LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ và UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯ BỘ Y TẾ ỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MỸ THÀNH LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ VÀ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kháng ung thư phổi virut vacxin sởi thực nghiệm” Chuyên ngành : Dị ứng - Miễn dịch Mã số : 62.720.109 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Lịch sử đời nghành miễn dịch mối liên hệ miễn dịch ung thư .2 1.1 Lịch sử đời miễn dịch phát minh quan trọng phát triển nghành miễn dich .2 1.2 Bằng chứng mối liên hệ miễn dịch với ung thư 1.3 Mơ hình ung thư thực nghiệm Đáp ứng miễn dịch ung thư 2.1 Kháng nguyên ung thư .8 2.2 Phân loại kháng nguyên ung thư 2.2.1 Các kháng nguyên ghép đặc hiệu ung thư 2.2.2 Kháng nguyên đặc hiệu mô 10 2.2.3 Kháng nguyên ung thư phôi thai 10 Liệu pháp miễn dịch ung thư 12 3.1 Liệu pháp miễn dịch đặc hiệu .12 3.1.1 Kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu tế bào ung thư .12 3.1.2 Các kháng thể đơn dòng nhắm vào trạm kiểm sốt miễn dịch 14 3.1.3 Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm .15 3.2 Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu chống ung thư 16 3.2.1 Các tế bào NK .16 3.2.2 Các đại thực bào 18 3.2.3 Các tế bào DC .19 3.2.4 Các cytokin 20 3.2.5 Các virus tiêu khối u .21 Liệu pháp miễn dịch ung thư phổi không tế bào nhỏ 22 4.1 Các kháng thể đơn dòng nhắm đích 22 4.1.1 Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng sinh mạch (VGFR)22 4.1.2 Kháng thể đơn dòng nhắm thụ thể yếu tố tăng tăng trưởng biểu bì (EGFR) 24 4.1.3 Kháng thể đơn dòng ức chế trạm kiểm sốt miễn dịch 26 4.2 Vắc-xin ung thư 33 4.3 Kích thích miễn dịch không đặc hiệu 36 4.4 Oncolytic virus 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình A: Sơ đồ biểu diễn diễn tiến trình bệnh với đáp ứng miễn dịch B: Ba giai đoạn miễn dịch ung thư: loại bỏ, cân thoát khỏi miễn giám sát miễn dịch Hình Quá trình tiến triển ung thư với đáp ứng miễn dịch qua ba giai đoạn Hình Nguồn gốc kháng nguyên ung thư Hình Sự tương tác tế bào NK TB ung thư 17 Hình Các liệu pháp NK khác dựa tương tác tế bào NK TB ung thư 17 Hình Cơ chế tác động kháng thể đơn dòng thụ thể EGFR .24 Hình Các điểm kiểm sốt miễn dịch ức chế điểm kiểm soát miễn dịch .28 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nhóm nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau bệnh tim mạch (nhồi máu tim tai biến mạch máu não), trở thành gánh nặng cho quốc gia toàn cầu [1] Theo thống kê Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2016 tồn giới, ước tính có khoảng 8,9 triệu người chết dạng ung thư khác có khoảng 42 triệu người bị dạng ung thư Tổng số ca mắc ung thư năm 2016 tăng gấp đôi so với năm 1990 ước tính có 19 triệu người bị ung thư [2] Xu hướng tỷ lệ ung thư cao nước có thu nhập cao - nguy ung thư tăng cao từ yếu tố: ô nhiễm môi trường lối sống đặc biệt hút thuốc lá, chế độ ăn uống béo phì, uống rượu Ung thư phổi xếp thứ tư (sau ung thư vú, ung thư đại trực tràng ung thư tuyến tiền liệt) tất loại ung thư tổng số ca mắc Nhưng xếp hạng gánh nặng bệnh tật theo loại ung thư toàn cầu năm 2016 theo số DALY (Disability-Adjusted Life Years- DALY năm bị sống lành mạnh bệnh tật khuyết tật) ung thư phổi xếp thứ tất loại ung thư tỷ lệ tử vong cao tỷ lệ sống năm thấp khoảng 18% [2] Các nghiên cứu dịch tễ học sinh lý bệnh phân tử nguyên nhân ung thư phổi hút thuốc ô nhiễm môi trường, số di truyền sai lệch ngẫu nhiên trình chép ADN tế bào bình thường [3], [4], [5], [6] Cuối kỷ 19, William B Coley, cha đẻ nghành miễn dịch, người đặt móng ứng dụng miễn dịch để điều trị ung thư thu nhữngng kết định thời kỳ khoa học chưa phát triển sâu đến cấp phân tử nên hướng điều trị ung thư miễn dịch tạm dừng thiếu sở khoa học, thiếu khả thuyết phục Các chiến lược điều