ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC đồ PACLITAXEL + CARBOPLATIN TRONG điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB IV tại BỆNH VIỆN UNG bướu hà nội (2006 2009)

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhng phần lớnbệnh nhân UTP đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâutrong lồng ngực, các triệu chứng lâm sàng của bệnh ở giai đoạn sớm không đặc hiệ

Đặt vấn đề

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ỏc tớnh thường gặp nhất và là nguyờnnhõn tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trờn thế giới Có khoảng 1,3triệu ca mới mắc trong năm 2003 [49] Tại Mỹ, ước tớnh trong năm 2006 cúkhoảng 174.470 ca mới mắc và 162 460 người chết vỡ UTP [22] Tỉ lệ mắcUTP hàng năm ở Phỏp là 50/100.000 dõn [5] Ở Việt Nam, ghi nhận ung thưgiai đoạn 2001-2004 tại 5 tỉnh thành UTP gặp hàng đầu ở nam giới và thứ 3trong cỏc UT ở nữ giới [6]

Theo phõn loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhúmchớnh là ung thư phổi khụng phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tếbào nhỏ (UTPTBN), trong đú UTPKPTBN chiếm 80 - 85% [5],[21]

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhng phần lớnbệnh nhân UTP đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâutrong lồng ngực, các triệu chứng lâm sàng của bệnh ở giai

đoạn sớm không đặc hiệu ở giai đoạn muộn thì việc đánhgiá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trịhợp lí đóng vai trò rất quan trọng Trong điều trị ung thphổi, phẫu thuật là phương phỏp hiệu quả nhất đối với giai đoạn tổn th-

ơng cũn khu trỳ ở lồng ngực (I, II, IIIA) [14] Húa chất và xạ trị là nhữngphơng pháp thờng ỏp dụng, đặc biệt ở giai đoạn muộn [18].Trước thập kỷ 80, điều trị hoỏ chất cho bệnh nhõn UTPKPTBN giai đoạnmuộn rất kộm hiệu quả và nhiều tỏc dụng phụ Từ khoảng hơn một thập kỷnay, hầu hết cỏc nghiờn cứu trờn thế giới đều cho thấy cỏc phỏc đồ phối hợpnhúm platin với cỏc thuốc mới như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine [20],khụng những làm tăng tỉ lệ đỏp ứng, kộo dài thời gian sống thờm mà cũn cảithiện được chất lượng sống và kiểm soỏt cỏc triệu chứng của bệnh

Paclitaxel là một Taxan cú hiệu quả rừ rệt trong điều trị UTP khụngphải tế bào nhỏ giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp Cisplatintrong cỏc thử nghiệm lõm sàng Tuy nhiờn, do cỏc độc tớnh trờn thớnh giỏc,thận và thần kinh của Cisplatin nờn gần đõy người ta cú xu hướng thay thếthuốc này bằng Carboplatin - thế hệ 2 của hợp chất platin cú tỏc dụng tươngđương nhưng an toàn hơn [20],[33] Do những hiệu quả và tớnh an toàn đóđược chứng minh qua nhiều thử nghiờm lõm sàng, phỏc đồ Palitaxel –Carboplatin đó trở thành một trong những phỏc đồ được sử dụng rộng rói nhấttrên thế giới, đặc biệt ở Mỹ.

Trong nước và trờn thế giới cú nhiều nghiờn cứu đỏnh giỏ hiệu quả củaphỏc đồ này với tỷ lệ đỏp ứng cao, thời gian sống thờm kộo dài và ớt tỏc dụngphụ Tại bệnh viện Ung bớu Hà Nội phác đồ Palitaxel - Carboplatin

đã sử dụng trong điều trị UTPKPTBN từ năm 2005 nhng cha

có một nghiên cứu nào đánh gía hiệu quả của phác đồ này.Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêusau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung th phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIb-IV tại bệnh viện Ung Bớu Hà Nội.

2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV tại Bệnh viện Ung Bớu Hà Nội (2006-2009).

