Dược lý học đại cương - Những khái niệm cơ bản

DƯC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG MỤC TIÊU, YÊU CẦU : - Nắm vững khái niệm dược lý học đại cương biết vận dụng khái niệm chương mục dược lý chuyên đề - Nắm vững trình dược lý học : Dược lực dược động, biết sử dụng thuốc cách hợp lý, an tòan có hiệu I NHỮNG KHÁI NIỆM CƠ BẢN : 1.1 DƯC LỰC HỌC : Là môn khoa học nghiên cứu tương tác (interaction) thuốc (D) hệ thống sống (R) Tương tác có nghóa tác động qua lại : Thuốc tác động lên hệ thống sống (D → R), thuộc phạm trù nghiên cứu dược lự học (Pharmacodynamics), hệ thống sống tác động trở lại thuốc (R → D), thuộc phạm trù nghiên cứu dược động học (Pharmacokinetics) Dược lực dược động trình dược lý học, chúng vận động, đan xen vào nhau, tạo hiệu ứng dược lý Vận dụng tối đa hiệu ứng mong muốn vào mục đích điều trị hạn chế hết mức hiệu ứng không mong muốn thuốc, nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm thiểu tai biến, góp phần bảo vệ sức khỏe nhân dân, mục tiêu yêu cầu chung dược lý học Dược lý học môn khoa học lề, nối liền sở lâm sàng, lý luận thực tiễn, liên hệ mật thiết đến môn khoa học bản, y học sở, tóan học, thống kê sinh học, hóa học, y học điện tử, pháp y, luân lý xã hội học… môn học liên hệ đó, thúc đẩy dược lý học phát triển phát triển dược lý học trở lại đáp ứng ngày tốt hơn, mang lại hiệu điều trị cao cho thực tiễn lâm sàng Dược lý học vận dụng phương pháp phân tích tổng hợp, kết hợp chặt chẽ nguyên lý – thực nghiệm – lâm sàng kết lâm sàng, luôn nơi kiểm nghiệm cách xác tòan công tác nghiên cứu Để đảm bảo đạt đến hiệu chung điều trị, người thầy thuốc phải nắm vững biến đỗi thuốc qua giai đọan sau : Giai đọan khả dung sinh học (Bioavailability) : Chọn lựa thuốc, xác định liều lượng, dạng thuốc đường đưa thuốc vào thể http://www.ebook.edu.vn Giai đọan dược động (Pharmacokinetics) : Nắm vững số phận thuốc thể Giai đọan dược lực (Pharmacodynamics) : Nắm vững tác động chế tác động thuốc Giai đọan vận dụng hiệu ứng dược lý vào điều trị : Chỉ định, chống định, đánh giá kết diều trị 1.2 THUỐC : Là chất hỗn hợp chất, dùng để chữa bệnh, phòng bệnh chẩn đóan, nhằm phục hồi chức vốn có đơn vị sống Các đặc tính thuốc : Phân tử : Những thuốc có lượng phân tử từ 100 đến 1000, dễ hấp thu dễ khuếch tán thuận lợi cho việc chuyên chở thuốc qua màng tế bào Hình khối – cấu trúc lập thể : Đa số thuốc, tương tác với vị trí chuyên biệt gọi thụ thể R (Receptor) Đó cấu trúc không gian chiều đại phân tử Cấu trúc lập thể hình khối thuốc phải ăn khớp vừa vặn với hình khối thụ thể Có khỏang 25% số thuốc sử dụng, chất đồng phân lập thể Chúng thường khác biệt hiệu ứng, cung cách thải trừ thuốc ngòai thể, độc tính Ví dụ : L-quinin (chống sốt rét) D-quinidine (chống lọan nhịp tim); R (-) prilocain, thủy phân nhanh thành O-toluidine, gây mathemoglobin, S (+) prilocain thủu phân chậm, gây methemoglobine Cả hai dạng đồng phân thalidomide, có tác dụng an thần – gây ngủ, có dạng L (-) có tíng gây quái thai cho lọai động vật v.v Hóa tính : Có thuốc phản ứng mạnh chất Alkyl hóa (mechlorethamine), đó, có chất trơ, Xenon chẳng hạn, có tác dụng gây mê Thuốc carbohydrate, lipide hay proteine, có tính acide yếu hay base yếu Độ ion hóa thuốc, tùy thuộc pH môi trường khu vực vị trí thể Nguồn gốc : Thiên nhiên : Khóang chất, động vật, thực vật Ví dụ : Kaolin từ đất sét trắng Émétine từ rễ ipéca Insuline từ tụy tạng Pénicilline từ nấm penicillium Bán tổng hợp : Từ chất tự nhiên vô họat, qua biến đổi phòng thí nghiệm, trở thành thuốc có họat tính Ví dụ : Penicilline bán tổng http://www.ebook.edu.vn hợp, hình thành từ 6-amino-penicillanic, chất tự nhiên ly trích từ Penicillium Tổng hợp tòan phần : Chloramphenicol, Ephédrine, Phenylephrine tổng hợp tòan phần, già thuốc rẻ chất tự nhiên, mà độc tính lại Phân lọai thuốc : Thuốc chuẩn (Produits officinaux) : Là thuốc có đặc tính lýhóa dược lý, ghi dược điển quốc gia Thuốc bào chế theo toa Bác só (Préparations magistrales) : Những thuốc bào chế dành riêng cho bệnh nhân theo định Bác só Dạng thuốc lỗi thời Biệt dược (Spécialités pharmaceutique) : Những thuốc bào chế sẵn, đượ trình bày dạng bao bì, đóng gói đặc biệt Được đặc tên riêng bày bán thị trường sau Bộ Y tế kiểm định cho phép Thuốc chủ yếu (Médicaments essentiels) : Có khỏang 200 họat chất cần thiết, miễn trừ mà Bác siõ phải có, để điều trị bệng thông thừong Thuốc đơn lẻ (Médicaments orphelins) : Là thuốc sản xuất lượng ỏi, để chữa cho số người mắc bệnh