ĐÁNH GIÁ tác DỤNG dự PHÒNG nôn và BUỒN nôn của GRANISETRON ở BỆNH NHÂN GIẢM ĐAU SAU mổ BẰNG PCA tại BỆNH VIỆN đại học y hà nội

NBNSM luôn chiếm một tỉ lệ đáng kể,nó có liên quan đến việc sử dụngcác thuốc trong quá trình gây mê phẫu thuật,giảm đau,đặc biệt là ở bệnh nhân có sử dụng morphin .Hiện nay,phương pháp g

PHẠM THỊ KIM HUỆ

§¸NH GI¸ T¸C DôNG Dù PHßNG N¤N Vµ BUåN N¤N CñA GRANISETRON ë BÖNH NH¢N GI¶M §AU SAU

Mæ B»NG PCA T¹I BÖNH VIÖN §¹I HäC Y Hµ NéI

Chuyên nghành : Gây mê hồi sức

Mã số : 60720121

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS NGUYỄN HỮU TÚ

HÀ NỘI – 2019 CHỮ VIẾT TẮT

Hội các nhà gây mê hồi sức Mỹ

CS

CN

Cộng sựCông nhânCTZ Chymorecepter trigger zone ( vùng nhận cảm hóa học)GMHS Gây mê hồi sức

HATB Huyết áp động mạch trung bình

Patient controlled analgesia

(Phương pháp bệnh nhân tự kiểm soát)

Phẫu thuậtNBNSM Nôn, buồn nôn sau mổ

YTNC Yếu tố nguy cơ

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nôn và buồn nôn sau mổ (NBNSM) là vấn đề nan giải và rất đáng quantâm hiện nay Ngoài những biến chứng đau, chảy máu, suy thở, nôn là mộttrong những tác dụng không mong muốn chính đối với bệnh nhân sau mổ Mặc

dù không nguy hiểm đến tính mạng nhưng nôn có thể gây bục vết mổ, chảymáu sau mổ, gây mất nước và điện giải làm chậm quá trình hồi phục, đồngthời là mối nguy hiểm cho những bệnh nhân ở trạng thái lơ mơ, thoát mê chưahoàn toàn, nguy cơ trào ngược vào phổi [1][2] Hậu quả của nôn tác động rất lớnđến kết quả điều trị,có thể làm bệnh nhân nặng nề thêm về tâm lý khi phải chấpnhận phẫu thuật

NBNSM luôn chiếm một tỉ lệ đáng kể,nó có liên quan đến việc sử dụngcác thuốc trong quá trình gây mê phẫu thuật,giảm đau,đặc biệt là ở bệnh nhân có

sử dụng morphin Hiện nay,phương pháp giảm đau PCA đang là một trongnhững lựa chọn hàng đầu sau phẫu thuật do khả năng giảm đau tốt và bệnh nhân

tự kiểm soát được.Tuy nhiên bên cạnh những lợi ích mà nó đem lại thì phươngpháp có sử dụng morphin này lại làm tăng tỉ lệ NBNSM.Do đó tác dụng củathuốc chống nôn sẽ được nhìn thấy rất rõ khi sử dụng ở những bệnh nhân này.Một số loại thuốc chống nôn thường được dùng trước đây để kiểm soátNBNSM như kháng histamine, các dẫn xuất phenothiazine, kháng cholinergic,đối kháng thụ thể dopamine với tác dụng không mong muốn như an thần,dysphoria, triệu chứng ngoại tháp, khô miệng, bồn chồn, nhịp tim nhanh,…

Từ khi khám phá được vùng nhận cảm hóa học CTZ ở sàn não thất IV, cácchất trung gian hóa học đồng vận dẫn truyền cảm giác nôn, tại vùng này tớitrung tâm nôn ở hành não đã cắt nghĩa được phần nào cơ chế tác dụng phòngnôn của Dexamethason, Ondansetron, Haloperidol Tuy nhiên các nghiên cứu ở

nhiều nơi khác nhau vẫn chưa khẳng định biện pháp dự phòng nôn nào là hiệuquả nhất.

Hiện nay ở nước ta, việc nghiên cứu dự phòng NBNSM đang được quantâm nhiều hơn đặc biệt là ở những bệnh nhân có nguy cơ cao Ondansetron,Granisetron là hai thuốc đang được áp dụng rộng rãi trong dự phòng NBNSMhiện nay Tuy nhiên mới chỉ thấy được những nghiên cứu về tác dụng này củaondansetron Mặc dù đã có rất nhiều nhận xét tốt về hiệu quả dự phòngNBNSM, hoặc nôn, buồn nôn ở những bệnh nhân xạ trị, hóa trị ung thưnhưng đến nay vẫn chưa có một nghiên cứu khoa học nào về tác dụng này củaGranisetron

Để có bằng chứng thực tế lâm sang nhằm áp dụng trong điều trị, chúng tôi

tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn của Granisetron ở bệnh nhân giảm đau sau mổ bằng PCA” với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả dự phòng nôn và buồn nôn của granisetron so với ondansetron sau phẫu thuật có giảm đau bằng PCA

2 Đánh giá những tác dụng không mong muốn của hai thuốc trên

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU SINH LÝ LIÊN QUAN ĐẾN NÔN VÀ BUỒN NÔN 1.1.1 Giải phẫu và sinh lý hành tủy

Hành tủy có hình dạng nón cụt có đáy to ở trên, dẹt từ trước ra sau.Hành tủy là nhỏ nhất trong các đoạn trục của não [8][9]

Hành tủy có 4 mặt [9]:

- Mặt trước chia thành hai nửa đối xứng bởi rãnh giữa trước nối liền tủy sống.Rãnh này sâu, tận cùng ở phía trên bởi lỗ tịt Từ trước ra sau có bó tháp, bóReil giữa, bó gai đồi thị trước, bó mái gai, bó dọc sau

- Hai mặt bên hay dải bên được giới hạn bởi những rãnh bên trước và sau.Trám hành tủy ở giữa dải bên, ở trên là hố nhỏ từ đó sinh ra dây thần kinh sọVII và VIII, ở dưới là các sợi hình cung ngoài

- Ở đằng sau là sàn não thất IV, các nhân thực vât của dây X vận động và cảmgiác của dây VII, dây X, dây VIII và dây V Bó gai tiểu não lưng Flechsigtrượt ra đằng sau

Não thất IV là một chỗ phình của ống tủy nằm giữa hành não và tiểunão, hình trám, có một thành trước gọi là hố trám (nền sàn) và thành sau trên(mái), bốn bờ và bốn góc

- Các nhân lưng ở cạnh sàn não thất IV là những nhân thực vật thuộc vàocác dây thần kinh sọ IX, X Chúng điều chỉnh các cơ chế vận động và thực vậttham gia vào hoạt động hô hấp, nuốt, tiết nước bọt, nôn, điều chỉnh huyết áp Hành não có nhiều chức năng trong đó quan trong nhất là chức năngphản xạ Ở đây chúng ta quan tâm đến các phản xạ về tiêu hóa: trung tâm củacác phản xạ nhai, nuốt, nôn, điều khiển cử động của dạ dày, ruột, túi mật, bàitiết dịch tiêu hóa (nước bọt, dịch vị, dịch tụy, dịch mật)