trị phẫu thuật, xạ trị hóa chất phát triển mạnh khai thác hết tiềm phác đồ đơn hay phối hợp mang lại thành công định Tuy nhiên, vài thập niên trở lại nghiên cứu bên cạnh thành đạt tác dụng phụ điều trị nghiêm trọng làm giảm chất lượng sống bệnh nhân (do xạ trị hóa chất)[7],[8], làm tăng khả di (do phẫu thuật)[9],[10] Từ thực tế đòi hỏi trung tâm nghiên cứu ung thư không ngừng nổ lực để tìm phương pháp điều trị mới, hiệu tác dụng phụ so với mơ thức điều trị truyền thống hóa trị, xạ trị Dựa chế tự bảo vệ thể để chống lại tế bào ung thư, nhà khoa học pháp triển thành chiến lược điều trị ung thư gọi liệu pháp miễn dịch (immunotherapy cancer) đánh dấu “bước đột phá” điều trị bệnh nhân ung thư (1) Phương pháp khai thác khía cạnh khác nhau, dựa hai loại đáp ứng hệ miễn dịch: đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Tuy nhiên, nhiều thử thách sử dụng phương pháp miễn dịch điều trị ung thư, để tối ưu hoá an tồn hố, nhằm đem lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân ung thư Lịch sử đời nghành miễn dịch mối liên hệ miễn dịch ung thư 1.1 Lịch sử đời miễn dịch phát minh quan trọng phát triển nghành miễn dich Miễn dịch sơ khai: Miễn dịch ghi mốc thời gian từ năm 1897 Jenner thầy thuốc nông thôn vùng Gluocestershire (Anh), ông dùng đậu bò thay cho đậu người để gây mẫn cảm tạo tình trạng miễn dịch chống lại bệnh đậu mùa người Sự thành công chủng ngừa bệnh đậu mùa Jenner khởi xướng đặt móng quan trọng lịch sử ngành miễn dịch Khoảng 100 năm sau Luis Paster chế tạo ba loại vacxin giảm độc lực (attenuated vaccine): vacxin chống bệnh tả gà (chicken Cholera), bệnh than (anthrax), bệnh dại (rabies) Từ tảng sơ khai ngành miễn dịch phát triển qua thời kỳ: Miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào miễn dịch phân tử Miễn dịch dịch thể: Nối tiếp Pasteur tiếp tục tạo vacxin, tách kháng nguyên đơn, tạo kháng thể đơn dòng, kỹ thuật phát kháng nguyên kháng thể, phát bổ thể (Bordet 1898), kháng nguyên kháng thể hệ nhóm máu ABO (Landstainer 1917)… Miễn dịch tế bào (thế kỷ XIX) với phát minh quan trọng miễn dịch tế bào, bao gồm: Hiện tượng thực bào (Metchnikoff), R.Kock phản ứng da mẫn cảm muộn tế bào; diện hợp tác tế bào Lympho B T thể (Claman, Chaperon, Triplett) Miễn dịch phân tử: Porter (1958) phát cấu trúc phân tử globulin miễn dịch Edelman phát trình tự acid amin phân tử globulin, Oudin phát Idiotyp globulin miễn dịch (1963) Porter tách phân tử globulin thành mảnh (Fab, Fab’ Fc) Tonegawa xác định gen mã hóa cho phân tử Ig chứng minh tính đa dạng đáp ứng miễn dịch TCR CD, cytokin nói chung Thành tựu miễn dịch tạo kháng thể mơ theo kháng thể người (Humanized antibody) ứng dụng nghiên cứu chẩn đoán điều trị 1.2 Bằng chứng mối liên hệ miễn dịch với ung thư Miễn dịch học thực xâm nhập vào lĩnh vực ung thư kể từ người ta biết rõ chất số kháng nguyên ung thư Kháng nguyên ung thư kháng nguyên khác, có mặt thể chịu giám sát hệ thống miễn dịch: nhận biết kháng nguyên phản ứng chống kháng nguyên, nhằm loại trừ kháng nguyên đó, để đảm bảo định nội môi [11] Tuy nhiên hệ miễn dịch người nhận biết loại bỏ kháng nguyên ung thư khỏi thể né tránh hay gọi lẩn trốn miễn dịch ung thư đa dạng: dung nạp, kháng thể phong bế, gây suy giảm miễn dịch [12] 1.3 Mơ hình ung thư thực nghiệm Đối tượng hay sử dụng để tạo mơ hình ung thư đáp ứng miễn dịch ung thư thường chuột Từ mơ hình kinh điển gây mẫn cảm chuột cách ghép mảnh sarcoma nhỏ từ chuột bị sarcoma cho chuột khác dòng chủng: chứng minh thể có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên ung thư [13] Tùy mục đích nghiên cứu tạo mơ hình ung thư khác từ hóa chất, ghép tế bào ung thư ghép mảnh mô ung thư Với đời dòng chuột chủng thiếu hụt miễn dịch (nude mice) bước đột phá nghiên cứu ung thư người thực nghiệm Nó cho phép tạo mơ hình ung thư người chuột tương đồng mặt sinh học với khối ung thư bệnh