hoi, lợi nhuận cao, nên nhà công nghệ dựơc phẩm quan tâm Đặt tên thuốc : Tên khoa học (Dénomination Scientifique) : Những hóa chất phải tuân thủ qui luật đặt tên theo danh pháp quốc tế IUP (Union International de chimie pure et appliquée), tên khoa học thường dài phức tạp cho người kê toa dùng thuốc Ví dụ : Acide acétyl salicylique - β (3,4 dihydroxyphenyl) - α methylamino – ethanol Tên thương mại (Dénomination commerciale) : Tên kiểu cách nhãn hiệu, cầu chứng ® (Registereo trade mark name) biệt dược, chứa hay nhiều chất mà nhà bào chế sản xuất nhiều tên thương mại khác Ví dụ : acide acétyl salicylique bày bán nhiều tên biệt dược Aspirine Bayer, Aspirine du Rhône 500, Aspro, Aspan pH8 Tên thông thường (dénomination commun) : Để khắc phục nhược điểm gây phiền tóai từ tên khoa học, tên thương mại Tổ chức Y tế giới có hứơng dẫn cách đặt tên thuốc chung cho tất nước, dựa sở http://www.ebook.edu.vn tiếp đầu ngữ (préfix) hay tiếp vị ngữ (suffixe) can hệ đến nhóm thuốc, tất nhiên có số ngọai lệ : - ctide Polypeptides tổng hợp từ corticotrophine động vật - ac Các chất chống viêm nhóm Ubufenac - andro Steroides androgènes - arol Các chất đông máu nhóm dicoumarol - astine Các thuốc kháng histamine - azepam Các chất nhóm diazepam - bol Các steroides đồng hóa (anabolisants) - caine Các thuốc tê - céf Các thuốc kháng sinh từ acide Céphalosporanique - cilline Các thuốc kháng sinh từ acid amino-penicillanique - cycline Các thuốc kháng sinh nhóm tétracyclines - dipine Các chất dãn mạch ngọai biên nhóm nifédipine - estr Các chất Estrogènes - fibrate Các chất nhóm clofibrate - formine Các chất hạ đường huyết nhóm Phenformine - gest Các Stéoides Progestogènèse - gly Các Sulfamides hạ đường huyết - Io Các chất có Iode - ium Các ammonium bậc IV - metacine Các chất kháng viêm nhóm Indomethacine - mycine Các thuốc kháng sinh từ chủng Streptomyces - nidazol Các chất chứa nguyên sinh động vật nhóm metronidazol - olol Các chất phong tỏa β nhóm propranolol - onide Steroides dùng chỗ chứa nhóm Acétal - orex Các chất gây thiếu Oxy dẫn xuất từ phénéthylamine - pramine Các chất nhóm imipramine - pride Các chất thuộc nhóm Sulpiride - profène Các chất kháng viêm nhóm ibuprofène - reline Các Peptides kích thích phóng thích hormones tuyến yên - sulfa Các Sulfamides - terol Các chất dãn phế quản từ phenethylamine - tidine Các chất đối kháng recepteur H - trexate Các chất đối kháng acide folique - verine Các chất chống co thắt nhu papaverine - vin Các alcaloides Vinca http://www.ebook.edu.vn Nguyên tắc kê toa thuốc : Toa thuốc xem liệu pháp y – Chữ viết toa, phải chân phương dễ đọc, rõ ràng không gây nhầm lẫn cho người thực Không kê toa bút chì, dễ tẩy xóa Nội dung kê toa phải hợp lý, xác gãy gọn Mỗi toa thuốc cho, gồm mục theo thứ tự sau : Họ tên, học vị, chức danh địa người kê toa, chữ ký ngày tháng năm kê toa, liệu quan trọng để có sở truy cứu sau Họ tên, tuổi, phái tính bệnh nhân Nhằm xác định thuốc kê cho bệnh nhân bệnh nhân khác Tên thuốc : Có thể dùng tên thuốc thông thường, hay tên biệt dược không viết tắc tên thuốc Nếu toa kê nhiều lọai thuốc, thuốc tiên ghi trước, thuốc hỗ trợ ghi tiếp theo, ghi hàm lượng hàng với tên thuốc Liều lượng : Ghi rõ liều lượng số lần cho thuốc (uống, tiêm, dùng chỗ…) ngày Tổng số ngày điều trị tổng số thuốc yêu cầu Cách dùng : o Đường miệng : nuốt, nhai nhuyễn….? o Đường tiêm : Tiêm bắp, tiêm tónh mạch…? o Thuốc đặc vào hậu môn, âm đạo…? o Khỏang cách lần cho thuốc ngày ? o Uống lúc bụng trống hay sau ăn… ? o Có lắc chai trước uống ? Tái cấp : Toa thuốc sau dùng xong, tái cấp ? Đối với thuốc có độc tính (A,B) Thuốc độc bảng A : Tất viết chữ hàm lượng, liều lượng Trường hợp yêu cầu bắt buộc cho thuốc liều, thầy thuốc ghi câu “tôi cho liều này” ký tên chịu trách nhiệm Toa thuốc có thuốc độc bảng A B dùng < 10 ngày, liều lượng thuốc ghi chữ thuốc ngũ dùng tối đa ngày 1.3 DƯC ĐỘNG HỌC (PHARMACOKINETICS): Là phần dược lý học, nhằm nghiên cứu trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ thuốc http://www.ebook.edu.vn Dược động học : Nhằm xác định tham số dược động vật thử nghiệm người khỏe mạnh Dược động học lâm sàng : Nghiên cứu biến đổi dược động bệnh nhân phé điều trị phối hợp, để xác định liều cho (Posologie) thích hợp - Những thông số dược động đo lường từ xác định nồng độ thuốc (hoặc chuyển hóa chúng) huyết tương, nước tiểu, sau cho thuốc vào thể đường khác 1.4 DƯC LỰC HỌC (PHARMACODYNAMICS) Là phần dược lý học, nhằm nghiên cứu