Protonsil Sulfamide
Sous nitrate de bismuth dẫn xuất nitrite (độc đối với trẻ em)
Cortisone hydrocortisone
Sulindac dẫn xuất disulfure có họat tính chống viêm
Thủy phân :
Penicilline G bị dịch vị (HCl) thủy phân Acetyl Choline bị cholinesterase thủy phân Insuline, ACTH, bị Protease thủy phân
Khử nhóm Carboxyl (-COOH) : L.DOPA, bị khử carboxyl bởi Dopadecarboxylase Dopamine
PHA II
Những phản ứng thuộc pha II, biểu lộ đặc tính riêng của lọai (espece). Ở người là phản ứng liên kết với acide glycuronique, H , glycine. Dù với chất nào, thuốc sau khi liên kết sẽ trở thành dẫn xuất vô họat về sinh lý và để tan trong nước hơn, để thải trừ qua thận.
42SO 2SO
- Kết hợp với acide glycuronique tạo hợp chất glycuro-hợp (aspirine). - Kết hợp với acide sulfurique tạo hợp chất sulfo- hợp (steroides)
- Acide amines mà glycine là chủ yếu, dễ kết hợp với acide thơm và acide mạch thẳng (acide Salicylique acide Salicylurique).
- Kết hợp với acide acetique tạo thành dẫn xuất acetyl (acétyl hóa) vô họat (có xúc tác của acetyl transferase và coenzyme A)
Ví dụ : Các dẫn xuất của aniline, Sulfamides, INH và aminophenazone.
- Kết hợp methyl hóa :
Methyl hóa các nhóm -OH, -SH, -NH, -NH của thuốc. 2 Ví dụ : Nor-adrenaline COMT Metha-nor-adrenaline (COMT = Catechol-O-methyl-transferase)
Tóm lại : Tất cả các phản ứng chuyển hóa thuốc, có đủ mọi đặc tính của những phản ứng enzymes :
- Chuyên biệt : Nhiều tiểu lọai của cytochrome P , tương ứng với các cơ chất khác nhau.
450
- Dể bảo hòa : trong các trường hợp quá liều, luôn luôn có sự bảo hòa, tuy nhiên đôi khi cũng có tình trạng bảo hòa trong điều trị (Phenytoine, Verapamil), do sự chuyển hóa lệ thuộc vào liều thuốc. Trường hợp này chỉ tăng một liều thuốc nhỏ cũng sẽ làm tăng nồng độ rất lớn của thuốc ấy.
5.5.NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỐC ĐỘ CHUYỂN HÓA
Lòai động vật
Có sự khác nhau về tốc độ chuyển hóa giữa con người và thú vật nên thời gian tác động của thuốc cũng khác nhau giữa chúng.
Ví dụ : Cùng một liều Péthidine, ở người hiệu ứng duy trì từ 3- 4 giờ, nhưng ở chó ngắn hơn. Pethidine, mỗi giờ, khỏang 20% được chuyển hóa trong cơ thể con người, nhưng ở chó có đế 90%
Tuổi
Ở trẻ sơ sinh và sinh non : chưa đủ enzymes để xúc tác phản ứng kết hợp. Nên bilirubine tự do không kết hợp đủ với các acide glycuronique nên gây vàng da, chloramphenicol cũng vậy, nồng độ chloramphenicol tự do không kết hợp đủ. Do chức năng này của các cháu chưa hòan bị, nên rất dễ gây ngộ độc
Phái tính
Ít bị ảnh hưởng, nhưng khi có mang thai, sự kết hợp với acide glycuronique bị giảm
Di truyền
Ở một số người do di truyền gène, nên tốc độ chuyển hóa thuốc có thể nhanh hoặc chậm.
Ví dụ : Một số người, được cho cholinesteraes không điển hình vào huyết tương, thấy có hiện tượng thủy phân suxamethonium chậm hơn cholinesterase bình thường
Một số người acétyl hóa INH chậm, nguy cơ tích lủy thuốc lớn, sẽ gây nguy hiểm. Trong lúc đó có một số người acétyl hóa INH lại rất nhanh, nên hiệu ứng mất nhanh. Cần xem xét điều chỉnh liều thuốc cho 2 lọai người kể trên.
Có hai nhóm người hydroxyl hóa nhanh và chậm đối với một số thuốc tỉ như debrisoquine, mephenytoine, perhexilline.
Tình trạng bịnh lý
Bệnh lý cũng lãm biến đổi họat tính enzymes của gan, hoặc hủy tế bào gan, nên làm giảm tốc độ chuyển hóa thuốc.
Cảm ứng enzymes
Cảm ứng enzymes (Indution enzymatique) liên quan đến lọai Isoenzyme củacytochrome P . Sự cảm ứng này cần có thời gian tiếp xúc với thuốc. Để bảo hòa hoặc cho phản ứng thuận nghịch khi ngừng thuốc. Có 2 lọai cảm ứng :
450
- Tự cảm ứng (auto induction) : Thuốc kích thích chuyển hóa của chính nó. Nên cần tăng dần liều lượng (chlor-promazine, meprobamte, phenobarbital, tolbutamide, chlordiazepoxide, dyphenylhyd-antoine, warfarine)
- Dị cảm ứng (hetero-induction) : Thuốc kích thích sự chuyển hóa của thuốc khác. Cần tăng dần liều lượng của thuốc khác đó (rifamycine, thuốc ngừa thai lọai uống, phenobarbital, diphenylhyd-antoine, griseofulvine … thường gây cảm ứng với thuốc khác). Thuốc lá và rượu dùng lâu ngày, cũng là chất gây cảm ứng enzymes
Ngược lại hiện tượng cảm ứng, ức chế enzymes làm tăng bán hủy t và tạo nguy cơ tích lũy thuốc.
2/ / 1
Ví dụ : Những ức chế enzymes như : T.A.O, IMAO, cimetidine, Allopurinol.
Sự cạnh tranh dể vô họat hóa của hai thuốc trên cùng một hệ enzymes
Ví dụ : Methanol Formol độc
Dehydrogenase
Ethanol Acetaldehyde Nên có thể cho ethanol để giải độc methanol.
5.6. TẦM QUAN TRỌNG CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ ĐIỀU TRỊ
Quyết định đường cho thuốc vào cơ thể :
Ví dụ : Những thuốc bị dịch vị phá hủy, hoặc phải chịu sự chuyển hóa khi qua gan (propranolol, isoprenaline, trinitrine …) có thể chọn đường đưa thuốc khác, còn nếu uống có thể tăng liều.
Quyết định liều lượng:
Tốc độ chuyển hóa thành chất vô họat nhanh hay chậm, là căn cứ tham khảo để quyết định liều lượng, số lần cho thuốc mỗi ngày, hoặc lưu lượng tiêm truyền tĩnh mạch.
Thay đổi chuyển hóa của một thuốc, bằng cách cho một thuốc khác trước, hay đồng thời với thuốc ấy, để gây ra sự tăng cường hay đối kháng thuốc.