nhân, mặt khác khối u ghép da đùi chuột thuận tiện cho việc theo dõi đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị mặt thể tích hình ảnh [14],[15],[16] Đáp ứng miễn dịch ung thư Cho đến nay, phản ứng miễn dịch ung thư xem trường hợp đặc biệt miễn dịch Quá trình phức tạp, tế bào ác tính bị hệ miễn dịch phát hiện, loại bỏ trước chúng tiến triển thành khối u biểu triệu chứng lâm sàng [18] Sau vai trò kháng ngun ung thư trình diện kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên tìm thấy, mơ hình ghép u tự nhiên hóa học trrên thực nghiệm khẳng định vai trò kiểm sốt hệ miễn dịch ung thư [19] Vai trò trung tâm tế bào phản ứng miễn dịch, B, T, tế bào giết tự nhiên (NK) tế bào T diệt tự nhiên (Natural killer T: NKT), loại interferon (IFNs) perforin (pfp) làm rõ giám sát miễn dịch ung thư [20],[21] Hệ miễn dịch giám sát tế bào ung thư thông qua kháng nguyên ung thư: kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA) kháng nguyên khối u đặc hiệu (TSA) [13] … Tuy nhiên, thực tế chứng minh ung thư xuất hiện, tồn phát triển thể có suy giảm miễn dịch [19], đồng thời trình phát triển ung thư làm suy giảm thêm hệ miễn dịch làm thúc đẩy nhanh chóng đến tử vong [22], [23] Vậy cách để tế bào ung thư phát triển mà không bị đáp ứng miễn dịch loại bỏ? Sự phát triển ung thư giải thích khả tế bào khối u lẫn tránh nhận biết miễn dịch thất bại hệ thống miễn dịch nhiều khâu đáp ứng miễn dịch: trình diện kháng nguyên, không tạo kháng thể, kháng thể tạo không kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên…… chế ức chế khác cho phép khối u thoát khỏi phát loại bỏ miễn dịch [20], [24] Q trình mô tả qua ba giai đoạn: Loại bỏ - cân – trốn thoát (elimination, equilibrium, and escape) [25] Giai đoạn loại bỏ : Giai đoạn tương ứng với khái niệm giám sát miễn dịch ung thư “ cancer immunosurveillance”, nhờ tế bào khối u xuất hệ miễn dịch nhận diện “tế bào lạ” loại bỏ thành công, đưa mơ trở lại trạng thái hoạt động bình thường Q trình nhận diện hệ miễn dịch dựa vào kháng nguyên gọi kháng nguyên ung thư 40 UTPKTBN Vi rút vắc xin sởi tiêu diệt tế bào ung thư phổi qua xâm nhập, ly giải tế bào ung thư, gây apoptosis, kích hoạt đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khơng đặc hiệu.[98],[99] Ngồi hướng khai thác đơn trị liệu oncolytic virus khai thác tối đa với phác đồ phối hợp với phối hợp với phương pháp điều trị ung thư khác thuốc ức chế trạm kiểm sốt miễn dịch, hóa chất, xạ trị, …[100] Tóm lại, Mặc dù có ưu điểm vượt trội cơng đặc hiệu vào tế bào ung thư, gây tổn thương mơ bình thường, chí lượng nhỏ lympho T mang CARs TCR đặc hiệu có hiệu cải thiện bệnh liệu pháp miễn dịch nhiều hạn chế: biểu kháng nguyên ung thư không giống nên khả đáp ứng điều trị khác nhau, hướng nghiên cứu tương lai cố gắng “cá nhân hóa” liệu pháp miễn dịch, cách xác định trình tự gen đột biến sinh kháng nguyên ung thư liệu pháp tế bào riêng bệnh nhân điều trị.Thứ hai, thân sản phẩm miễn dịch nhân tạo (như mAbs) phân tử lạ với thể, chúng gây phản ứng chống lại Ngồi ra, tế bào T-CARs hoạt hóa kèm theo hội chứng giải phóng cytokin gây triệu chứng viêm mức Quan trọng hơn, tế bào T có “trí nhớ miễn dịch” nên hội chứng cytokin xảy ra, khơng dễ dàng để loại bỏ hồn tồn việc ngưng liệu trình điều trị hóa chất hay tia xạ trị có biến chứng Thứ ba, chế hoạt động liệu pháp miễn dịch nhận biết gắng kết đặc hiệu kháng thể/tế bào chức với kháng nguyên ung thư Vì vậy, thách thức cần giải phân biệt tế bào ung thư với mơ bình thường Hiện nay, nhà khoa học cố gắng xác định 41 marker đặc hiệu cho loại ung thư để từ áp dụng liệu pháp cách xác hiệu TÀI LIỆU THAM KHẢO Schutte, A E (2017) Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 https://ourworldindata.org/cancer Song, M., & Giovannucci, E L (2015) Cancer risk: many factors contribute Science, 347(6223), 728-729 Available online Ashford, N