hiệu ứng sinh hóa-sinh lý thuốc hững quan, hệ thống (quan sát biến đổi hình thái sinh lý, sinh hóa) thể - Cố gắng chứng minh chế tác dụng thuốc II CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC : 2.1.CÁC CÁCH TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC : Tác động vật lý – hóa học : - Thuốc kháng toan, làm tăng pH dịch vị (pH bình thường dày : (1,2 – 3,5)) bảo vệ niêm mạc dày - Thuốc hấp phụ (adsorbants), than họat, hút độc tố, thuốc - Resine trao đổi Ion cho Lestyramine (Questran), trao đổi Ion với acides béo, nhờ ức chế hấp thụ cholesterol Tác động Enzymes – chuyển hóa : - Aspirine chất kháng viêm không steroides, ức chế men Cyclo oxygénase - Các chất ức chế men MAO (Inhibiteur de la Mono oxydase) - Theophylline ức chế men Phosphodiesterase, trì AMP vòng Tác động lên chuyển vận (Transport) : - Digitaline ngăn chặn Na-K / ATPase màng tế bào - (Ca + + ) nội bào tăng gây tăng co bóp tim - Thuốc lợi tiểu nhóm Thiazides, ức chế trao đổi Na + / K + ống lượn xa - Những thuốc phong tỏa kênh Calcium, ngăn chặn Ca + + thấm vào tim thành động mạch, nên làm giãm co bóp tim Tác động lên tổng hợp đại phân tử : Proteine, AND, ARN - Sulfamides, gây biến đổi tổng hợp ARN vi trùng - Aminosides, ức chế tổng hợp proteine vi trùng Tác động lên vị trí thụ thể chuyên biệt R (Receptor) http://www.ebook.edu.vn - Đa số thuốc, nối kết vào R tự nhiên thể (vốn chỗ nối kết củaq chất nội sinh, để đãm bảo chức bình thường số tình trạng bịnh lý) Hình 1: thụ thể chuyên biệt Sự nối kết này, dẫn tới phản ứng tương tự chất nội sinh Về mặt này, người ta quan niệm thuốc chất đồng vận (agoniste) R Và ngược lại, ngăn chặn tác động chất nội sinh, người ta gọi thuốc chất đối vận (antagoniste) R 2.2 CHẤT NỐI KẾT (LIGANDS) Chất nối tất chất nối kết vào R Như chất nối gồm có : Chất nội sinh chất đồng vận đối vận với chất nội sinh R - Những chất nội sinh : Là chất tự nhiên tạo thể, chất trung gian thần kinh (neuromediateurs), có nhiều tác dụng tuyến : Nor-adrénaline, Acétyl choline… kích thích tố (hormones), phóng thích vào máu, tác động lên mô đích autacoides nội sinh, chúng tác động vừa chất trung gian trình bệnh lý, gây dị ứng, gây viêm, đau, sốt: histamine, serotonine, prostaglandines, PAF (Platelet-Activating-Factor), Angiotensine, Neuropeptides … - Những chất đồng vận, đối vận R : chất nối nhân tạo Cấu trúc lập thể chất nối quan trọng, điều tạo chất đồng phân lập thể, có hiệu ứng chính, hiệu ứng ngòai ý muốn, độc tính … khác biệt Gắn kết chất nối R : Chất nối gắn kết với R cách thụan nghịch không thụân nghịch http://www.ebook.edu.vn - Gắn kết thuận nghịch (Liasion resersible) :Là lọai gắn kết không bền vững, phản ứng xảy thuận nghịch hai chiều : D + R ⇔ DR Ở D R nối kết với nhiều đường nối khác - Nối ion : Hai phân tử chứa hai lọai ion mang điện tích trái dấu (anion, cation) chúng hút Phản ứng phụ thuộc vào độ phân ly (P K ) phức hợp DR môi trường (vì pH ảnh hưởng đến độ phân ly P K phức hợp DR) - Nối hydrogèn : Protone H + nhận điện tử từ nguyên tử cho khác, tạo thành cầu nối dài 3A O (g = – Kcal/mol) - Noái Van der Waals : Trong hay phân tử D R có tương tác hai cực tích điện trái dấu, vùng điện dương điện âm (g < Kcal/mol) - Tương tác kỵ nước (interation hydrophobe) : tương tác phần không phân cực phân tử (g = Kcal/mol) Mức độ thời gian để gắn kết D R, phụ thuộc vào tính chất kiểu nối thuận nghịch tương ứng - Gắn kết không thuận nghịch (Liason irreversible): Là kiểu nối bền chặt, phản ứng xảy chiều : D + R → DR D R hai phân tử dùng chung cặp điện tử với đường nối công hóa trị, phóng thích, thu vào, lượng đáng kể (g = 100 Kcal/mol), nên hiệu ứng D kéo dài Ví dụ : Hợp chất phosphore hữu gắn kết không thuận nghịch với men cholinesterase 2.3 RECEPTOR –RBản chất R : R cấu trúc không gian chiều đại phân tử, chất nối gắn vào cho đáp ứng sinh lý, sinh hóa chuyên biệt Bản chất R laø Proteine : Glycoproteine, acide desoxyribonuclei-que (AND) vaø polysaccharides Nhờ đo,ù R có khả nhận diện gắn kết thuốc chất nội sinh thích hợp với Vị trí, phân bổ phân lọai R: - R có nhiều màng tế bào Receptor ACTH, receptor catecholamines, có bào tương (kích thích tố tuyên giáp) có nhân tế bào (receptor actinomycine, kích thích tố tuyến giáp) - Cùng lọai R phân bổ : lọai mô phân bổ nhiều nơi trơn Ví dụ : receptor Muscarinic M bị kích thích đáp ứng : co trơn phế quản trơn tiêu hóa Ở nhiều lọai mô khác Ví dụ : R- β nor-adrenaline, gây đáp ứng tim (tăng 10 http://www.ebook.edu.vn nhịp