1.1.2 Sinh lý nôn và buồn nôn [10],[11]

Nôn là hiện tượng tự giải thoát của các thành phần ra khỏi hệ thống dạdày ruột (ống tiêu hóa trên) khi hầu hết các phần của ống tiêu hóa trên bị kíchthích, hay căng phồng quá mức Các yếu tố trên và cả sự kích thích của tátràng là những tác nhân kích thích mạnh nhất gây nôn Xung động được dẫntruyền đi theo dây hướng tâm giao cảm và phó giao cảm, cả hai đều đi vàocác trung tâm nôn nằm ở hành não tương đương với nhân vận động của dâyphế vị Các phản xạ chuyên biệt gây ra phản ứng nôn Xung động gây nônthực sự được truyền từ trung tâm nôn qua các dây thần kinh sọ V, VII, IX, X,XII tới ống tiêu hóa trên và qua các đường dẫn truyền thần kinh ở tủy sống tới

cơ hoành và thành bụng

Hình 1.1 Cơ chế nôn và buồn nôn

1.1.2.1 Hiện tượng phản nhu động báo trước hiện tượng nôn

Một trong những biểu hiện sớm nhất của những kích thích quá mứcống tiêu hóa là hiện tượng phản nhu động, thường là vài phút trước khi nônxuất hiện Hiện tượng này lan nhanh trong ống tiêu hóa từ hồi tràng ngượcdòng lên tá tràng và dạ dày với tốc độ 2-3 cm/giây, quá trình này có thể đẩyngược các thành phần trong ruột non lên tá tràng và dạ dày trong vòng từ 3-5phút Sau đó, khi các thành phần phía trên ống tiêu hóa, đặc biệt là tá tràng,bắt đầu căng phồng lên và trở thành yếu tố kích thích báo trước hiện tượngnôn thực sự Trong khi nôn, hiện tượng co thắt trong lòng tá tràng và dạ dày,cùng với sự xuất hiện hiện tượng giãn của cơ thắt tâm vị làm cho các chất nônchuyển vào thực quản Từ đây, chất nôn bật ra ngoài do hiện tượng co thắt cơthành bụng

1.1.2.2 Hiện tượng nôn

Một khi trung tâm nôn bị kích thích đủ thì hiện tượng nôn được thànhlập, phản ứng đầu tiên là (1) thở sâu (2) nâng xương móng và thanh quản đểkéo cơ thắt thực quản phía trên mở, (3) đóng thanh môn, (4) nâng vòm miệng

để đóng lỗ mũi sau Sau đó thì cơ hoành co mạnh xuống dưới đồng thời với

co tất cả các cơ thành bụng Hiện tượng ép ở dạ dày đương nhiên làm áp lựctrong lòng dạ dày tăng cao Cuối cùng, cơ thắt tâm vị giãn ra hoàn toàn, chophép đẩy các thành phần trong dạ dày ra ngoài qua thực quản Vậy, hiệntượng nôn là do các cơ ổ bụng cộng với mở cơ thắt tâm vị đẩy các thành phầntrong dạ dày ra ngoài

1.1.2.3 Vùng điều hành các receptor hóa học [12],[13]

Hiện tượng nôn có thể bắt đầu bởi các tác nhân kích thích trong chínhống tiêu hóa, nhưng nó cũng có thể xuất hiện khi có dấu hiệu thần kinh trongvùng của vỏ não ở phía ngoài trung tâm nôn Đây là một vùng rất nhỏ đượcđịnh vị giữa hai bên của sàn não thất IV, được gọi là vùng điều hành cácreceptor hóa học Kích thích điện vào vùng này sẽ xuất hiện nôn Khi sử dụng

các thuốc như apomorphin, morphin, một vài dẫn xuất của digitalis có thểkích thích vùng này và gây nôn Phá hủy vùng này làm ngừng nôn kiểu nàynhưng không ngừng nôn do các tác nhân ở ống tiêu hóa Người ta biết rằng,

sự thay đổi trực tiếp về chuyển động của cơ thể cũng gây ra nôn ở một sốngười nhất định Đó là do khi cơ thể chuyển động sẽ tạo ra kích thích vàoreceptor mê đạo – tai trong , từ đó xung động được truyền đi theo con đườngcủa nhân tiền đình vào tiểu não rồi đi vào vùng điều hành các receptor hóahọc, cuối cùng vào trung tâm nôn và gây nôn

1.1.2.4 Sự kích thích não bộ của hiện tượng nôn

Các tác nhân kích thích thần kinh khác nhau, bao gồm cả tình trạng lolắng, mùi khó chịu, hay các yếu tố thần kinh tương tự khác, cũng có thể gâynôn Kích thích vào các vùng nhất định của vùng dưới đồi cũng gây nôn.Người ta chưa hiểu rõ về mối liên hệ thần kinh này một cách chính xác,nhưng có thể là xung động đi trực tiếp tới trung tâm nôn và không liên quanđến vùng receptor hóa học

1.1.2.5 Hiện tượng buồn nôn

Bình thường, trước khi xảy ra hiện tượng nôn ta thường có cảm giácbuồn nôn Người ta cho rằng tại một vùng trên hành não (liên quan chặt chẽvới trung tâm nôn, nó có thể là một phần của trung tâm nôn) đánh thức cáctiềm thức về buồn nôn Tuy nhiên, đôi khi nôn xảy ra mà không báo trướccảm giác buồn nôn, điều này cho thấy chỉ một số vùng nhất định của trungtâm nôn có liên quan đến cảm giác buồn nôn

1.1.2.6 Vai trò của các chất trung gian hóa học

Nôn là một phản ứng phức tạp được chỉ huy từ trung tâm của hành não,hoạt hóa trung tâm nôn qua dây phế vị, thần kinh hoành và tủy sống Cơ chếhoạt động của nôn và buồn nôn sau mổ dựa trên các receptor và dưới nhómreceptor khác nhau, song chất dẫn truyền thần kinh serotonin hay 5-HT

(5-hydroxytryptamine) có liên quan đặc biệt đến sự kích thích của yếu tốđau,hiện tượng co và giãn của các cơ trơn đường thở, ống tiêu hóa, một sốmạch máu và các phản xạ hoạt động của tim Phong bế các receptor này cóthể là cơ chế của các thuốc chống nôn Hiện nay không có thuốc nào tác độngtrực tiếp đến trung tâm nôn Một trong những nhóm chính của 5-HT làreceptor 5-HT3 luôn có mặt trong các mô thần kinh (cả trung ương và ngoạivi) có liên quan đặc biệt đến nôn và buồn nôn

Trung tâm này nhận cảm từ nhiều vùng trong hệ thống thần kinh trungương, bao gồm cả vùng điều hành các receptor hóa học, cơ quan tiền đình,tiểu não, vỏ não và tủy sống Các cấu trúc này rất giàu dopaminergic,muscarinic, serotoninergic, histaminic, và opioic receptor Sự kích thích củaống tiêu hóa hay đường dẫn truyền thần kinh đều dẫn đến hoạt hóa trung tâmnôn qua dây phế vị, thần kinh hoành và tủy sống

1.2 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU NÔN VÀ BUỒN NÔN SAU MỔ

Những năm qua, song song với sự phát triển của ngoại khoa, ngànhGMHS cũng phát triển mạnh mẽ Để tránh những biến chứng nguy hiểm cóthể xảy ra do nôn, các nhà GMHS đã, đang tìm và loại trừ những nguyên nhângây NBNSM

Năm 1956, Knapp và Beecher đã mô tả về NBNSM

Năm 1990, sau khi phát hiện ra chất dẫn truyền thần kinh có liên quanđến NBNSM, hàng loạt các nghiên cứu về vấn đề này ra đời [14]

Cùng với sự ra đời của N2O [25] một thuốc mê đường hô hấp thì tỷ lệ NBNSM tăng cao có khi tới 100% Tất cả các tác giả đều thấy rằng giảm

tỷ lệ khí N2O trong khí thở vào khi gây mê thì sẽ giảm đáng kể tỷ lệ NBNSMhoặc Halothan gây NBNSM nhiều hcm so với Isoíluran [30] chính vì vậyphòng NBNSM đã đặt ra có tính cấp thiết

Năm 1992, Watcha MF và White PF [65] đã nghiên cứu về nguyên nhân,điều trị và phòng nôn.