A et al Cancer risk: role of environment Science 347, 727 (2015) Available online Wu, S., Powers, S., Zhu, W., & Hannun, Y A (2016) Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development Nature, 529(7584), 43 Available online GBD 2016 Risk Factors Collaborators Global, regional, and national comparative risk assessment of 84 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 The Lancet 14 Sept 2017: 390;1345-1422 Available online Pabla N., Dong Z Curtailing side effects in chemotherapy: a tale of PKCδ in cisplatin treatment Oncotarget 2012;3(1):107–111 doi: 10.18632/oncotarget.439 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] Kaye S B New antimetabolites in cancer chemotherapy and their clinical impact British Journal of Cancer 1998;78(S3):1–7 doi: 10.1038/bjc.1998.747 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] Van der Bij GJ et al.(2009)The perioperative period is an underutilized window of therapeutic opportunity in patients with colorectal cancer Ann Surg 2009 May;249(5):727-34 doi: 10.1097/SLA.0b013e3181a3ddbd 10 Goldfarb Y1, Ben-Eliyahu S.(2007) Surgery as a risk factor for breast cancer recurrence and metastasis: mediating mechanisms and clinical prophylactic approaches Breast Dis 2006-2007;26:99-114 11 Finn O J Cancer immunology New England Journal of Medicine 2008;358(25):2704–2715 doi: 10.1056/NEJMra072739 [PubMed] [Cross Ref] 12 D’Errico G., Machado H L., Sainz B A current perspective on cancer immune therapy: step-by-step approach to constructing the magic bullet Clinical and Translational Medicine 2017;6(1):p doi: 10.1186/s40169-016-0130-5 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] 13 Nhà xuất y học Sách Miễn dịch học.Đại học Y Hà Nội 2011 (p: 174-191) 14 Nguyễn Thái Biềng, Nguyễn Lĩnh Toàn, Hồ Anh Sơn, Ngô Thu Hằng (2015) Nghiên cứu tạo khối ung thư phổi chuột Lewis chuột nhắt trắng Tạp chí Y Dược học quân Đội số 3.2015; 15 Jackson, Erica L(2013), Mouse models of lung cancer: understanding the molecular and cellular basis of lung tumorigenesis (Abtract); 16 Jiang Liu and Michael R Johnston (2010), Experimental animal models for studying lung cancers (abstract), Lung cancer metastasis 2010, pp 241-265 17 Bùi Khắc Cường, Sơn H A., Toàn N L (2012) Nghiên cứu tạo khối ung thư đại tràng người chuột thiếu hụt miễn dịch kỹ thuật ghép dị loài Y-Dược học quân sự, 9, 53-57 18 Ryungsa Kim,Manabu Emi, and Kazuaki Tanabe 2007 immunoediting Immunology from 2007 immune May; surveillance 121(1): to 1–14.doi: Cancer immune escape 10.1111/j.1365- 2567.2007.02587.x 19 Burnet FM Cancer a biological approach Br Med J 1957;1:841–7 [PMC free article] [PubMed] 20 Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape Nat Immunol 2002;3:991–8 [PubMed] 21 Dunn GP, Bruce AT, Sheehan KC, et al A critical function for type I interferons in cancer immunoediting Nat Immunol 2005;6:722–9 [PubMed]Irwin LE, Begandy MK, Moore TM Adenosquamous carcinoma of the lung and the acquired immunodeficiency syndrome Ann Intern Med 1984;100:158 [PubMed] 22 Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, et al Association of cancer with AIDS related immunosuppression in adults JAMA 2001;285:1736–1745 [PubMed] 23 El-Solh A, Kumar NM, Nair MP, et al An RGD containing peptide from HIV-1 Tat-(65–80) modulates protooncogene expression in human bronchoalveolar carcinoma cell line, A549 Immunol Invest 1997;26:351–370 [PubMed] 24 Vallentin, B et al Innate Lymphoid Cells in Cancer Cancer Immunol Res 3, 1109–14 (2015) 25 Deepak Mittal et al (2014) New insights into cancer immunoediting and its three component phases — elimination, equilibrium and escape Curr Opin Immunol 2014 Apr; 27: 16–25 Published online 2014 Feb 14 doi: 10.1016/j.coi.2014.01.004 26 Bellanti JA (Ed) Immunology IV: Clinical Applications in Health and Disease I Care