tăng co bóp), tiểu động mạch (co mạch) mô mở (tiêu mở) - Cùng chất nối, có nhiều lọai receptor cho lọai hiệu ứng khác Ví dụ : nor-adrenaline có hai lọai receptor α β - Nhờ khám phá chất đồng vận, đối vận, người ta phân lọai receptor khác chất nối Ví dụ : chất nội sinh histamine cho nhiều đáp ứng trơn khí quản, ruột, tử cung niêm mạc dày - Cromoglycate chất ức chế chuyên biệt tác động histamine khí quản Cimétidine ức chế chuyên biệt tác động histamin tăng tiết dịch dày Nhờ người ta hiểu histamine có hai lọai receptor H H Cromoglycate chất đối vận H Cimétidine chất đối vận H Hình 2: Thụ thể alpha beta 2.4 CHẤT ĐỒNG VẬN – CHẤT ĐỐI VẬN: CHẤT ĐỒNG VẬN Chất đồng vận chất vừa có tính (affinité) vừa có họat tính (activeté) receptor Khi tất receptor gắn kết với chất đồng vận (tất họat hóa) cho hiệu ứng tối đa E max (Effet maximal) Hình 3: chất đồng vận thụ thể chuyên biệt kích hoạt protein Gq 11 http://www.ebook.edu.vn Với chất đối vận A, B, C, D, họat tính nội α (activité intrinseque) chúng khác nhau, nên đường biểu hiệu ứng theo Log nồng độ cho đáp ứng E max chúng khác α = AB α = 0,5 C α = 0,4 D Vì A B đạt hiệu ứng tối đa E max = 100% Nồng độ C đạt 50% E max Nồng độ D đạt 40% E max Họat tính nội ( α ) chất đồng vận tỉ số hiệu ứng tối đa mà đạt đựơc, hiệu ứng tối đa chất đồng vận khác Ái tính chất đồng vận D nghịch đảo số phân ly (Ka) phức hợp DR, họăc số phức hợp DR : D + R ⇔ DR điểm cân nồng độ DR Theo định luật tác động khối lượng (action de mass) [D][R] = K a [DR] [D] Nồng độ chất đồng vận tự [R] Nồng độ R tự Ka : Hằng số phân ly phức hợp DR Nghịch đảo Ka = số phức hợp DR (ái tính D), diễn tả pD Log Ka = Log Ka = pD Tính giá trị tính thực tế xác định nồng độ chất đồng vận (D) cho đủ để tạo hiệu ứng E max thời điểm đó, số R tự số R gắn kết với D Hay [D] = [DR] Trong biểu thức viết: [D][R] = [D][DR] = D [DR] [DR] Được biết [D] = Ka → pD = - Log Ka = - Log [D] Ka = PD Ái tính : âm logarithme nồng độ phân tử chất đồng vận, cho đáp ứng 50% đáp ứng tối đa có Chất đồng vận tòan phần phần : 12 http://www.ebook.edu.vn - A, B, C chất đồng vận A B có họat tính nội ( α = 1) Nhưng A mạnh B (hiệu lực A>B) Hoặc tính A>B (Log D 50 > -Log D 50 ) ta goïi A B chất đồng vận tòan phần A B - Có họat tính nội thấp A B (( α = 0,5), tính C cao B (-Log D 50 > -Log D 50 ) ta gọi C chất đồng vận B C phần Hình 4: Các mức độ hiệu chất đồng vận tác động lên thụ thể CHẤT ĐỐI VẬN Hình đường biểu diễn hoạt tính thuốc; chất đồng vận chất đối vận - Chất đối vận cạnh tranh B gắn kết thuận nghịch với R, đẩy đường biểu diễn chất đồng vận A sang phải, ta gọi chất đối vận cạnh tranh Giảm tính chất đồng vận Bảo tồn họat tính nội chất đồng vận Phải tăng liều chất đồng vận đạt hiệu tối đa - Chất đối vận không cạnh tranh: C gắn kết không thuận nghịch với R Chất đối vận không cạnh tranh: Bảo tồn họat tinh chất đồng vận A Giảm họat tính nội chất đồng vận A Dù có tăng liều cho A, không cạnh tranh với C Không phục hồi hiệu tối đa 13 http://www.ebook.edu.vn 2.5 SỰ ĐIỀU HÒA RECEPTOR: - Trong thực nghiệm, kích thích nhiều lần R, chất đồng vận với tần số lớn liều cao, ta thấy đáp ứng dược lý giảm bớt dần Nếu kiện xảy cách nhanh chóng, ta gọi giảm miễn nhanh (Tachyphylaxis), xảy từ từ chậm rãi, ta gọi sư dung nhận (Tolerance) mà không nên gọi giảm nhạy cảm mắc phải (Hyposensibilité acquise), hay nhạy cảm (desensibilité) dị ứng Sự giảm đáp ứng phát thực nghiệm chất đồng vận Receptor β khí phế quản, serotonine hồi tràng cô lập - Đó số R di chuyển từ màng tế bào qua tượng nhập bào (+) R điều chỉnh xuống thấp (down regulation); Do thay đổi hóa trị R, R bị tiêu hủy bệnh nhảo cơ, tiểu đường, kháng insuline Hiện tượng đó, giúp ta hiểu dung nhận thường xảy phát triển tăng liều chất gây nghiện - Số R tăng hay giãm tình trạng sinh lý bệnh lý bị họan (castration), R androgène bị giảm Ngược lại thời động dục, R progesterone tăng R oestrogène giảm - Sự gia tăng tổng hợp R, dụng dài hạn chất đối vận, làm tăng tính nhạy cảm, tăng tính họat động chất đồng vận R nó, gây hiệu ứng dội ngược, giãm ngưỡng kích thích R cá chất kích thích đồng vận Ví dụ sử dụng propranolol dài hạn, ngưng thuốc đột ngột, bị tượng dội ngược làm cho huyết áp tăng vọt, vượt mức bình thường - Đặc biệt, tổng hợp R dị thường gène sinh ung bướu (oncogèneux) hormones thể, dẫn tới biến đổi tế bào thường thành tế bào ác tính III SỰ HẤP THỤ THUỐC TRONG CƠ THỂ : Số phận thuốc thể trải qua giai đọan nối tiếp sau : - Hấp thu : - Từ nơi tiếp xúc với