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học

UTP là UT phổ biến nhất trên toàn cầu với số ca mới mắc trung bình mỗinăm tăng khoảng 0,5% Theo cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC),UTP đứng hàng đầu ở nam giới với tỉ lệ tăng từ 18% trong năm 1998 đến30,9% trong năm 2002 và đứng hàng thứ 5 ở nữ với tỉ lệ 7% trong năm 1998tăng lên 12,6% vào năm 2002 Tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở các nước Đông Âu,Bắc Mỹ, Australia, New Zealand Tỉ lệ tương đối cao ở Trung Quốc, Nhật vàĐông Nam Á và thấp nhất ở các nước Nam Á [5],[6],[31],[43]

T¹i Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn

1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ

là 7,5/100.000 dân T¹i Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6(1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [1],[7],[8],[9],[13]

1.2 BÖnh sinh và c¸c yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân của phần lớn UTP Những người

hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút,đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20lần Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hútthuốc, tuổi bắt đầu hút Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơmắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc

Hút thuốc lá thụ động có tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lêntới 50% [5],[6],[21],[49].

- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ

trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1[1],[6]

- Các yếu tố môi trường

+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từđộng cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,hydrocarbon [17],[49]

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào

UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã đượcnghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, đã bị biến đổi trong mọi typ của UTP[17],[49]

1.3 TriÖu chøng l©m sµng vµ cËn l©m sµng

1.3.1.Triệu chứng lâm sàng

Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờđược chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa số

các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàngphong phú và được chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

-Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bíttắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

-Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàngkhi còn nhỏ Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổibội nhiễm

-Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cốđịnh một vùng thành ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặtngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinhhoành

+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên(bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòntrái

+ Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dịcảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấnđỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

+ Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lácngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rốithần kinh vùng cổ

+ Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

+ Tràn dịch màng phổi ác tính.

* Các hội chứng cận u:

-Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH(SIADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay cogiật

+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kalihuyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng

vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin,insulin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đadây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chaihoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não

- Đau xương do di căn xương

- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng:

Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hìnhthái tổn thương (u và hạch) Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,

áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí Phim Xquang thườngcho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm

xõm nhập vào hạch của CT thế hệ mới cú độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu63% - 94% tuỳ từng nghiờn cứu

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn

thương cựng lỳc Mặt khỏc do thấy được khụng gian 3 chiều nờn cú thể định

vị được tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vựng trờn cơhoành, màng tim, mạch mỏu lớn và thành ngực

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâmnhập sử dụng đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạhình( 99m Tc MIBI),có giá trị trong chẩn đoán đánh giá dicăn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chínhxác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng vàtheo dõi đáp ứng hoá trị Trong nhiều nghiờn cứu cho thấy độnhạy 85,7%-89,8% ,độ đặc hiệu 100%, độ chớnh xỏc trờn 90%

- Chụp PET - CT: là một phương phỏp tương đối mới để đỏnh giỏ

những bệnh nhõn UTPKPTBN Với nguyờn l là tế bào ung thư hấp thu vàchuyển hoỏ đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiờm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhõn, tế bào sau khi hấpthu sẽ phỏt xạ và được ghi hỡnh Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương phỏp này

là 85% đến 90%.Tuy nhiờn phương phỏp này đắt tiền nờn cũng ớt chỉ định

- Siờu õm ổ bụng: tỡm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ nóo: trong trường hợp nghi ngờ di

căn nóo

1.3.2.2 Nội soi phế quản: Là phương phỏp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho

phộp quan sỏt được tổn thương qua đú lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mụ bệnh học và đỏnh giỏ khả năng phẫu thuật Tuy nhiờn, nội soi phế quản

ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùnggiữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.

1.3.2.3 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thểsinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.3.2.4 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp cácmảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thànhphế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực.Với các trường hợp di cănhạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

1.3.2.5 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên

lượng và theo dõi nhưng ít giá trị

- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có

thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt

- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu.

1.3.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CTscanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hútxuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tếbào học

1.4 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2002

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T0: không tìm thấy u nguyên phát

Tx: chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+)

Tis: ung thư tại chỗ

T1: đường kính u < 3cm xung quanh là tổ chức lành Soi phế quản chưathấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xahơn

T2: khối u > 3cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế mạc tạng,gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi Soiphế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưngcách carina > 2cm

T3: khối u bất cứ kích thước nào nhưng có xâm lấn thành ngực, cơhoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim Soi phế quản thấy tổnthương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấncarina

T4: u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn,khí quản, thực quản, thân đốt sống, carina, tràn dịch màng phổi áctính (có tế bào ung thư)

N: hạch khu vực

N0: chưa có hạch khu vực

N1: tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên

N2: tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina

N3: tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượngđòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M: di căn xa

M0: chưa có di căn xa

M1: có di căn xa

 Phân giai đoạn bệnh

C¸c giai ®o¹n trong ung th phæi kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá

Giai đoạn kín đáo TxN0M0

Giai đoạn 0 TisN0M0

Giai đoạn I T1N0M0, T2N0M0

Giai đoạn II T1N1M0, T2N1M0

Giai đoạn IIIA T1N2M0, T2N2M0, T3N0M0, T3N1M0, T3N2M0

Giai đoạn IIIB Bất kỳ T, N3M0, T4 với bất cứ N, M0

Giai đoạn IV Bất cứ T, bất cứ N, M1

1.5 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO 1981, gồm các typ sau [28]:

-UT biểu mô (UTBM) dạng biểu bì (vảy)

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kếtquả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ởgiai đoạn còn khả năng phẫu thuật được [5],[20],[21],[42],[49]

1.6.1 §iÒu trÞ theo giai ®o¹n

*Giai đoạn I

- Cắt thùy phổi

- Có thể xạ trị đơn thuần liều cao

- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất bổ trợ không có tác dụng [6],[20] [21],[42]

*Giai đoạn II

- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật

- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này

- Vai trò của điều trị hóa chất tân bổ trợ đang được nghiên cứu nhưngchưa có kết quả rõ ràng

*Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)

- Giai đoạn IIIA:

+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đóxét khả năng can thiệp phẫu thuật Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N2,điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể

mổ được lên 65 – 75% và tỉ lệ sống sau 3 năm là 27- 28% [6],[20],[21]

+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếuđược bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỉ lệ tái phát tại chỗ nhưngkhông cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ [6],[42]

+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tácdụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỉ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này

là rất thấp Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảmđược 10% tỉ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần [6],[42]

- Giai đoạn IIIB

+ Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trướcphẫu thuật

+ Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnhnhân thể trạng yếu Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỉ

lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần

+ Với những BN giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật, người ta

có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung [6],[42]

u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine

và Vinblastine Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao độngtrong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này [32]

Nhiều nghiên cứu vào giữa những năm 1990 đã chứng minh được tácdụng kéo dài đáng kể thời gian sống của những phác đồ hóa chất cũ so vớiđiều trị triệu chứng, mặc dù tác dụng này lúc đầu còn rất khiêm tốn, thời giansống thêm chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm Theo một nghiên cứuthì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trịtriệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam(SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển cũng cho

thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trởthành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác

đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dàithời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư họcLâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian

sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [33],[34].

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trịhóa chất cho UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV Sau những minh chứng về tácdụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanhchóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặcCarboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần,hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sựkết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thờigian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt vềthời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồphối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khảnăng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây,những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platintrong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển.[43],[45]

1.6.2.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV

Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làmgiảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so

với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sốngthêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [6],[36],[40].

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụngtrong việc điều trị UTPKPTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, GemcitabineIrinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuynhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu

quả của các phác đồ gần tương đương nhau [39],[45],[54].

Bảng 1.1: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin

cũ và mới

Nghiên cứu n Phương pháp điều trị

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời giansống thêmtrung bình(tháng)

Sống thêm 1 năm (%)

Bonomi2000

[26]

599 Cisplatin/Etoposide

Cisplatin/Paclitaxel(liều thấp)Cisplatin/Paclitaxel(liều cao)

122528

7,69,510

323740

Kosmidis(20

02)

[39]

224

Carboplatin/Paclitaxel

Gemcitabin /Paclitaxel

Scaglioti2002

[47]

612 Cisplatin/Gemcitabine Carboplatin/Paclitaxel

3032

9,89,9

3743Schiller

(ECOG 1594)

[48]

28429

Carboplatin/Paclitaxel

Paclitaxel/ Cisplatin

15,521,220,8

8,3

7,98,1

34

-

Cisplatin/Gemcitabin

Docetaxel/

Cisplatin

-Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỉ

lệ đáp ứng 21 - 24% và tỉ lệ sống thêm 1 năm là 38 - 40% đối với bệnh nhânUTPKPTBN Đã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatinhoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhânUTPKPTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) vớiPaclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2

trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỉ lệ đáp ứng ở phác

đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1% cao hơn phác

đồ EP[25],[30] Do những độc tính trên tai, trên thận và trên thần kinh củaCisplatin, các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc đánh giá phác đồ phối hợpPaclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng ít độc tính hơn Cisplatin.Kết quả của những nghiên cứu này rất đáng khích lệ với tỉ lệ đáp ứng từ 26 -62%, thời gian sống thêm trung bình là 38 - 58 tuần, tỉ lệ sống thêm 1 năm là