Năm 2005 Jayyati Shiha [41] đã so sánh Ondansetron với Ondansetron

và Dexamethasone trong ngăn ngừa nôn và buồn nôn sau mổ nội soi của 50 bệnh nhân Kết quả nhóm sử dụng kết họp tỷ lệ buồn nôn 20% so với 60% của nhóm sử dụng Ondansetron điều trị đơn thuần, tỷ lệ nôn là 4% ở nhóm kết hợp so với 32% ở nhóm sử dụng Ondansetron đơn thuầ

Năm 2008, Rosow CE và CS đã so sánh tác dụng của haloperidol 1mgvới ondansetron 4mg cho việc phòng ngừa buồn nôn và nôn sau phẫu thuậttrên 240 bệnh nhân Kết quả tỷ lệ NBNSM ở 2 nhóm NC lần lượt là 22.8% và23.2% [5]

Năm 2009, Feng PH dã nghiên cứu 210 bệnh nhân phẫu thuật cắt túi mậtnội soi ở 3 nhóm sử dụng haloperidol, ondansetone và kết hợp hai thuốc Kếtquả tỷ lệ NBNSM của 3 nhóm lầ lượt là 39%, 38%, 21% [18]

Năm 2015, Jin Joo, Gyu Park Yong và CS đã phối hợp haloperidol vớidexamethasone trong dự phòng NBNSM ở bệnh nhân có nguy cơ cao Kết quảcho thấy tỷ lệ NBNSM sau PT của 3 nhóm dexamethasone, dexamethasone –haloperidol 1mg và dexamethasone - haloperidol 2mg lần lượt là 54%, 29%,24% [19]

Năm 2016, Bretner F đã nghiên cứu sự khác biệt về giới trong việc sử dụnghiệu quả NBNSM của 0.5 mg haloperidol dự phòng NBNSM trên 1200 bệnhnhân, kết quả cho thấy tỷ lệ NBNSM ở bệnh nhân nam là 7.9 %, ở bệnh nhân nữ

là 40.1% [20]

Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về Granisetron trong việc dự phòngnôn và buồn nôn sau phẫu thuật

1.3 HƯỚNG DẪN DỰ PHÒNG NÔN VÀ BUỒN NÔN SAU MỔ

1.3.1 Nguy cơ gây nôn và buồn nôn sau phẫu thuật

Cho đến nay có nhiều phương thúc gợi ý dự phòng nôn, buồn nôn sauphẫu thuật đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao và điều trị chống nôn ởgiai đoạn hồi tỉnh và hậu phẫu, nhưng những phương thức kiểm soát, dự phòngnôn và buồn nôn sau phẫu thuật vẫn còn chưa rõ đối với nhiều nhà lâm sàng.Hướng dẫn dự phòng cũng như điều trị nôn và buồn nôn sau phẫu thuật dựatrên những thử nghiệm lâm sàng có hệ thống đã được xuất bản.Tuy nhiên nhữnghướng dẫn này vẫn chỉ dựa trên những nghiên cứu có nguồn gốc khác nhau,chưa đánh giá một cách chính xác mà chỉ đúc kết và hệ thống hóa mà thôi

Ngoài ra, những hướng dẫn này càn phải cập nhập để có những bằngchứng mới đối với việc kiểm soát và điều trị dự phòng nôn và buồn nôn sauphẫu thuật.Mặc dù đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong việc dự phòng nôn sauphẫu thuật, đặc biệt trong việc giới thiệu một số thuốc chống nôn mới Tuynhiên hiện nay tỷ lệ nôn và buồn nôn sau phẫu thuật được đánh giá trongkhoảng từ 20-30% Một số bệnh nhân nguy cơ cao, tỷ lệ nôn và buồn nôn sauphẫu thuật vẫn giữ ở mức cao khoảng 70% Nôn và buồn nôn có thể kéo dài ởgiai đoạn hồi tỉnh và hậu phẫu vì thế làm gia tăng chỉ phí điều trị

Hội nghiên cứu về gây mê thế giới (International Anesthesia ResearchSociety) đã giới thiệu các yếu tố nguy cơ gây nôn và buồn nôn sau phẫu thuậtnhư sau:

Yếu tố nguy cơ từ bệnh nhân

Tiền sử có nôn và buồn nôn/ vận động kém IVA

Yếu tố nguy cơ do gây mê

Sử dụng thuốc mê bốc hơi từ 0- 2 giờ IA

Yếu tố nguy cơ do phẫu thuật

Thời gian phẫu thuật (cứ mỗi 30 phút thời gian mổ kéo

Loại phẫu thuật ( phẫu thuật tai mũi họng, PT lác mắt,

PT thần kinh, PT nội soi, PTchỉnh hình)

(Nguồn: Gan T.J, & cộng sự (2003) “Consensus Guỉdelines for

Managing Postoperative Nausea and Vomitting”, Anesth Analg, pp.67)

IVB

1.3.2 Hướng dẫn dự phòng và điều trị nôn buồn nôn sau mổ

Giảm yếu tố nguy cơ cơ bản về nôn có thể làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ nôn

và buồn nôn sau phẫu thuật Hội nghị về dự phòng và điều trị nôn và buồnnôn sau phẫu thuật của hội nghiên cứu về gây mê thế giới năm 2002 đã thốngnhất giới thiệu chiến lược để giảm nguy cơ cơ bản về nôn và buồn nôn khithực hành lâm sàng được tóm tắt ở bảng 1.2 Trong một nghiên cứu về nônsau phẫu thuật ghi nhận ở những bệnh nhân được gây mê toàn thân có nguy

cơ nôn và buồn nôn tăng sau phẫu thuật 11 lần lớn hơn những bệnh nhân đượcgây tê vùng và thời gian phẫu thuật <2 giờ giảm nguy cơ nôn sau mổ nhiềuhơn thời gian phẫu thuật kéo dài Cung cấp oxy đầy đủ Tránh hoặc hạn chế

sử dụng thuốc mê bốc hơi và N2O Cung cấp nước điện giải đầy đủ

Giảm thiểu tối đa nếu có thể việc sử dụng nhóm thuốc họ morphin trong

và sau mổ sẽ giảm tỷ lệ biến chứng nôn và buồn nôn sau phẫu thuật

Chiến lược làm giảm yểu tố nguy cơ cơ bản về NBNSPT

Chiến lược Xếp nhóm

Áp dụng gây tê vùng IIIA

Dùng thuốc mê Propoíol để khởi mê và duy trì mê IA

Cung cẩp oxy đầy đủ trong mổ IIIB

Cung cấp nước đầy đủ trong mổ IIIA

Tránh sử dụng N2O IIA

Tránh thuốc mê bốc hơi IA

Giảm sử dụng thuốc họ Morphin trong mổ IIA

Giảm sử dụng thuốc họ Morphin sau mổ IVA

Giảm sử dụng neostigmine khi thoát mê IIA

(Nguồn: Gan T.J, & cộng sự (2003) “Consensus Guỉdelines for Managỉng Postoperatỉve Nausea and Vomitting”, Anesth Analg, pp )