thể, thuốc vào tuần hòan (trừ tiêm thẳng vào mạch máu) - Phân phối : Từ máu, thuốc đến mô - Chuyển hóa : Thuốc biến đổi sinh học chủ yếu gan - Thải trừ : Thuốc thải ngòai thể chủ yếu qua gan thận Hình :Sơ đồ biểu diễn hấp thu chuyển hoá thải trừ thuốc hệ thống sống 14 http://www.ebook.edu.vn 3.1 ĐỘ KHẢ DỤNG SINH HỌC CỦA THUỐC:(BIOAVAILABILITY) - Trước hấp thu, tỉ lệ họat chất phóng thích rời khỏi dược phẩm D (họat chất X tá dược E) hiệu ứng Độ khả dụng sinh học tỉ số lượng thuốc cho vào lượng thuốc thực tế có mặt tuần hòan - Độ khả dung sinh học, phản ảnh tỉ suất (%) lượng thuốc cho qua đường uống lượng thuốc thực tế có mặt tuần hòan sau qua ruột gan Tỉ suất tính AUC - AUC (Area under concentration –time-curve) - AUC diện tích đường biểu diễn nồng độ thuốc máu theo thời gian - Độ khả dụng sinh học ký hiệu F Thuốc tiêm trực tiếp vào tónh mạch có độ khả dụng sinh học 100% F = Nếu sử dụng thuốc qua đường uống, ví dụ propranolol uống, độ khả dung sinh học đạt 30%, F = 0,3 phải qua chuyển hóa thuốc bước đầu ruột gan - CHUYỂN HÓA BƯỚC ĐẦU (First pass metabolism) Trước thuốc uống hấp thu, thuốc phải qua chuyển hóa trước tuần hòan (Presystemic metabolism), ruột gan, nên lượng thuốc thực tế có mặt tuần hòan thừng giảm so với liều thuốc uống ban đầu 3.2 SỰ CHUYỂN VẬN CỦA THUỐC : 15 http://www.ebook.edu.vn Từ nơi tiếp xúc với thể, thuốc phải vượt qua nhiều vật cản để vào máu Đó màng tế bào lớp (tế bào thượng bì ruột) nhiều lớp (tế bào thượng bì da) Có nhiều chế xuyên mạc khác nhau: Khuyếch tán thụ động : phổ thông thuốc Khuyếch tán giản dị (cần chấ tải) Chuyên chở thụ động (cần chất tải) Lọc Ấm bào xuất bào Hình tượng nhập bào (endocytosis-ẩm bào) Màng tế bào màng sinh vật Bên ngòai tất lọai tế bào, có màng bao bọc xung quanh, gọi màng tế bào (cell membrane), chất chứa đựng bên bào tương (cytoplasma), nên goiï màng bào tương (Plasma membrane, plasmalemma) Màng tế bào, không màng lọc, ranh giới tế bào mà nơi trao đổi chất (vật chất, chất dinh dưởng), diện tiếp xúc với tín hiệu hòan cảnh bên ngòai Khái niệm màng tế bào nói mở rộng hiểu sâu màng sinh học Nó bao gồm màng nội bào : Màng hạt, màng men, màng hệ nội võng, màng ti thể Màng bào tương có tính bán thấm, dầy độ 7,5 mm (7,5 A O ), làa cấu trúc khãm gồm tập hợp phân tử, xếp thành lớp, lớp lipide lớp protein xen 16 http://www.ebook.edu.vn - Hai lớp lipide chứa nhiều phospholipde, đầu phosphate hữu ưa nước, hướng ngòai hai bên màng, đầu kỵ nước hướng vào bên - Một lớp proteine gồm lọai phân tử, có phần hữu cực ưa nước hướng mặt ngòai màng, phần vô cực kỵ nứơc nằm màng Những proteine màng là: Bơm (pump) : để đẩy ion qua màng ( Na + Ca + + ) ngược khuynh độ nồng độ, cần lượng Kênh (channels) : ion vào màng ( Na + Ca + + ) theo khuyng độ nồng độ không cần lượng Enzymes màng Proteine cấu trúc màng Receptor chất nội sinh thuốc Những chế chuyển vận thuốc qua màng Khuếch tán thụ động (diffusion passive) Những chất không điện ly, chất điện ly chất không ion hóa, chuyển vận qua màng chế khuếch tán thụ động, tức theo chiều khuynh độ nồng độ (định luật Fick) dQ S = D.K (C − C 1) dt e D D Màng dQ = Tốc độ khuếch tán thuốc D dt D = Hệ số khếch tán thuốc D K = Hệ số phân ly thuốc D (Lipid/ nước) S = Diện tích màng E = Bề dày màng C > C1 Màng tế bào chứa nhiều lipide Thuốc khuếch tán qua màng phụ thuộc vào tính hòa tan lipide hệ số phân ly lipide/ nước Tính hòa tan lipide thuốc phụ thuộc vào độ ion hóa D, mà độ ion hóa D lại phụ thụôc vào pH môi trường số phân ly D Các chất không điện ly : không ion hóa môi trường, dễ tan lipide, thuốc khuếch tán tỉ lệ với khuyng độ nồng độ độ tan lipide 17 http://www.ebook.edu.vn Các chất điện ly mạnh (ion hóa pH) : Chất muối acide mạnh base mạnh tan nước, khó xuyên màng (CaCl , MgSO , NH + , Neomycine SO , Streptomycine SO ) Các chất điện ly yếu : Là acide base hữu nhiều ion hóa môi trường: phần ion hóa [Ci] tan nước, phàn không ion hóa [Cni] tan lipide Tỉ lệ ion hóa theo pH mội trường theo số phân ly acide hay base yếu Phương trình Henderson Hasselbalch xác định: - Đối với acide yeáu : AH ↔ A − + H + → [A ][H ] = K − + [AH ] A Ci = [A − ] = Nồng độ phần ion hóa C ni = [AH ] = Nồng độ phần không ion hóa K A = Hằng số phân ly acide yếu Khi [A − ] = [AH ] → pK A = pH pK A = pH ↓ + log Cni ↑ Ci Nghóa là, acide yếu ion hóa môi trường pH acides hấp thu nhiều - Đối với base yeáu : BH + ⇔ B − + H + → → pK B = pH + log [B ][H ] = K − + [BH ] B Ci ↑ Cin Nghóa là, base yếu ion hóa mội trường