32 - 54% Do những tác dụng như trên và do độc tính chấp nhận được củaphác đồ, Carboplatin/Paclitaxel đã trở thành 1 trong những phác đồ được sửdụng rộng rãi nhất ở Mỹ [5],[29],[30],[39],[46]

1.7 C¸c thuèc sö dông trong nghiªn cøu:

1.7.1 Paclitaxel: Thuèc sö dông trong nghiªn cøu cã tªn biÖt dîc

lµ Paxus

XuÊt sø: H·ng dîc phÈm Kalbe farma (Hµn Quèc)

Công thức hóa học của Paclitaxel

* Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định

các vi quản, tác dụng chống u đạt đợc bởi sự hình thành các viquản không chức năng hoặc vi quản bị thay thế - cân bằng viống Sự cân bằng bị ngừng lại do polyme hoá các vi quản

- Cimetidine 300mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc khi

đièu trị hoá chất (hoặc thuốc kháng thụ thể H2 khác)

- Diphenhidramine 50mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớckhi điều trị.

* Độc tính:

- ức chế tuỷ xơng

- Buồn nôn và nôn

- Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc

- Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tănghuyết áp), co thắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khigặp dù có dự phòng trớc

- Các tác dụng phụ khác:

+ Rối loạn cảm giác (30 - 50%)

+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp

+ Hiếm khi gặp động kinh

+ Bất thờng trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra

1.7 2 Carboplatin [5],[23]

Xuất sứ: Hãng dợc phẩm EBV (áo)

C«ng thøc hãa häc cña Carboplatin

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA.

- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Do

đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổnghợp ARN và protein tế bào

- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác

có nhạy cảm với Cisplatin

- Liều lượng và cách sử dụng:

+ 300 mg /m2 truyền tĩnh mạch 15 – 60 phút hoặc lâu hơn, cứ 3 tuầnnhắc lại 1 lần

- Độc tính:

+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và

là độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết

+ Buồn nôn và nôn

+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp

+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn

là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết

+ Các độc tính khác:

 Bất thường chức năng gan

 Đau dạ dày ruột hiếm gặp

 Bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc với thần kinh trung ương ít gặp

 Phản ứng dị ứng: ban đỏ, ngứa, mày đay ít gặp Hiếm gặp co thắt phếquản, hạ huyết áp

 Tim mạch: suy tim, tai biến mạch não ít gặp

 Hội chứng huyết tán urê huyết hiếm gặp

Chơng 2

Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu

Gồm 45 BN ung th phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạnIIIb, IV đợc điều trị bằng hóa chất phác đồ Paclitaxel +Carboplatin tại Bệnh viện Ung bớu Hà Nội từ tháng 1/2006

đến tháng 8/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Chẩn đoán là ung th phổi giai đoạn IIIB-IV

- Chẩn đoán mô bệnh học là ung th phổi không phải tếbào nhỏ Kanofsky ≥ 70

- Không mắc ung th thứ 2

- Cha điều trị bằng các phơng pháp tại chỗ hay toànthân trớc đó

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có hồ sơ lu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung th phổi tế bào nhỏ

- Đã đợc điều trị trớc đó

- Có chống chỉ định điều trị hoá chất

- Từ chối hợp tác, không theo dõi đợc

- BN bỏ dở điều trị

2.2 Phơng pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Ph¬ng ph¸p nghiªn cøu lµ nghiªn cøu m« t¶ tiÕn cøu.

- C«ng thøc tÝnh cì mÉu: Theo c«ng thøc tÝnh cì mÉu cho

viÖc íc tÝnh mét tû lÖ

(1-p)

n = Z2

1- /2 2 p

Trong đó:

n: cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α : xác suất sai lầm loại I

Z(1- /2) : Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05

p: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hoá chất phác đồ Paclitaxel – Carboplatintrong điều trị UTPKPTBN giai đoạn IIIb – IV lấy từ nghiên cứu trước đó(p = 0.35)

 : Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4

Cỡ mẫu tính được là : 45 BN

2.2.2 Thu thập thông tin

Tác giả trực tiếp thăm khám bệnh nhân trước điều trị; thu thập thông tintheo mẫu bệnh án nghiên cứu.

Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theomẫu in sẵn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại.Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án Nếuqua 3 lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽgửi 1 mẫu thư khác tới trạm y tế địa phương Nếu sau 5 lần gửi thư mà vẫnkhông nhận được thư trả lời thì được coi là mất thông tin

2.3 Các bước tiến hành:

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị

* Đặc điểm lâm sàng:

- Tuổi, giới

- Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân

+ Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở,đau ngực

+ Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngóntay dùi trống ,vú to, sốt , sút cân, không có triệu chứng …

+ Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi, chỉ số kanofsky (Bảng2.1)

+ UTBM tuyến vẩy

+ UTBM tuyến phế quản và các loại khác

d Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm máu: số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và số lượng bạch cầu,tiểu cầu trước mỗi đợt hoá trị

- CEA: tính nồng độ trước và sau mỗi đợt hoá chất

* Giai đoạn bệnh: Đánh giá TNM từ đó phân loại giai đoạn theo AJCC 2002

2.3.2 Sau khi các BN được chẩn đoán là UTPKPTBN có đầy đủ các tiêu chuẩn trên được điều trị bằng hoá chất phác đồ “Paclitaxel - Carboplatin”:

1 Paclitaxel: 175mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 (trong 1 giờ)

2 Carboplatin: 300mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1

Chu kì 21 ngày

- Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cậnlâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều chỉnh liều thuốccho thích hợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng thuốc chốngnôn (Osetron) và chống sốc trước và sau truyền Tất cả các bệnh nhântrong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh nhân cóđáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt, nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sangphác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: một số tình huống như

hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời vàchỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

*Các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sau 3 và 6 chu kì hoá chất

* Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình trạng

toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và sosánh với các thông tin trước điều trị

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: dựa theo tiêu chuẩn của WHO.

* §¸nh gi¸ thêi gian sèng thªm: sèng thªm toµn bé, thêi

gian sèng thªm sau 1 n¨m

* Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO.

2.4.C¸c chØ tiªu, tiªu chuÈn ¸p dông trong nghiªn cøu:

* Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Kanofsky:

60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết và được chăm sóc y tế

50% Cần có sự trợ giúp rất lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên 40% Không tự phục vụ tối thiểu, cần có sự trợ giúp liên tục và được

chăm sóc đặc biêt

30% Liệt giường, nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong

20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt ở bệnh viện

20% Hấp hối

0% Tö vong

B¶ng 2.2 Thang ®iÓm ®au cña WHO

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn của WHO chia làm 4 mức độ:

nÆng

10

- Đỏp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn cỏc tổn thương trờn lõm sàng và

cận lõm sàng, triệu chứng cơ năng hết hoàn toàn ớt nhất kộo dài trong 4tuần, khụng xuất hiện tổn thương mới

- Đỏp ứng một phần: giảm trờn 50% kớch thước lớn nhất của tất cả cỏc tổn

thương trong thời gian ớt nhất là 4 tuần, khụng xuất hiện tổn thương di cănmới, khụng tổn thương tiến triển ở bất cứ vị trớ nào

- Bệnh giữ nguyờn: giảm dưới 50% kớch thước thương tổn, hoặc tăng

khụng quỏ 25% kớch thước ở một hoặc nhiều vị trớ tổn thương trong thờigian ớt nhất là 4 tuần và khụng xuất hiện tổn thương mới

- Bệnh tiến triển: cỏc tổn thương tăng trờn 25% kớch thước ở một hay nhiều

vị trớ hoặc xuất hiện tổn thương mới

*Phơng pháp đánh giá sống thêm:

Sau khi kết thúc điều trị chúng tôi tiến hành hẹn khám

định kỳ 3 tháng/lần sau năm đầu tiên, 6 tháng 1 lần từ nămthứ 2 cho bệnh nhân tại phòng khám bệnh của bệnh viện

để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời đánhgiá các tác dụng phụ sau điều trị Những bệnh nhân không

đến khám lại sẽ đợc theo dõi và thu thập thông tin qua điệnthoại hoặc qua th có phiếu điều tra

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: thống nhất lấy ngàybắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc nghiên cứu : 1/8/2009

- Thời gian sống thêm toàn bộ: từ thời điểm gốc củanghiên cứu cho tới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (Ngày chết

do bệnh, hoặc ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuốicùng còn sống, sau đó không còn thông tin nào khác, hoặcngày chết do những nguyên nhân khác)

* Đánh giá độc tính thần kinh: dựa vào tiêu chuẩn đánh

giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thquốc gia Mỹ, phiên bản 3.0

Bệnh lý thần kinh cảm giác đợc chia theo 5 mức độ:

- Độ 1: Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc

dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm) nhng không ảnh hởngchức năng

- Độ 2: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảmgiác kim châm), ảnh hởng chức năng, nhng không cản trởsinh hoạt