Press, Bethesda, MD, 2012 27 Maonan Wang et al (2017) Role of tumor microenvironment in tumorigenesis Journal ListJ Cancerv.8(5); 2017PMC5381164 28 Rolando Perez, Moreno E., Garrido G et al (2011) EGFR-Targeting as a Biological Therapy: Understanding Nimotuzumab’s Clinical Effects Cancer, 3(2) 29 Garrido G., Tikhomirov I A., Rabasa A et al (2011) Bivalent binding by intermediate affinity of nimotuzumab: a contribution to explain antibody clinical profile Cancer Biol Ther, 11(4), 373-82 30 Garrido G., Tikhomirov I A., Rabasa A et al (2011) Bivalent binding by intermediate affinity of nimotuzumab: a contribution to explain antibody clinical profile Cancer Biol Ther, 11(4), 373-82 31 Ingrid Burvenich, onooghe S S., Comelissen B et al (2005) In vitro and in vivo targeting properties of iodine 123 or iodine 131 labeled monoclonal antibody 14C5 in a non smallcel lung cancer and colon carcinoma model Clin Cancer Res, 11 32 Ramli M., Hidayat B., Rustendi C T et al (2012) In vitro and in vivo of 177Lu-DOTA-Nimotuzumab, a potential radioimmunotherapeutical agent of cancers ITB J.Sci, 44A, 333-345 33 Nguyễn Thị Thu, Nguyễn Lĩnh Toàn, Hồ Anh Sơn cs (2014) Nghiên cứu điều chế phức hợp kháng thể đơn dòng Nimotuzumab gắn đồng vị phóng xạ I-131 dùng điều trị ung thư Y học thưc hành, 914(4), 121-125 34 Chames P & Baty D (2009) Bispecific antibodies for cancer therapy: the light at the end of the tunnel? mAbs 1(6):539-547 35 Fellner C (2012) Ipilimumab (yervoy) prolongs survival in advanced melanoma: serious side effects and a hefty price tag may limit its use P & T: a peer-reviewed journal for formulary management 37(9):503-530 36 Weber JS, Kahler KC, & Hauschild A (2012) Management of immunerelated adverse events and kinetics of response with ipilimumab Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 30(21):2691-2697 37 Tarhini A (2013) Immune-mediated adverse events associated with ipilimumab ctla-4 blockade therapy: the underlying mechanisms and clinical management Scientifica 2013:85 38 Robert C, et al (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma The New England journal of medicine 372(26):2521-2532 39 Jeffrey Koury et al.(2018) Immunotherapies: Exploiting the Immune System for Cancer Treatment Journal ListJ Immunol Resv.2018; 2018PMC5872614 40 Veronika Bachanova and Jeffrey S Miller.(2014) NK Cells in Therapy of Cancer Journals Critical Reviews™ in Oncogenesis Volume 19, 2014 Issue 1-2 NK Cells in Therapy of Cancer 41 Lacy E Lowry1, and William A Zehring (2017) Potentiation of Natural Killer Cells for Cancer Immunotherapy: A Review of Literature Advanced Journalist Front Immunolv.8; 2017PMC5585139 42 Duluc D, Delneste Y, Tan F, Moles MP, Grimaud L, Lenoir J et al Tumor-associated leukemia inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophage-like cells Blood 2007;110:4319–4330 [PubMed] 43 Stout RD, Suttles J Functional plasticity of macrophages: reversible adaptation to changing microenvironments J Leukoc Biol 2004;76:509– 513 [PMC free article] [PubMed] 44 Moniek Heusinkveld1 and Sjoerd H van der Burg.(2011) Identification and manipulation of tumor associated macrophages in human cancers Journal ListJ Transl Medv.9; 2011PMC3286485 45 Salem ML (2014) The use of dendritic cells for peptide-based vaccination in cancer immunotherapy Methods Mol Biol 2014;1139:479-503 doi: 10.1007/978-1-4939-0345-0_37 46 Rachel L Sabado,Sreekumar Balan, and Nina Bhardwaj Dendritic cellbased immunotherapy Cell Res 2017 Jan; 27(1): 74–95 Published online 2016 Dec 27 doi: 10.1038/cr.2016.157PMCID: PMC5223236 47 Rosenberg S A., Yang J C., Topalian S L., et al Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin JAMA 1994;271(12):907–913 doi: 10.1001/jama.1994.03510360033032 [PubMed] [Cross Ref] 48 Atkins M B., Lotze M T., Dutcher J P., et al High-dose recombinant