Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc được phân phối đến các mô. Quá trình phân phối này được chia ra làm hai giai đọan : huyết tương và mô.
4.1. Giai đọan huyết tương :
Pha nước chiếm 58% thể trọng của một người lớn bình thường (trẻ em 77%, người già < 58%). Pha nước gồm nước của huyết tương (40%), nước của dịch kẻ (13%), nước của tế bào (41%). Nhờ pha nước mà thuốc nhanh chóng hòa nhập vào máu và được đưa đi khắp nơi (trong 1 phút thuốc đã thấm được vào tuần hòan máu và pha lõang đồng đều trong tòan bộ thể tích máu). Nước của tế bào (41%) Proteine của huyết tương (albumine) Nứơc của huyết tương (4%) Nước của dịch kẽ (13%) Protein của mô Tế bào mỡ (20%)
Trong máu thuốc ở dưới 2 dạng : dạng tự do và dạng gắn kết với proteine trong huyết tương.
Những đặc tính của nối gắn kết
- Thuốc có thể gắn kết với một hoặc nhiều lọai proteine trong huyết tương như albumine, α1 - globuline, γ - globuline và lipoproteine (phụ).
- Mối nối giữa thuốc và proteine có tính thuận nghịch. Nghĩa là sự nối kết này sẽ phân ly, trả lại dạng tự do, khi nồng độ của thuốc dạng tự do
- Tỷ lệ gắn kết tùy thuộc 2 thông số:
Proteine/máu (nhất là albumine) : ví dụ tỷ lệ gắn kết sẽ bị giảm trong các hội chứng thận, xơ gan ( trong suy gan đưa đến giảm tổng hợp proteine).
Đặc tính của thuốc : tỉ lệ gắn kết sẽ tăng khi độ hòa tan trong lipide của thuốc tăng (digitaline 90%, digoxine 25%) và khi ái tính của thuốc tăng thì tỷ lệ gắn kết cũng tăng.
Tóm lược lại : Những phân tử ưa lipide và những base yếu gắn kết với
1
α -globuline có tính acide : thuốc giảm đau trung ương, thuốc chống co giật, thuốc chống trầm cảm, thuốc phong tỏa β (β-bloquants), phenothiazine, digitalis, rifamycine cố định với một ái tính yếu, trên nhiều
vị trí (sites) và không bảo hòa, sẽ không có sự tương tác giữa các thuốc. - Những thuốc là acide yếu thường gắn kết vào albumine thuốc chống đông máu lọai uống, thuốc kháng viêm không steroides, sulfamides, benzodiazepine, một số penicilline, tetracycline, probenecide, acide nalidixique chúng có ái tính mạnh và cố định trên những vị trí ít hơn, điều đó dẫn đến bão hòa và có tương tác cạnh tranh giữa các thuốc.
- Nối kết thuận nghịch nhờ những cơ chế ít năng lượng, ví dụ như nối tĩnh điện, nối ion, nối hydrogène, nối kỵ nước (hydrophobie)(không bao giờ có nối cộng hóa trị).
Kết quả của gắn kết
- Chỉ có dạng thuốc tự do là họat động, một thuốc gắn kết mạnh, tạo nên tác động dược lý kéo dài
- Gắn kết tạo ra một dạng dự trữ, đúng ra là một dạng thuốc có tác dụng chậm (retard).
- Khởi đầu vịêc điều trị, những liều thuốc đầu tiên bị nối mạnh và vô họat, những liều tiếp theo (dose de charge) sẽ ccó lợi để bão hòa nơi cố định của thuốc.
Thuốc trong máu
Dạng gắn kết Dạng tự do R Hiệu ứng Thuốc (dạng tự do) Enzymes Chuyển hóa
Proteine tiếp nhận Dạng dự trữ
- Có hiện tựơng cạnh tranh giữa các chất trên cùng một mối nối, điều đó có thể gây tai biến : thuốc chống đông máu lọai uống (anti-vitamine K) dạng gắn kết 95%, dạng tự do 5%, nếu bị aspirine hoặc phénylbutazone cạnh tranh, dù chỉ bị thay thế 5%, nhưng sẽ tăng gấp đôi tác dụng dược lý, gây nguy cơ xuất huyết. Sulfamide hạ đường huyết cũng bị aspirine thay thế vị trí gắn kết, tạo ra nguy cơ hạ đường huyết, aspirine còn thay thế vị trí gắn kết của methotrexate, làm tăng độc tính của methotrexate.
- Cùng tương tự như vậy, các chất nội sinh bị Sulfamide kháng sinh thay thế vị trí gắn kết trên proteine huyết tương, phóng thích bilirubine tự do, nên dễ gây vàng da.
- Dạng gắn kết với proteine trong huyết tương rất ưa lipide làm tăng tính hòa tan của thuốc.
Khi các proteine trong huyết tương đã bão hòa, thì nồng độ của thuốc dạng tự do sẽ tăng lên đột ngột.
4.2. GIAI ĐỌAN MÔ
Là giai đọan từ máu thuốc được phân phối vào các mô khác, trừ hai mô đặc biệt : não và nhau. Sự phân phối này tùy thuộc vào 3 yếu tố :
Tưới máu vào mô – phân bổ mạch máu
Mô được tưới nhiều máu, thuốc sẽ được phân phối đến nhiều hơn. Tùy mức độ được tưới máu, người ta chia các mô được tưới máu vào 3 ngăn.
- Ngăn I : huyết tương
- Ngăn II : những cơ quan giàu mạch máu : tim, phổi, thận, gan, não, tuyến nội tiết.
- Ngăn III : những cơ quan ít mạch máu : trung bình như da, cơ, ít như xương, răng, gân, dây chằng và rất ít như mô mỡ (tính ưa lipide quan trọng hơn độ tưới máu trong gắn kết thuốc )