- Độ 3: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinhhoạt

Độc tớnh trờn hệ tiờu húa:

nuụi dưỡng ngoài đường tiờu húa

chuột rỳt mức

độ nhẹ

7-9lần/ngày, ỉa sún, hoặc chuột rỳt mức độ nặng

10lần/ngày, ỉa mỏu đại thể hoặc cần nuụi dưỡng ngoài đường tiờu húa

Viờm loột Khụng Cần điều trị Cần điều trị Khụng kiểm soỏt Thủng hoặc chảy

dạ dày thuốc trung

hũa acid

bằng thuốc mạnh tớch cực, khụng cần mổ

được bằng thuốc, cần mổ

7,5

2.5 PHÂN TÍCH VÀ XỬ Lí SỐ LIỆU

* Cỏc thụng tin thu thập được mó hoỏ và xử lý trờn phần mềm SPSS 16.0

* Phõn tớch thời gian sống thờm theo phương phỏp Kaplan –Meier

+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

+ Kiểm định so sỏnh sự khỏc biệt về khả năng sống thờm với một sốyếu tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Cú sự cho phộp của ban giỏm đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

- Cú sự đồng ý hợp tỏc của bệnh nhõn

- Kết quả nghiờn cứu chỉ để ỏp dụng phục vụ khỏm và điều trị cho BN

- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu:

+ Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu

là phản ứng quá mẫn với thuốc hoá chất, để đảm bảo tính

an toàn, những bệnh nhân có cơ địa dị ứng sẽ không đavào nghiên cứu

+ Nguy cơ suy tuỷ không hồi phục khi điều trị hoá chất.Trong quá trình điều trị có sử dụng thêm các thuốc kíchthích tạo bạch cầu hạt, máu và các sản phẩm từ máu

Sơ đồ nghiên cứu

45 bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn

IIIB-IV

Điều trị phác

đồ carboplatin

Đánh giá tác dụng

phụ

Chuyển phác đồ

hoặc điều trị

triệu chứng

Chơng 3 kết quả nghiên cứu

22(48,9

%)

15(33,3%)

3(6,7%)

45(100%)

Nhận xét:

Tuổi trung bình 58,4 ± 8,04, dao động từ 35-76 tuổi

Tỷ lệ nhóm trên 40 tuổi ( 97,8%) Nhóm tuổi mắc nhiềunhất là 50-59 chiếm 48,9 %..

Tỷ lệ nam / nữ = 4/1

Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo giới

Hút thụ độngKhông hútTổng

152192745

33,3

4,4

42,3

2,217,8100

Thời gian hút

≤ 10 năm10-20 năm

>20 năm

Tổng

4122036

11,133,3

12 3

588

26,6 6,7

11,117,817,8

TriÖu chøng

ngoµi h« hÊp

§au ngùcChôp XQ

Sê thÊy h¹ch

5

13

11,12,26,7

20

3.1.3.2 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện:

Bảng 3.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên

đến khi nhập viện

%

< 3 tháng3-6 tháng

> 6 thángKhông rõ thời gian

31941

68,9

208,92,2

Nhận xét : Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến

khi nhập viện dới 3 tháng chiếm 68,9%, từ 3-6 tháng là 20%

Không

Tổng

1861038

45

40

13,322,26,717,8

Tổng

3537

45

77,8

6,715,5

Tổng

12129

45

26,7

2,271,1

100

NhËn xÐt: TriÖu chøng h« hÊp rÊt thêng gÆp (82,2%) §au

ngùc cã tû lÖ cao nhÊt (77,8%) Sót c©n chiÕm tû lÖ 57,8%.Héi chøng Pierre Marie chiÕm 26,7%

13,382,24,5

52,2

13,335,5

Tổng 45 100

Vị trí so với rốn

phổi

Trung tâmNgoại vi

phổiRốn phổi đối bênKhông có hạch

Tổng

619947

45

13,3

42,2 20

4,515,6

100

Nhận xét: U phổi phải chiếm tỷ lệ 64,4%, u phổi trái

chiếm 35,6% Tỷ lệ u thùy trên 51,2%, cao hơn u thuỳ dới và uthuỳ giữa Vị trí của u ở trung tâm (35,6%), u ở ngoại vi(64,4%) Kích thớc u dao động từ 1,7 cm đến 15cm U cókích thớc 3 ≤ U ≤ 6cm chiếm tỷ lệ cao nhất ( 44,4%)

Hạch trung thất chiếm tỷ lệ 62,2%

281745

62,2

37,8100