Về biện pháp dự phòng nôn và buồn nôn, hướng dẫn của hội nghiên cứu

về gây mê thế giới cũng khuyến cáo nên phối hợp nhiều loại thuốc chống nôn

để điều trị dự phòng hơn là dùng đơn độc một loại Bênh nhân nhận phươngthức dự phòng đa trị liệu có kết quả đáp ứng tốt tới 98% so với 76% nhận đơntrị liệu và 59% so với nhóm chứng (nhận dung dịch NaCl)

Bảng điểm Apfel dự đoán nguy cơ NBNSM

Yếu tố nguy cơ Điểm Apfel

Nữ 1

Tiền sử say tàu xe 1

Tiền sử nôn và buồn nôn sau mổ 1

2 39%

3 61%

4 79%

Chiến lược và qui trình xử trí NBNSM (Hội GMHS Pháp 2007)

- Bệnh nhân ít nguy cơ: không dự phòng

- Bệnh nhân nguy cơ vừa hoặc cao:

+ Giảm càng nhiều càng tốt nguy cơ cơ bản bằng kỹ thuật vô cảm ítgây nôn

+ Tránh dùng nhóm halogen và N2O

- Hướng dẫn kiểm soát nôn sau phẫu thuật được tóm lược theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.1: hướng dẫn kiểm soát nôn và buồn nôn sau phẫu thuật.

1.3.3 Đánh giá mức độ nôn, buồn nôn sau phẫu thuật

Tiêu chuẩn đánh giá mức độ nôn và buồn nôn sau mổ dựa theo thangđiểm của Klockgether-Radke:

Mức độ 0: Không nôn và không buồn nôn

Mức độ 1: Buồn nôn nhẹ (cảm giác lợm giọng)

Mức độ 2 : Buồn nôn nặng (cảm giác muốn nôn nhưng không nôn được) Mức độ 3: Nôn khan hoặc nôn thực sự dưới 2 lần/giai đoạn

Mức độ 4: Nôn thực sự >2 lần/giai đoạn

1.4 DƯỢC LÝ VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA GRANISETRON, ONDASETRON VÀ MỘT SỐ THUỐC CHỐNG NÔN KHÁC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU

1.4.1 Dược lý học,dược động học,cơ chế tác dụng của Granisetron

Dạng dùng trên lâm sàng để nghiên cứu BFS-GRANI (Granisetron 1 mg/ 1

mL dưới dạng granisetron hydroclorid)

Các đặc tính dược lực học.

Granisetron là thuốc chống nôn mạnh, đối kháng chọn lọc với các thụ thểcủa serotonin (5- hydroxytryptamin (5-HT3) receptor) Các nghiên cứu trênthuốc có đánh dấu phóng xạ cho thấy granisetron không gắn trên các loại thụthể khác của 5-HT và dopamin D2

Granisetron có hiệu quả trong cả điều trị và dự phòng nôn mửa khi sửdụng qua đường tĩnh mạch Cơ chế tác động thể hiện qua sự ngăn chặn phảnứng nôn gây ra bởi các thuốc hóa trị hoặc xạ trị trên toàn bộ cơ thể

Granisetron được phân bố rộng trong cơ thể Thể tích phân bố trung bình

là 3 lit/ kg Thuốc gắn kết với protein huyết tương khoảng 65%

Chuyển hóa

Quá trình chuyển hóa bao gồm quá trình khử methyl ở vị trí N và sự oxyhóa vòng thơm, sau đó là phản ứng liên hợp Các chất chuyển hóa chính là 7-OH-granisetron và các muối sulfat và glucuronid của granisetron Mặc dù đặctính chống nôn đã được ghi nhận ở các hợp chất 7-OH-granisetron vàindazolin N-desmethyl granisetron, không chắc rằng tác dụng chống nôn củacác chất này góp đáng kể vào hoạt động dược lý của granisetron Nghiên cứu

in vivo cho thấy sự chuyển hóa của granisetron bị ức chế bởi ketoconazol, gợi

ý rằng quá trình chuyển hóa granisetron ở gan được thực hiện thông quacytochrom P450 3A

Thải trừ

Sự đào thải thuốc qua nước tiểu ở dạng không chuyển hóa chiếm khoảng12% và các chất chuyển hóa chiếm 47% Phần còn lại đào thải qua phân ởdạng đã chuyển hóa Thời gian bán thải trung bình là 5,2 giờ đối với ngườikhỏe mạnh và 8,7 giờ đối với bệnh nhân đang được hóa trị

Dược động học ở các nhóm bệnh nhân

Nồng độ của granisetron trong huyết tương không hoàn toàn tỷ lệ vớihiệu quả chống nôn Hiệu quả chống nôn trên lâm sàng vẫn có thể xảy ra ngay

cả khi nồng độ của granisetron không phát hiện được trong huyết tương

Ở bệnh nhân cao tuổi sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn granisetron, cácthông số dược động học nằm trong khoảng các thông số dược động học đođược trên đối tượng không thuộc nhóm cao tuổi

Ở trẻ em sử dụng liều đơn qua đường tĩnh mạch, dược động học cũngtương tự như ở người lớn, nên điều chỉnh liều theo thể trọng

Ở bệnh nhân suy thận nặng: Các dữ liệu cho thấy các thông số dượcđộng học sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn là tương tự như ở đối tượngbình thường

Ở bệnh nhân suy gan do ung thư gan, tổng lượng thanh thải trong huyếttương sau khi tiêm tĩnh mạch liều đơn giảm một nửa so với bệnh nhân khôngsuy gan Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều ở các đối tượng này.

Chỉ định:

- Ở người lớn, granisetron được chỉ định trong các trường hợp sau:

+ Buồn nôn và nôn liên quan đến hóa trị và xạ trị

+ Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật

- Granisetron được chỉ định để phòng ngừa buồn nôn và nôn muộn liênquan đến hóa trị và xạ trị

- Granisetron được chỉ định ở trẻ em từ 2 tuổi trở lên để phòng ngừa vàđiều trị buồn nôn và nôn cấp tính do hóa trị liệu

Liều dùng và cách sử dụng:

Buồn nôn và nôn do hóa trị và xạ trị

- Dự phòng các trường hợp buồn nôn và nôn cấp tính; buồn nôn và nônmuộn do hóa trị và xạ trị ở người lớn:

Một liều 1-3 mg (10 - 40 mcg / kg) của granisetron nên được dùng bằngcách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm truyền tĩnh mạch pha loãng 5 phút trướckhi bắt đầu hóa trị hoặc xạ trị Các dung dịch nên được pha loãng đến nồng độ

1 mg / 5mL

- Điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị và xạ trị ở người lớn:

Một liều 1-3 mg (10 - 40 mcg / kg) của granisetron nên được dùng bằngcách tiêm tĩnh mạch chậm hoặc pha loãng và tiêm truyền tĩnh mạch trong thờigian lâu hơn 5 phút Các dung dịch nên được pha loãng đến nồng độ 1 mg /5mL Liều duy trì granisetron có thể được tiêm sau đó ít nhất 10 phút Liều tối

đa trong 24 giờ không quá 9 mg

- Kết hợp với steroid vỏ thượng thận:

Hiệu quả của granisetron tiêm có thể được tăng cường bằng một liều tiêmtĩnh mạch steroid vỏ thượng thận thêm vào, ví dụ tiêm tĩnh mạch 8-20 mg

dexamethason trước khi bắt đầu liệu pháp hóa trị; hoặc tiêm tĩnh mạch 250 mgmethyl-prednisolon trước khi bắt đầu và ngay sau khi kết thúc hóa trị liệu.