pH base hấp thụ nhiều Ảnh hưởng hệ số phân ly lipide/ nước (K công thức Fick) Do số phân ly (K A hay K B ) cố định, yếu tố K A không đổi, nên độ tan lipide trở nên quan trọng Nếu K vô định thuốc tan hòan lipide, không vào pha nước thể, không hấp thu (Vaseline) Ngược lại, thuốc (các phân tử D) hòan tòan tan hết nước, Cho nên tính tan lipide tính tan nước phải cân Một thuốc tốt phải thuốc vừa hòa tan lipide vừa tan nước Khuếch tán giản dị (diffusion facilitée) 18 http://www.ebook.edu.vn Sự xuyên màng tế bào thuốc qua trung gian chất tải theo khuynh độ nồng độ mà không cần đến lượng Ví dụ : Sự hấp thu Ca 2+ tá tràng, xuyên vào đầu tận sợi cholineergic choline, hấp thu tetracyclines, pralidoxime, hexamethonium Chuyên chở thụ động (transport actif) Một chất không tan tế bào, xuyên màng vào tế bào, nhờ tạo thành phức chất tạm thời với phân tử dùng làm chất tải (transporteur) Sự chuyên chở chủ động cần lượng (từ ATP thủy phân ATPase) ngược chiều với khuynh độ nồng độ - Chuyên chở chủ động có đặc tính : I X (C1) MÀNG TẾ BÀO XP XP P II X (C2) C2 > C1 - Tính bảo hòa (số chất tải cố định) - Tính chuyên biệt (theo cấu trúc hóa học) - Tính bị ức chế (nếu thuốc chất tải gắn kết không thuận nghịch) - Tính bị giảm chất tải (nếu có hai lọai phân tử cạnh tranh chất tải) - Có giá trị phân tử sinh lý thuốc cận (Penicilline, acide amines, Vitamines K, Na + , glucose), cấu trúc hóa học tương tự (base hữu Purine Pyrimidine) Lọc : Là phương thức xuyên màng phân tử tan nước qua lổ màng tế bào (không có hệ thần kinh trung ương) Như kích thước phân tử xuyên màng phải nhỏ ( 1000 (đa số polipeptides) thâm nhập vào nội bào cách Xuất bào (Exocytose) : tượng tế bào phóng thích ngòai chất nội sinh tích lủy bọc (Acétylcholine, Catecholamines) 3.3 HẤP THỤ TỪ ĐƯỜNG RUỘT (VOIE ENTÉRALE) 19 http://www.ebook.edu.vn DẠ DÀY pH dày vào khỏang 1-3,5 Những chất tan lipide, khuếch tán thụ động qua niêm mạc dày Những chất điện ly mạnh (rất phân ly), thực tế không hấp thu Những chất điện ly yếu : acide yếu : hấp thu tốt lý thuyết Ví dụ : Aspirine (pK A = 3) → pK A = pH + log Cni Ci Cni Ci = 8,4) (ở pH = 1,4 → Cni = 10 −7 Ci → hấp C ni = 100C i → = + log Base quinin (pK B thụ Những chất điện ly yếu : Hầu không ion hóa, dù pH môi trường (caféine, barbiturates) Lẽ chất này, hấp thu nhiều hơn, không tan nước dạng ion hóa, nên có phần nhỏ không khuếch tán gây nên phản ứng phụ (Digoxine đường tiêu hóa) Những yếu tố ảnh hưởng đến mức độ hấp thu : - Dạ dày trống, (1- 1/2 trước ăn sau đó) hấp thu tốt không bị thức ăn cản trở - Thức ăn chất béo, tất nhiên dễ dàng hấp thu thuốc tan lipide (griseofulvine, vitamine K … ) Khối lượng thức ăn làm chậm hấp thu thuốc, phải kéo dài thời gian đẩy thức ăn xuống ruột - Những chất có kích ứng dày, thuốc gây dãn mạch, làm chậm làm tăng hấp thu - Kiềm hóa chất dày, làm giảm hấp thu chất toan yếu (aspirine), lại làm tăng hấp thụ chất kiềm yếu Nhưng nói chung, hạn hẹp niêm mạc dày, nên mức độ hấp thu dày có hạn chế RUỘT Những đặc tính ruột - Sự phân phối dầy đặc mạch máu diện tích mao mạch ruột rộng, nên hấp thu thuốc tốt dày - pH lòng ruột cao (pH – – 7), pH mao mạch acide (pH = 5,3-5,5), acide có pK a > base có pK B < 7,8 hấp thu tốt ruột non Sự hấp thu thay đổi đọan ruột 20 http://www.ebook.edu.vn - Tá tràng (doudénum) : Ca 2+ , Fe - hổng tràng (jéjunum) : lipide (dễ hấp thu muối mật tạo thành dạng micelles, xuyên qua biểu mô thể ẩm bào) - Hồi tràng (Iléon) : Hấp thu thụ động Ca 2+ , vitamine B 12 (nhờ yếu tố nội tại) - Kết tràng (colon) : Thực tế không hấp thu, trừ H O Na + (chuyên chở chủ động) Ca 2+ , Cl − K + (khuếch tán thụ động) Những chế hấp thu ruột - Khuếch tán thụ động : chất tan lipide, vitamine tan dầu, (A, D, E, K) ion Ca 2+ , Cl − K + (ở hổng tràng) - Chuyên chở chủ động : Đa số glucides, acide amine, vitamine B1, H O, Na + , Ca 2+ tá tràng Những nhân tố ảnh hưởng đến hấp thụ - Một số chất cản trở hấp thụ (Ca 2+ tetracylines tạo nên phức hợp khó hấp thu) - Cũng có số chất tạo dễ dàng cho ruột hấp thu chất khác (Vitamine B 12 gắn kết với yếu tố nội dày, nên hấp thu Ca 2+ dày > hổng tràng) - Vitamine D giúp thể hấp thu Calcium tốt Những thuốc luôn hấp thụ : Sulfamides, digitoxine, aspirine, benzodiazepine Những thuốc lúc hấp thụ : Aminosides (Streptomycine, Neomycine, Kanamycine) muối NH (Neostigmine) Những thuốc hấp thu phần thay đổi : Các Pénicilline, số glucoside, digitaques Lợi bất lợi cách cho thuốc qua đường uống Lợi điểm : - Cách cho thuốc