interleukin therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993 Journal of Clinical Oncology 1999;17(7):2105–2116 doi: 10.1200/JCO.1999.17.7.2105 [PubMed] [Cross Ref] 49 Davar D., Ding F., Saul M., et al High-dose interleukin-2 (HD IL-2) for advanced melanoma: a single center experience from the University of Pittsburgh Cancer Institute Journal for Immunotherapy Cancer 2017;5(1):p 74 doi: 10.1186/s40425-017-0279-5 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref] 50 Fyfe G., Fisher R I., Rosenberg S A., Sznol M., Parkinson D R., Louie A C Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy Journal of Clinical Oncology 1995;13(3):688–696 doi: 10.1200/JCO.1995.13.3.688 [PubMed] [Cross Ref] 51 Chiocca EA1, Rabkin SD.(2014) Oncolytic viruses and their application to cancer immunotherapy Cancer Immunol Res 2014 Apr;2(4):295300 doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0015 52 Cohen MH1, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R (2007) FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) plus Carboplatin and Paclitaxel as first-line treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer Oncologist 2007 Jun;12(6):713-8 53 Loretta Fala, Medical Writer (2015) Cyramza (Ramucirumab) Approved for the Treatment of Advanced Gastric Cancer and Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer Am Health Drug Benefits 2015 Mar; 8(Spec Feature): 49–53 54 Maurizio Scaltriti and José Baselga The Epidermal Growth Factor Receptor Pathway: A Model for Targeted Therapy DOI: 10.1158/10780432.CCR-05-1554 Published September 2006 55 Loretta Fala, Medical Writer.(2016) Portrazza (Necitumumab), an IgG1 Monoclonal Antibody, FDA Approved for Advanced Squamous Non– Small-Cell Lung Cancer Am Health Drug Benefits 2016 Mar; 9(Spec Feature): 119–122 56 Sonja Loges, Thomas Schmidt, and Peter Carmeliet Mechanisms of Resistance to Anti-Angiogenic Therapy and Development of ThirdGeneration Anti-Angiogenic Drug Candidates Genes Cancer 2010 Jan; 1(1): 12–25 doi: 10.1177/1947601909356574 57 Brand TM1, Iida M, Wheeler DL Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab Cancer Biol Ther 2011 May 1;11(9):777-92 Epub 2011 May 58 Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD The three Es of cancer immunoediting Annu Rev Immunol 2004;22:329–360 59 Brahmer JR, Horn L, Gandhi L, et al Nivolumab (anti-PD-1; BMS936558, ONO-4538) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); survival and clinical activity by subgroup analysis: results from a phase 1b study; Poster presented at the American Society of Clinical Oncology 2014 Annual Meeting; May 30–June 3, 2014; Chicago, IL, USA poster 293 60 Hellmann MD, Friedman CF, Wolchok JD Combinatorial cancer immunotherapies Adv Immunol 2016;130:251–277 [PubMed] 61 Curran MA, Montalvo W, Yagita H et al PD‐1 and CTLA‐4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:4275–4280 [PubMed] 62 Larkin J, Chiarion‐Sileni V, Gonzalez R et al Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma N Engl J Med 2015; 373:23–34 [PubMed] 63 Hellmann MD, Gettinger SN, Goldman JW CheckMate 012: Safety and efficacy of first‐line (1L) nivolumab (nivo; N) and ipilimumab (ipi; I) in advanced (adv) NSCLC J Clin Oncol 2016;34(suppl):3001a 64 Lee Pai‐Scherf,Gideon M Blumenthal,,Hongshan Li, et al FDA Approval Summary: Pembrolizumab for Treatment of Metastatic Non‐ Small Cell Lung Cancer: First‐Line Therapy and Beyond Oncologist 2017 Nov; 22(11): 1392–1399 Published online 2017 Aug 23 doi: 10.1634/theoncologist.2017-0078 65 Brahmer JR, Rizvi NA, Lutzky J, et al Clinical activity and biomarkers of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody, in patients with NSCLC; Poster presented at the American Society of Clinical Oncology 2014 Annual Meeting; May 30–June 3, 2014; Chicago, IL, USA (abstract 