- Dự phòng và điều trị buồn nôn và nôn do hóa trị ở bệnh nhi trên 2 tuổi: Liều 10 - 40 mcg / kg trọng lượng cơ thể (có thể lên đến 3 mg)/ lần, phaloãng trong 10 - 30 ml dung dịch tiêm truyền và truyền tĩnh mạch trong vòng 5phút trước khi bắt đầu hóa trị liệu Một liều bổ sung có thể được dùng trongvòng 24 giờ, nếu cần thiết Liều bổ sung cần cách liều trước đó ít nhất 10 phút

Buồn nôn và nôn sau phẫu thuật ở người lớn

Tiêm tĩnh mạch chậm một liều 1 mg (10 mcg / kg) granisetron Liều tối

đa granisetron trong 24 giờ không được vượt quá 3 mg Với mục đích dựphòng, việc tiêm tĩnh mạch chậm granisetron cần được hoàn thành trước khigây mê

Các đối tượng đặc biệt

- Bệnh nhân suy gan, suy thận và người già

Không cần hiệu chỉnh liều ở các đối tượng này

- Bệnh nhân suy gan

Cho đến nay, không có bằng chứng về sự tăng tỷ lệ các tác dụng phụ ởnhững bệnh nhân có rối loạn về gan Không cần thiết phải hiệu chỉnh liều, tuynhiên thuốc cũng nên được sử dụng thận trọng ở các đối tượng này

Cách dùng

Tiêm tĩnh mạch chậm (trên 30 giây) hoặc pha loãng thuốc trong 20 - 50

ml dung dịch tiêm truyền và truyền tĩnh mạch trong vòng 5 phút

Pha dung dịch để tiêm truyền

+ NaCl 0,9%

+ Glucose 5%

+ Dung dịch Ringer lactat

Không sử dụng các loại dịch truyền khác để pha dung dịch tiêm

Trẻ em từ 2 tuổi trở lên

Để pha chế liều 20-40 µg/ kg, cần rút đúng thể tích và pha loãng với dungdịch tiêm truyền (tương tự như ở người lớn) thành tổng thể tích 10-30 mL.Không pha trộn granisetron với các thuốc khác trong cùng một dung dịch.Granisetron không gây tương kỵ với dexamethason dihydrogenphosphatdinatri ở nồng độ granisetron từ 10-60 µg/ mL và nồng độ dexamethasonphosphat từ 80-480 µg/ mL, pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9% hayglucose 5% trong thời gian 24 giờ

Không yêu cầu lưu ý đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi, bệnh nhân suy ganhay suy thận Nhưng do đặc điểm dược động học của thuốc, cần thận trọngkhi sử dụng thuốc cho bệnh nhân thuộc nhóm các đối tượng này

Nhạy cảm chéo giữa các thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3 (ví dụdolasetron, ondansetron) đã được báo cáo

Đã có báo cáo về hội chứng serotonin khi sử dụng các thuốc đối khángthụ thể 5-HT3, đặc biệt là khi kết hợp với các thuốc serotonergic khác (baogồm cả các chất ức chế có chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs), và các chất

ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin noradrenalin (SNRIs) Cần theo dõichặt chẽ các trường hợp có triệu chứng giống như hội chứng serotonin và cóbiện pháp xử trí thích hợp

Mỗi mL sản phẩm có chứa 3,5 mg ion natri Cần thận trọng khi sử dụngcho bệnh nhân có chế độ ăn uống và điều trị có kiểm soát ion natri

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác

Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc cụ thể nào được tiến hành

Granisetron được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP450 3A4 và cũngkhông gây cảm ứng hay ức chế các enzym CYP khác

Nghiên cứu in vitro: sự chuyển hóa của granisetron bị ức chế bởi

ketoconazol, một chất ức chế mạnh CYP450 3A4 Sử dụng cùng lúcgranisetron với ketoconazol (dạng có tác dụng toàn thân) có thể làm tăng thờigian bán thải của granisetron

Ở người, sự cảm ứng enzym gan gây bởi phenobarbital có thể làm tăngtổng lượng thanh thải trong huyết tương của granisetron khoảng 25%

Giống như các thuốc kháng thụ thể 5-HT3 khác, các trường hợp thay đổiđiện tâm đồ bao gồm kéo dài khoảng QT khi điều trị bằng granisetron đãđược báo cáo Ở những bệnh nhân sử dụng granisetron đồng thời với cácthuốc được biết đến là gây kéo dài khoảng QT và / hoặc gây loạn sản thất phải(arrhythmogenic), có thể dẫn đến những hậu quả lâm sàng

Cho đến nay chưa xác định được tương tác giữa granisetron và các thuốckhác thường được sử dụng trong điều trị chống nôn

Granisetron dạng tiêm không cho thấy có sự tương tác với các thuốc hóatrị gây buồn nôn, nôn mửa

Trong các nghiên cứu ở người khỏe mạnh, không có bằng chứng nào về sựtương tác đã được chỉ ra giữa granisetron và các benzodiazepin (lorazepam),thuốc an thần (haloperidol) hoặc các sản phẩm thuốc chống loét (cimetidin)Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành trên bệnh nhângây mê, nhưng granisetron dạng tiêm có thể sử dụng an toàn với các thuốcgây mê và thuốc giảm đau thông thường

Đã có báo cáo về hội chứng serotonin khi sử dụng các thuốc đối khángthụ thể 5-HT3, đặc biệt là khi kết hợp với các thuốc serotonergic khác (baogồm cả các chất ức chế có chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs), và các chất

ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin noradrenalin (SNRIs) Cần theo dõichặt chẽ các trường hợp có triệu chứng giống như hội chứng serotonin và cóbiện pháp xử trí thích hợp

Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn thường gặp là nhức đầu, xảy ra trên khoảng14% bệnh nhân Những tác dụng khác bao gồm phản ứng quá mẫn, táo bón,tiêu chảy, suy nhược, buồn ngủ

Tần suất các tác dụng bất lợi được phân loại theo các mức sau

Rất thường xảy ra ≥ 1/10

Thường xảy ra ≥ 1/100, <1/10

Ít khi xảy ra ≥ 1/1000, <1/100

Hiếm khi xảy ra ≥ 1/10000, <1/1000

Rất hiếm khi xảy ra < 1/ 10 000, không xác định

(không thể ước tính được từ số liệu hiện có)

Tỷ lệ và mức độ trầm trọng được phân loại trong bảng sau

Rối loạn tim Hiếm khi xảy ra: Loạn nhịp như chậm nhịp xoang,

rung nhĩ, nghẽn nhĩ thất ở nhiều mức độ, lệch nhịpthất (bao gồm cả nhanh nhịp tim không kéo dài), bấtthường ECG