qua đường uống, (per os) cho thuốc vào đường tiêu hóa cách chắn, với điều kiện thuốc tiêu hóa thực - Dễ áp dụng dễ bệnh nhân chấp nhân chấp nhận - Kinh tế - Ít nguy hiểm nhất, lỡ có liều, lấy cách cho ói súc rữa dày Bất lợi: - Không thích hợp cho thuốc có mùi vị khó chịu, thuốc kích ứng hay dễ bi phân hủy dịch vị (polypeptides insuline), 21 http://www.ebook.edu.vn thù«c không bền vững môi trường pH acide dày (penicilline G) - Khó xử dụng cho trẻ em, cháu không chịu nuốt - Không dùng cho bệnh nhân hôn mê Mức độ hấp thu không đồng : - Tốc độ tăng dày rỗng - Nhu động ruột - Tuần hòan máu ống tiêu hóa thay đổi, lo lắng - Không tiết dịch bệnh lý (Mật) - Đặc tính tá dược, tốc độ tan, thời gian phân rã (Désintégration) Các dạng bào chế thuốc qua đường uống - Dạng đặc : Thuốc phải phóng thích hòa tan ống tiêu hóa hình thức thuốc gói (Cachet), viên nang (gélule), viên nhộng (capsules), viên tròn (pilule), hạt nhỏ (granule), viên nén (comprime), viên bọc đường (dragee) - Lớp áo bọc viên thuốc, điều chỉnh sau nơi cần tan rã Tá dược phải thích hợp cho bảo hành, giúp dễ hấp thu, giảm bớt kích ứng niêm mạc dày ruột non - Dạng lỏng : Họat chất hòa tan hay treo lơ lững dung môi : sirop, potion, dung dịch treo (suspension), nhũ tương (emulsion) hay dung dịch rượu (rượu thuốc quinquina) - Dạng có tác dụng dài : để tránh phiền phức phải dùng thuốc nhiều lần ngày, số thuốc : - Bào chế dạng viên nén hay bọc đường, có nhiều lớp theo đó, họat tính phóng Cần lưu ý dạng này, hấp thu nhanh có nguy trúng độc Nếu hấp thu chậm không đạt hiệu Ngòai có khác biệt cá nhân vể độ làm trống dày, có bệnh nhân uống thuốc, tống nguyên trạng - Thuốc nghiên cứu mức độ phân tử, để đạt tính thải trừ chậm doxycycline, flagentil 3.4 HẤP THU THUỐC THEO ĐƯỜNG NGÒAI RUỘT VÀ TIÊM CHÍCH Tiêm da (Voie sous cutanée SC) - Những thuốc khuếch tán chất bản, thấm vào nội mạc mạch máu mạch bạch huyết (lọc qua khe hở tế bào nội mạc; sư hòa nhập, khuếch tán) dùng để tiêm da Trong trường hợp bị chóang, tuần hòan ngọai vi suy giảm, tiêm da hiệu Nếu kèm theo chất co mạch vào dung dịch tiêm da 22 http://www.ebook.edu.vn (thuốc gây tê lọai tiêm), dung dịch treo dùng để tiêm chích Hỗn hợp insuline + protamine + zine hấp thu thuốc chậm lại - Nơi tiêm chích da thường mặt sau cánh tay hay mặt ngòai đùi Tiêm bắp (Voi intramusculaire) Cơ bắp có nhiều mạch máu có sợi thần kinh cảm giác, nên tốc độ hấp thu thuốc nhanh đau tiêm da - Sau tiêm bắp, cần 10-30 phút, phân tử nhỏ thuốc xuyên thẳng vào mao mạch, phân tử lớn chui qua mạch hạch huyết vào máu - Do tiêm bắp íy đau tiêm da (trừ tiêm penicilline, quinine) nên tránh tiêm chất lắng đọng (dépot), chất gây họai tử (như dung dịch mang tính kiềm) vào bắp thịt - Nơi tiêm bắp , thường vùng mông, 1/3 ngòai từ gai chậu trước đến đầu lằn mông Tránh chích trúng thần kinh tọa (sciaiique) - Đảm bảo vô trùng không tiêm trúng mạch máu (kéo piston ống tiêm lên coi có máu hay không?) Tiêm tónh mạch (Voie intraveineuse) Tiêm thẳng vào tónh mạch, thuốc trực tiếp vào tuần hòan, nên vấn đề hấp thu đặt Lợi điểm: - Hiệu ứng tức thì, dùng trường hợp khẩn cấp - Hiệu ứng kiểm sóat được, thấy có phản ứng xấu, ngừng tiêm Mặt khác, cách tiêm truyền nhỏ giọt tónh mạch (perfusion) chậm liên tục, để trì nồng độ hữu hiệu thuốc máu cách lâu dài - Ápo dụng cho chất thuốc gây kích ứng, họai tử mô, gây đau, tiêm da hay tiêm bắp (một số thuốc kháng sinh v v) Bất lợi : - Nguy hiểm, tiêm tónh mạch, thuốc đến thẳng tim trung khu thần kinh, nhanh chóng kích ứng ức chế nơi Điều can hệ đến tốc độ tiêm nồng độ thuốc - Phản ứng phản vệ xảy nặng nề tiêm vào đường tónh mạch - Có khả gây sốt, dung dịch tiêm có sinh nhiệt tố nguồn gốc vi trùng - Nhiều khả gây nhiễm (AID, viêm gan) Nơi tiêm : Tónh mạch nếp khủyu tay: tónh mạch hiễn ngòai (tiêm truyền lâu) Những qui định tiêm tónh mạch : 23 http://www.ebook.edu.vn - Đặt kim nằm lòng tónh mạch, dù thuốc kích ứng mô mạch máu, thiopental - Không tiêm vào động mạch, thay tiêm tónh mạch (nguy họai tử) - Tiêm chậm, nhớ thời gian tiêm phút, thời gian cần cho chu kỳ tuần hòan máu Cho dù ngừng tiêm tónh mạch khủyu tay, thuốc tiếp tục đến não 10 – 15 giây Những đường ngòai ruột khác - Tiêm động mạch (Intra artérielle IA): Rất xử dụng, cần trường hợp sau - Các chất giãn mạch, tiêm vào động mạch đùi bệnh nhân viêm động mạch - Chất cản quang X vào động mạch chủ, động mạch cảnh - Hóa trị cho bệnh nhân ung thư (K) - Tiêm tim (Intra cardiaque) : Cho trường hợp tuyệt vọng (adrenaline) - Tiêm vào cột sống (Intra archidienne IR) : Tuần hòan não tủy yếu, dịch tiêm vào đó, khuếch tán chậm Tiêm thuốc gây tê vào cột sống, nhằm giới hại vùng tê chi vùng hố chậu - Dưới màng nhện (sous arachnoidien, SA) gọi tiêm ống tủy (intra thecal) - Ngòai màng cứng (epidural) - Ngòai thuốc tê ra, tiêm glucocorticoides vào dịch não tủy, phải tránh dùng dung dịch kiềm acid chúng gây thương tổn não vónh viễn - Những thuốc có độc tính cho mô thần kinh, tiêm trường hợp vô vọng (penicilline, streptomycine) Lợi hại thuốc tiêm chích Lợi điểm : - Cho phép điều trị thuốc không hấp thu dễ bị hủy, dễ kích ứng, cho qua đường tiêu hóa - Đảm bảo tác động nhanh, tức (IV) Bất lợi : - Gây kích ứng chổ (ápxe, viêm tắc tónh mạch, tiêm chạm vào dây thần kinh) - Nguy hiểm phản ứng tòan thân ( tiêm IV) - Không thể rút thuốc khỏi thể xử dụng liều - Chuẩn bị dụng cụ vô trùng tuyệt đối 24 http://www.ebook.edu.vn - Giá thuốc tiêm đắt thuốc uống - Tiêm IM SC cho y tá thực hiện, cách tiêm khác phải bác só làm Những dạng thuốc tiêm: - Dung dịch, dung mội đa số nước cất cho chất hòa tan nước, - Dung môi chất hữu cơ, cho chất không nước (alcoole, glycol) - Dung môi phải tương hợp với máu, không kích ứng mô da hay cơ, dung dịch tiêm thể tích lớn, đảng trương với huyết tương tốt - Ống tiêm tích – ml - Chai thủy tinh hay chất dẽo (125 ml – 1000 ml), kèm theo dây truyền vô trùng tuyệt đối (IR, IV) 3.5 HẤP THỤ THUỐC QUA TIẾP XÚC VỚI NIÊM MẠC Trực tràng Lợi điểm : - Không biến đổi thuốc enzyme tiêu hóa - Nồng độ cao nơi tiếp xúc, hấp thu tốt, tạo hiệu ứng mạnh - Trẻ em bị ói xử dụng - Áp dụng cho thuốc có mùi vị khó chịu Bất lợi : - Không áp dụng cho bệnh nhân bị tiêu chảy - Hấp thu không ổn định thuốc kháng sinh Dạng thuốc : Thuốc đạn (Suppositoire) Nước thục rữa hậu môn (Lavement) Miệng, lưỡi - Niêm mạc lớp sừng, nhũ lưỡi phân bổ mạch máu dầy đặc, đảm bảo hấp thu nhanh - Dưới lưỡi (voie perlinguale) : Thuốc trực tiếp vào tuần hòan, không qua gan thuốc uống, nên hiệu ứng nhanh - Dạng thuốc : Viên nén dùng để ngậm (glossettes, tablettes) lưỡi Dung dịch nước hay alcool, nhóu lưỡi Phế nang Niêm mạc phế nang có diện tích lớn (80 –100 m ) , có hệ thống mạch máu dày, dễ hấp thu chất: - Hơi (Vapeur) ether, chloroforme - Khí (gaz) protoxyde d’azote, halothane 25 http://www.ebook.edu.vn - Khí dung (aerosol) : phù sương hạt có kích thước nhỏ (0,3 μ m) khí dung chứa chất β adrénergiques - Khói (thuốc lá, cần sa, thuốc phiện, bụi… Những chất hấp thu trực tiếp vào máu, tác động chỗ, hay tòan thân, khỏi phải qua gan 3.6 HẤP THU QUA TÁC DỤNG TẠI CHỖ (VOIE LOCALE) Những thuốc xử dụng theo cách này, nhằm điều trị bệnh chỗ Thuốc không cần vào máu, gây phản ứng tòan thân phản ứng không mong muốn, xử dụng diện rộng Da bì - Những chất tan nước, không hấp thu qua biểu bì - Những chất tan lipide, hấp thu qua nang lông tuyến bã, nhờn (vì có lớp tế bào không kératine hóa) - Mọi chất hóa học tiềp xúc với da, có khả gây nhạy cảm (Sensibilisant) - Những chất da bì hấp thu alcaloides, base, steroique (oestrogene, corticoides, vitamines tan dầu) Dạng thuốc : Pommades, crèmes, dược làm hai lọai tá dược: - Tá dược thấm, mở heo, lanoline, vaseline, dành cho điều trị chổ - Tá dược thấm mạnh : stearate de glycol, polyoxyethylène glycol (PEG) dễ thấm máu, cẩn trọng dùng (cortisone) Niêm mạc Mắt - Thuốc tê (dùng để khảo sát để mổ), thuốc chống nhiễm trùng, chống viêm, chống tăng giảm nhãn áp (Glaucome), cho tiếp xúc mắt, hấp thu thuốc liều đấy, gây tai biến (atropine, anti-cholinesterase không thuận nghịch) - Dạng thuốc : thuốc nước crèm, dùng để nhỏ , tra mắt, pH tá dược phải nghiên cứu, kiễm tra kỹ, cho không kích ứng mắt Tiết niệu – sinh dục : Thuốc thục rữa bọng đái bị chấn thương (kháng sinh, thuốc khử trùng) có nguy thấm vào máu Thuốc đặt âm đạo (viên nén, nõan dược polygynax ®) 26 http://www.ebook.edu.vn ... khác 1.4 DƯC LỰC HỌC (PHARMACODYNAMICS) Là phần dược lý học, nhằm nghiên cứu hiệu ứng sinh hóa-sinh lý thuốc hững quan, hệ thống (quan sát biến đổi hình thái sinh lý, sinh hóa) thể - Cố gắng chứng... DƯC ĐỘNG HỌC (PHARMACOKINETICS): Là phần dược lý học, nhằm nghiên cứu trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ thuốc http://www.ebook.edu.vn Dược động học : Nhằm xác định tham số dược động... Phenformine - gest Các Stéoides Progestogènèse - gly Các Sulfamides hạ đường huyết - Io Các chất có Iode - ium Các ammonium bậc IV - metacine Các chất kháng viêm nhóm Indomethacine - mycine Các