8021) 66 Pardoll DM The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy Nat Rev Cancer 2012;12:252–264 [PMC free article] [PubMed] 67 https://www.biooncology.com/clinical-trials/efficacy-endpoints.html 68 Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A et al Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first‐line treatment in stage IIIB/IV non‐ small‐cell lung cancer: Results from a randomized, double blind, multicenter phase II study J Clin Oncol 2012; 30:2046–2054 [PubMed] 69 Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma N Engl J Med 2013;369:122–133 [PMC free article] [PubMed] 70 Antonia S, Goldberg S, Balmanoukian A, et al Combination with tremelimumab in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC); Poster presented at the European Society of Medical Oncology Congress; September 26–30, 2014; Madrid, Spain (poster 1327P) 71 Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al Pembrolizumab for the treatment of non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015;372:2018–2028 [PubMed] 72 RS, Baas P, Kim DW et al Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD‐L1‐ positive, advanced non‐small‐cell lung cancer (KEYNOTE‐010): A randomised controlled trial Lancet 2016;387:1540–1550 [PubMed] 73 Benjamin Herzberg, Meghan J Campo, and Justin F Gainor.(2017) Immune Checkpoint Inhibitors in Non‐Small Cell Lung Cancer Oncologist 2017 Jan; 22(1): 81–88.Published online 2016 Aug 17 doi: 10.1634/theoncologist.2016-0189 74 Zatloukal P, Heo D, Park K et al Randomized phase II clinical trial comparing tremelimumab (CP‐ 675,206) with best supportive care (BSC) following first‐line platinum‐based therapy in patients (pts) with advanced non‐small cell lung cancer (NSCLC) J Clin Oncol 2009;27(suppl 15):8071a 75 Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial Lancet 2017;389:255–265 76 Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV nonsmall-cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study J Clin Oncol 2012;30:204 77 Gridelli C1, Rossi A, Maione Pe et al.(2009) Vaccines for the treatment of non-small cell lung cancer: a renewed anticancer strategy Oncologist 2009 Sep;14(9):909-20 doi: 10.1634/theoncologist.2009-0017 Epub 2009 Sep 78 Drake CG, Lipson EJ, Brahmer JR Breathing new life into immunotherapy: review of melanoma, lung and kidney cancer Nat Rev Clin Oncol 2014;11:24–37.PubMedGoogle Scholar 79 Cuppens K, Vansteenkiste J Vaccination therapy for non–small cell lung cancer Curr Opin Oncol 2014;26:165–70 80 Drake CG, Jaffee E, Pardoll DM Mechanisms of immune evasion by tumors Adv Immunol 2006;90:51–81 81 Samuel J ,Budzynski WA ,Reddish MA ,Ding L ,Zimmermann GL ,Krantz MJ ,et al Tính miễn dịch hoạt tính chống ung thư vắc xin dựa peptide MUC1 liposomal Ung thư Int J 1998 ; 75 : 295 302 CrossRef PubMed Google Scholar 82 Butts C ,Socinski MA ,Mitchell PL ,Thatcher N ,Havel L ,Krzakowski M ,et al Tecemotide (L-BLP25) so với giả dược sau điều trị chemoradiotherapy cho ung thư phổi tế bào giai đoạn III (START): thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn Lancet Oncol 2014 ; 15 : 59 - 68 CrossRef PubMed Google Scholar 83 Jang SJ, Soria JC, Wang L, Hassan KA, Morice RC, Walsh GL, et al Activation of melanoma antigen tumor antigens occurs early in lung carcinogenesis Cancer Res 2001;61:7959–63 84 Vansteenkiste J, Zielinski M, Linder A, Dahabreh J, Gonzalez EE, Malinowski W, et al Adjuvant MAGE-A3 immunotherapy in resected non–small cell lung cancer: phase II randomized study results J Clin Oncol 2013;31:2396–403.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar 85 Ulloa-Montoya F, Louahed J, Dizier B, Gruselle O, Spiessens B, Lehmann FF, et al Predictive gene signature in MAGE-A3 antigenspecific cancer immunotherapy J Clin Oncol 2013;31:2388– 95.Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar 86 Update on phase III clinical trial of investigational MAGE-A3 antigenspecific cancer immunotherapeutic in non-small cell lung cancer Eur Pharm Rev 2014 April [cited 2014 Dec 17] 87 Quoix E, Ramlau R, Westeel V, Papai Z, Madroszyk A, Riviere A, et al Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial Lancet Oncol 2011;12:1125–33 88 Gonzalez G, Crombet T, Catala M, Mirabal V, Hernandez JC, Gonzalez Y, et al A novel cancer vaccine composed of human-recombinant epidermal growth factor linked to a carrier protein: report of a pilot clinical trial Ann Oncol 1998;9:431–5 89 Garcia B, Neninger E, de la Torre A, Leonard I, Martinez R, Viada C, et al Effective inhibition of the epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor binding by anti-epidermal growth factor antibodies is related to better survival in advanced non–small cell lung cancer patients treated with the epidermal growth factor cancer vaccine Clin Cancer Res 2008;14:840–6 90 Ramalingam S1, Crawford J, Chang A et al (2014) Talactoferrin alfa versus placebo in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer (FORTIS-M trial) Ann Oncol 2013 Nov;24(11):2875-80 doi: 10.1093/annonc/mdt371 Epub 2013 Sep 19 91 Prof Lesley Seymour, Jan Bogaerts, Andrea Perrone et al (2017) iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics Lancet Oncol 2017 Mar; 18(3): e143–e152.Published online 2017 Mar doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8 92 Cuppens K, Vansteenkiste J Vaccination therapy for non–small cell lung cancer Curr Opin Oncol 2014;26:165–70.CrossRefPubMedGoogle Scholar 93 Sze DY, Reid TR, Rose SC Oncolytic virotherapy J Vasc Interv Radiol 2013; 24 (8): 1115–1122 [ PubMed ] 94 Miyamoto S, Inoue H, Nakamura T, et al Coxsackievirus B3 is an oncolytic virus with immunostimulatory properties that is active against lung adenocarcinoma Cancer Res 2012;72(10):2609–2621 [PubMed] 95 Wang Y, Wang S, Bao Y, et al Coxsackievirus and adenovirus receptor expression in non-malignant lung tissues and clinical lung cancers J Mol Histol 2006;37(3–4):153–160 [PubMed] 96 Martin U, Jarasch N, Nestler M, et al Antiviral effects of pan-caspase inhibitors on the replication of coxsackievirus B3 Apoptosis 2007;12(3):525–533 [PubMed] 97 Li H, Peng KW, Dingli D, Kratzke RA, Russell SJ Oncolytic measles viruses encoding interferon beta and the thyroidal sodium iodide symporter gene for mesothelioma virotherapy Cancer Gene Ther 2010;17(8):550–558 [PMC free article] [PubMed] 98 Msaouel P, Iankov ID, Allen C, et al Engineered measles virus as a novel oncolytic therapy against prostate cancer Prostate 2009;69(1):82– 91 [PMC free article] [PubMed] 99 Li H, Peng KW, Dingli D, Kratzke RA, Russell SJ Oncolytic measles viruses encoding interferon beta and the thyroidal sodium iodide symporter gene for mesothelioma virotherapy Cancer Gene Ther 2010;17(8):550–558 [PMC free article] [PubMed] 100 Samantha Turnbull, Emma J West, Karen J Scott et al Evidence for Oncolytic Virotherapy: Where Have We Got to and Where Are We Going Viruses 2015 Dec; 7(12): 6291–6312.Published online 2015 Dec doi: 10.3390/v7122938 7-9,17,24,28 1-6,10-16,18-23,25-27,29- ... nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (CAFs), tế bào nội mô, tế bào miễn dịch tế bào đại thực bào (TAMs), tế bào ức chế tế bào gốc (MDSCs), tế bào lympho, tế bào gốc, tế bào gốc ung thư (CSCs), tế bào. .. định độc đáo cung cấp loại thuốc tiềm để điều trị ung thư [51] Liệu pháp miễn dịch ung thư phổi không tế bào nhỏ Liệu pháp miễn dịch lên phương thức điều trị ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC),... điều trị ung thư xếp vào liệu pháp miễn dịch Những loại virus biến đổi gen để giảm độc lực xâm nhập chọn lọc vào tế bào ung thư ly giải tế bào ung thư kích họat đáp ứng miễn dịch tế bào ung thư Có