Rối loạn hệ thần

kinh

Rất thường xảy ra: nhức đầuThường xảy ra: Buồn ngủ, bồn chồn, lo âu, mất ngủ,rối loạn vị giác

Hiếm khi xảy ra: Rối loạn thần kinh vận động và rốiloạn vận động

Rối loạn mắt Ít khi xảy ra: bất thường thị giác

Rối loạn tai và tiền

đình

Thường xảy ra: hoa mắt, chóng mặt

Rối loạn tiêu hóa Thường xảy ra: Tiêu chảy, táo bón, chán ăn

Rối loạn da và mô

dưới da

Ít khi xảy ra: Nổi mẩn daHiếm khi xảy ra: kích ứng tại vị tí tiêm sau khi tiêmtĩnh mạch liều lặp lại

Rối loạn mạch máu Thường xảy ra: Tăng huyết áp

Hiếm khi xảy ra: Hạ huyết áp

Rối loạn chung Thường xảy ra: Sốt, suy nhược

Rối loạn hệ miễn

dịch

Hiếm khi xảy ra: Phản ứng quá mẫn, đôi khi nghiêmtrọng (phản vệ, thở nông, hạ huyết áp, nổi mề đay)

Rất hiếm khi xảy ra: Phù (kể cả phù ở mặt)Rối loạn gan Hiếm khi xảy ra: bất thường chức năng gan, tăng

transaminase

Quá liều và cách xử trí

Quá liều đến 38,5 mg granisetron dạng tiêm đã xảy ra nhưng không có biểuhiện triệu chứng hoặc chỉ bị nhức đầu nhẹ Không có thuốc giải độc đặc hiệu khiquá liều granisetron Trong trường hợp quá liều cần điều trị triệu chứng

1.4.2 Dược lý học,cơ chế tác dụng của ondansetron

Ondansetron hydroclorid có dạng tiêm tĩnh mạch và uống Thuốc chuyểnhóa qua gan và thải trừ qua phân và nước tiểu, khoảng dưới 10% bài tiết ởdạng không đổi Thời gian bán thải của ondansetron khoảng 4-6 giờ ở ngườibình thường và tăng lên ở người suy gan và người cao tuổi Thuốc liên kết vớiprotein huyết tương khoảng 75%

Tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn [14]

Cơ chế hoạt động của nôn và buồn nôn sau mổ dựa trên các receptor vàdưới nhóm receptor khác nhau, song chất dẫn truyền thần kinh Serotonin hay5-HT (5-hydroxytryptamine) có liên quan đặc biệt đến sự kích thích của yếu

tố đau, hiện tượng co và giãn của các cơ trơn đường thở, ống tiêu hóa, một sốmạch máu và các phản xạ hoạt động của tim Phong bế các receptor này cóthể là cơ chế của các thuốc chống nôn Một trong những nhóm chính của 5-

HT là receptor 5-HT3 luôn có mặt trong các mô thần kinh (cả trung ương vàngoại vi) có liên quan đặc biệt đến nôn và buồn nôn

Ondansetron là chất đối kháng thụ thể 5 - HT3 có chọn lọc cao, nó đốikháng với các thụ thể này trên dây thần kinh ở cả ngoại vi và hệ thần kinhtrung ương, nên có tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn

Chỉ định: Phòng và điều trị buồn nôn, nôn do hóa trị liệu ung thư, chiếu xạ

và sau phẫu thuật

Chống chỉ định: Quá mẫn với ondansetron hoặc các thành phần khác của chế

phẩm Phải dùng thận trọng trong trường hợp nghi có tắc ruột và cho người

cao tuổi bị suy giảm chức năng gan.

Tác dụng phụ: đau đầu, chóng mặt.

Liều lượng: liều đơn 4-8 mg, tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm, liều sau cách

liều đầu 4-6 giờ

Chế phẩm: Ống tiêm 2mg/ml dùng tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp

1.4.3 Dược lý học Metoclopramid

Metoclopramid là thuốc dạng lỏng được sử dụng bằng cách tiêm bắphoặc tĩnh mạch Metoclopramid dung nạp tốt khi tiêm tĩnh mạch liều cao làmtăng nhu động của hang vị, tá tràng, hỗng tràng Metoclopramid giảm độ giãnphần trên dạ dày và tăng độ co bóp của hang vị Các tác dụng này quan trọngtrong sử dụng metoclopramid như một thuốc tăng nhu động ruột

Khi tiêm bắp, thuốc bắt đầu tác dụng sau 10-15 phút, tiêm tĩnh mạch cótác dụng sau 1-3 phút Thời gian bán thải khoảng 4-6 giờ Thuốc được chuyểnhóa qua gan, thải trừ qua nước tiểu và mật

Tác dụng dự phòng và điều trị nôn và buồn nôn [34]

Cơ chế chống nôn của metoclopramid là do thuốc có tác dụng khángdopamin và thụ thể serotonin - 5HT3 lên vùng nhận cảm hóa học vào trung tâmnôn Ngoài ra thuốc còn có tác dụng làm giảm nhạy cảm của các recepter ởhọng, dạ dày, môn vị và ruột nên có tác dụng phòng và điều trị nôn và buồn nôn

Chỉ định:

Điều trị một số dạng buồn nôn và nôn do đau nửa đầu hoặc nôn sau phẫu

thuật Thuốc ít tác dụng đối với nôn do say tàu xe

Trào ngược dạ dày - thực quản hoặc ứ đọng dạ dày

Chống chỉ định:

Động kinh vì có thể làm cơn động kinh nặng hơn và mau hơn, không dùng cho BN có u tế bào ưa crom Thận trọng dùng cho bệnh nhân suy gan,

suy thận, hen phế quản, trẻ nhỏ, thiếu niên và người cao tuổi

Tác dụng phụ: Ỉa chảy, buồn ngủ, loạn trương lực cơ cấp và chứng ngồi, nằm

không yên, đau đầu, trầm cảm, chóng mặt

Liều lượng: Phòng, điều trị NBNSM người lớn: Tiêm bắp 10-20mg

Quá liều: Lú lẫn, tình trạng ngủ gà (hiếm gặp)

Chế phẩm: Ống tiêm 5mg/ml, 10mg/ml dùng tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp.

1.4.4 Dược lý học cơ chế tác dụng của Dexamethason

Dexamethasone là một corticoit thuộc nhóm hydrocortisone Thời gian bán thải huyết tương khoảng 36 - 54 giờ Trong huyết tương nó gắn chủ yếu với transcotin 90% và albumin 6% Thuốc chủ yếu chuyển hóa ở gan và thải trừ qua thận

Tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn

Cơ chế hoạt động của dexamethasone đến nay vẫn chưa rõ, nhưng nhiềutác giả cho rằng nó có tác dụng đối kháng với prostaglandin hoặc gây phóngthích endophin giúp nâng cao điểm nhạy cảm, cân bằng cảm giác hoặc có thể do

có cơ chế đối kháng dopamin recepter, 5HT3 recepter Những chất trung gianhóa học này nằm ở vùng nhận cảm hóa học CTZ có tác dụng dẫn truyền cảmgiác nôn [32] Dexamethasone là một chất chống viêm mạnh, làm giảm viêm

các mô xung quanh vị trí phẫu thuật, làm giảm xung lực phó giao cảm tác độnglên trung tâm nôn nên làm giảm buồn nôn và nôn sau phẫu thuật

Xuất huyết tiêu hóa

Đái tháo đường

Phù, tăng huyết áp

Liều lượng

Dự phòng nôn và buồn nôn sau PT: Dùng đơn độc liều 8mg tiêm tĩnhmạch Dùng kết hợp với 1 thuốc chống nôn khác, liều 4mg tiêm tĩnh mạchtrước gây mê

Chế phẩm

Dung dịch tiêm 4mg/ml có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm vào khớp

1.4.5 Dược lý học và cơ chế tác dụng của haloperidol

Tác dụng dự phòng nôn và buồn nôn

Haloperidol có tác dụng chống nôn rất mạnh do nó gắn vào receptordopaminergic-D2 trong vùng chymorecepter kích hoạt của tủy Tác dụng nàymạnh hơn khoảng 16 lần gắn vào 5HT2 Ngoài ra, haloperidol có một phổrộng các hoạt động, ngăn chặn thụ thể histaminic, serotonin là những chấttrung gian hóa học ức chế trung tâm nôn

Chỉ định

- Trong chuyên khoa tâm thần: Các trạng thái kích động tâm thần - vận động,các trạng thái loạn thần mạn tính, trạng thái mê sảng, lú lẫn kèm theo kích

động; hành vi gây gổ tấn công, các bệnh tâm căn và cơ thể tâm sinh có biểuhiện lo âu

- Chuyên khoa khác: Chống nôn, gây mê, làm dịu các phản ứng sau liệu pháptia xạ, hóa trị liệu bệnh ung thư,dự phòng nôn buồn nôn sau phẫu thuật

Chống chỉ định

- Không dùng chung với thuốc cường hệ tiết dopamin (levodopa)

- Người bệnh dùng quá liều bacbiturat, opiat hoặc rượu

- Bệnh Parkinson

Thận trọng

- Rối loạn vận động ngoại tháp, chứng liệt cứng

- Động kinh, trầm cảm

- Bệnh gan, bệnh thận, người suy tủy, bệnh mạch máu não

- Bệnh tim mạch, Q-T kéo dài

- Trẻ em, thiếu niên hoặc người cao tuổi ( dễ gặp tác dụng ngoại tháp)

- Đái tháo đường, bệnh nhược cơ, phì đại tuyến tiền liệt

Tác dụng phụ và xử trí

- Ðau đầu, chóng mặt, trầm cảm và an thần

- Tác dụng ngoại tháp, hội chứng Parkinson (khó nói hoặc khó nuốt, mất thăngbằng, mặt giống mặt nạ, đi lê chân, cứng đờ cánh tay hoặc cẳng chân, run tayhoặc ngón tay).Triệu chứng ngoại tháp phụ thuộc vào liều dùng, rất hiếm khixảy ra khi dùng liều dưới 3 mg/ngày Triệu chứng này có thể xảy ra sau khidùng haloperidol liều đơn hoặc liều nhắc lại Kiểm soát phản ứng này bằngcách giảm liều, điều trị bằng thuốc chống parkinson (trihexyphenydin) hoặcthuốc chẹn phó giao cảm (atropin )

Liều lượng và cách dùng

Liều lượng tùy theo từng người bệnh, bắt đầu từ liều thấp trong phạm vi liềuthường dùng và phải được điều chỉnh theo đáp ứng

Bệnh loạn thần và các rối loạn hành vi kết hợp: Ban đầu 0,5 mg - 5 mg/lần, ngày 2 - 3 lần Liều được điều chỉnh dần theo đáp ứng người bệnh Liềugiới hạn: 100 mg

Ðiều trị buồn nôn và nôn do các nguyên nhân: Liều thông thường: 1 – 2

mg tiêm bắp

Dạng thuốc

- Ống tiêm 5 mg/ml (dung dịch 0,5%) dùng tiêm bắp

1.5 PHƯƠNG PHÁP GIẢM ĐAU BỆNH NHÂN TỰ KIỂM SOÁT PCA 1.5.1 Khái niệm

Phương pháp giảm đau do bệnh nhân tự điều khiển (patient controlledanalgesia) là phương pháp cho phép bệnh nhân sử dụng những liều nhỏ thuốcgiảm đau khi họ cảm thấy đau Ưu điểm của phương pháp giảm đau này là tiếtkiệm thuốc, đem lại sự thoải mái cho bệnh nhân và có vai trò tích cực trongkiểm soát đau [3][36]

Kỹ thuật này dựa trên nguyên tắc kiểm tra ngược: khi đau xuất hiện, bệnhnhân yêu cầu giảm đau và khi đau giảm thì không cần giảm đau nữa

1.5.2 Máy PCA

Về bản chất, PCA là một bơm tiêm điện đã cài đặt sẵn một chươngtrình vi xử lý và hoạt động bởi áp lực của bơm [36]

Hình 1.2 Máy PCA

Điều kiện: Bệnh nhân tỉnh táo, hợp tác, có thể sử dụng máy PCA Khi bệnhnhân có điểm đau VAS ≥ 4 cần chuẩn độ morphin trước khi lắp máy PCA Nếubệnh nhân có điểm VAS <4 thì không cần chuẩn độ mà có thể hướng dẫn bệnhnhân cách sử dụng máy và nhân viên y tế có thể lắp máy PCA ngay

Các thông số cài đặt trên máy PCA:

Liều bolus, liều này thông thường từ 1 mg

Thời gian trơ (lockout) là khoảng thời gian tối thiểu giữa hai lần bơmthuốc thường cài đặt với morphin là 10 phút

Liều duy trì (liều nền) là liều thuốc truyền liên tục tính theo đơn vịml/h, thường với PCA morphin không để liều duy trì

Liều tối đa: là lượng thuốc tối đa trong một khoảng thời gian

Thông số A/D (Actual/ Demand) là tỷ lệ giữa số lần đáp ứng của máyPCA so với yêu cầu củaBN Thường tỷ lệ này trên 70%, nếu tỷ lệ này thấphơn giá trị trên cần cài đặt lại liều bolus, lockout và tổng liều sao cho bệnhnhân giảm đau ở mức tốt nhất

1.5.3 Thuốc morphin dùng trong PCA.

Là morphin clohydrat tan trong nước, chứa 70% morphin

Tác dụng giảm đau:

Giảm đau mạnh, thuốc tác dụng trên receptor muy và kappa Thuốc ứcchế dẫn truyền cảm giác đau của hệ thần kinh trung ương, như tủy sống, hànhtủy, đồi thị và vỏ não Khi dùng morphin, các trung tâm ở vỏ não vẫn hoạtđộng bình thường nhưng cảm giác đau đã mất chứng tỏ tác dụng giảm đau củamorphin là chọn lọc, tác dụng này khác với thuốc ngủ

Các tác dụng khác:

- Gây ngủ, liều cao có thể gây mê và làm mất tri giác

- Gây sảng khoái, cùng với tác dụng giảm đau, morphin làm mất mọi lo lắng,bồn chồn căng thẳng do đau gây ra nên người bệnh cảm thấy thanh thản thưgiãn và dễ dẫn đến sảng khoái

- Trên hô hấp, thuốc ảnh hưởng trực tiếp lên trung tâm hô hấp ở hành tủy Ởliều thấp, thuốc có tác dụng kích thích, ở liều cao thuốc ức chế trung tâm hôhấp, làm giảm cả biên độ lẫn tần số thở

- Trên vùng dưới đồi, thuốc làm mất cơ chế thăng bằng điều nhiệt, làm hạ thânnhiệt nhẹ Tuy nhiên khi dùng liều cao kéo dài, thuốc có thể gây tăng thânnhiệt

- Co đồng tử, co thắt cơ trơn

- Gây ngứa do tăng tiết histamin

- Buồn nôn và nôn

Cơ chế gây buồn nôn và nôn của morphin

- Cơ chế trung tâm: do kích thích trực tiếp vùng nhận cảm hóa học ởvùng postrema Bất kì kích thích nào vào vùng này chẳng hạn như vùng tiền

đình khi di chuyển đều làm tăng tỷ lệ nôn và buồn nôn do morphin Trongthực tế cơ chế chính xác của tăng nhạy cảm với kích thích sau gây mê vẫnchưa được biết

- Cơ chế ngoại biên: Thông qua làm chậm quá trình rỗng dạ dày do mấttrương lực các sợi cơ học ở dạ dày và tăng trương lực môn vị.Sự hiện diệncủa mộ số lượng lớn các thụ thể morphin trong đường tiêu hóa đặc biệt làhang vị dạ dày kích thích sản xuất 5HT

Hình 1.3 Nồng độ morphin trong máu giữa các phương thức sử dụng

1.5.4 Cách sử dụng máy PCA.

Khi đã được nhân viên y tế giải thích rõ về phương pháp giảm đau sau

mổ PCA, người bệnh chỉ có một thao tác là bấm nút khi cảm thấy đau Tất cảcác lỗi hoạt động của máy, hết thuốc máy sẽ báo động và sẽ được báo lạicho nhân viên y tế

Cách pha thuốc: Lấy 5 ống morphin clohydrat 10mg vào 45ml dungdịch Natriclorid 0.9% để đạt dung dịch giảm đau có nồng độ 1mg/1ml, và đặtcác thông số trên máy như đã trình bày

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Tuổi từ 18 - 65, ASA I, II theo tiêu chuẩn của hội GMHS Hoa Kỳ

- Có chỉ định giảm đau sau PT

- Dự kiến gây mê NKQ và sử dụng giảm đau PCA morphin sau PT

- Không sử dụng thuốc chống nôn trước PT

- Tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Chống chỉ định sử dụng thuốc

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Có triệu chứng nôn và buồn nôn trước mổ

- Có bệnh lý thần kinh kèm theo (u não, chấn thương sọ não )

- Tiền sử của rối loạn nhịp tim, Q-T kéo dài, bệnh tâm thần

- Suy gan, suy thận, đái tháo đường

- Điều trị mãn tính với một chất đối kháng thụ thể 5HT3

2.1.3 Tiêu chuẩn đưa ra khỏi nghiên cứu

-Bệnh nhân dùng quá liều chuẩn độ

- Xuất hiện các biến chứng liên quan đến phẫu thuật hoặc quá trình điềutrị sau mổ dẫn đến phải ngừng sử dụng PCA

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Địa điểm: khoa Gây mê hồi sức và chống đau bệnh viện Đại học Y Hà Nội

- Thời gian nghiên cứu:

- Thiết kế: Phương pháp tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có

- Thuốc mê: fentanyl, propofol, esmeron

- Thuốc mê bốc hơi sevofluran

- Các thuốc hồi sức: ephedrin, adrenalin, atropine…

- Thuốc giảm đau khác: paracetamol, nefopam,…

2.3.2 Phương tiện nghiên cứu

- Máy mê vòng kín, máy hút

- Ambu, đèn NKQ, ống NKQ các cỡ, mask, dây thở oxy

- Thước đo điểm đau VAS, bảng kiểm theo dõi bệnh nhân

- Mornitor Spacelabs theo dõi mạch, huyết áp, nhịp thở, độ bão hòa oxytrong máu mao mạch, điện tim, etCO2

2.4 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU

2.4.1 Chuẩn bị bệnh nhân

- Bệnh nhân được khám trước mổ 1 ngày, chọn những bệnh nhân đủ tiêuchuẩn đưa vào nghiên cứu

- Giải thích cho bệnh nhân yên tâm tránh lo lắng và chấp nhận

- Hướng dẫn bệnh nhân cách sử dụng thước đo điểm đau VAS cách sửdụng máy PCA

2.4.2 Kỹ thuật tiến hành

Bốc thăm ngẫu nhiên bệnh nhân vào một trong hai nhóm nghiên cứu

Cách thức gây mê hồi sức

Tất cả bệnh nhân ở 2 nhóm trên đều được gây mê nội khí quản theo cùngmột phác đồ:

- Lắp đặt và vận hành các thiết bị theo dõi (điện tim, huyết áp, bão hòaôxy mao mạch), cài đặt đo huyết áp 5 phút/lần

- Cho bệnh nhân thở oxy 3-5 lít/phút và tiến hành làm đường truyền tĩnhmạch ngoại vi

- Sử dụng thuốc dự phòng nôn, buồn nôn trước khởi mê 10 phút

+ Nhóm I: tiêm tĩnh mạch 1mg granisetron

+ Nhóm II: tiêm tĩnh mạch 2mg ondansetron

- Khởi mê đường tĩnh mạch lần lượt bằng các thuốc sau:

+ Giảm đau: fentanyl liều 2 mcg/kg.

+ Thuốc ngủ: sử dụng propofol liều 1.5- 2.5mg/kg

+ Giãn cơ: esmerone liều 0,6 mg/kg

- Duy trì mê:

+ Thuốc mê bốc hơi sevofluran 2%

+ Giảm đau: fentanyl 1mcg/kg sau mỗi 30-40 phút

+ Giãn cơ: bolus tĩnh mạch ngắt quãng tùy theo thời gian tác dụng.+ Giảm đau paracetamol 1gam, nefopam 20mg trước đóng da 15 phút

- Thoát mê:

Sau PT thoát mê, chuyển bệnh nhân ra phòng hồi tỉnh thở máy, rút NKQkhi đủ điều kiện Trường hợp cần thiết tiến hành giải giãn cơ trước khi rút ốngNKQ bằng neostigmin 40 mcg/kg phối hợp với atropin 15 mcg/kg (pha 20 ml

tiêm tĩnh mạch chậm)

Giảm đau PCA morphin sau mổ:

- Sau mổ, sau khi chuyển bệnh nhân về hồi tỉnh: Theo dõi BN 5 phút/lần Thửkhí máu sau mổ 15 phút, điều chỉnh các rối loạn về hô hấp, sinh hóa,hematocrit (nếu có)

- Sau rút NKQ, đánh giá lại điểm an thần, điểm đau VAS, M, HA, SpO2.

- Chuẩn độ morphin khi điểm đau VAS ≥ 4, điểm an thần ≤ 1, nhịp thở > 12lần/phút, spO2 > 92% (không oxy): tiêm morphin tĩnh mạch 2mg, đánh giá lạisau 10 phút Mục tiêu đưa VAS <4 Nếu VAS ≥ 4, tiếp tục nhắc lại morphintĩnh mạch 1 mg, đánh giá lại sau mỗi 5 phút đến khi đạt được mục tiêu Liều

chuẩn độ tối đa 10 mg

Nếu bệnh nhân dùng liều morphin chuẩn độ đến 10mg mà điểm VAS > 4hoặc thở chậm, ngừng thở, an thần ≥ 2 thì dừng chuẩn độ, dùng phương phápgiảm đau khác và loại bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu

- Khi VAS < 4, điểm an thần ≤ 1, nhịp thở > 12 lần/phút, spO2 > 92% (không