so sánh hiệu quả điều trị hóa chất phác đồ paclitaxel cispantin và etoposide trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn iiib iv

HÀN THỊ THANH BÌNHSO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ PACLITAXEL - CISPATIN VÀ ETOPOSIDE - CISPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB - IV Người h

HÀN THỊ THANH BÌNH

SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT PHÁC ĐỒ PACLITAXEL - CISPATIN VÀ ETOPOSIDE - CISPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG PHẢI TẾ

BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB - IV

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.TS Nguyễn Bá Đức

2 PGS.TS Trần Văn Thuấn

ĐẶT VẤN ĐỀ

• Ung thư phổi là bệnh hay gặp nhất trong số các bệnh ung thư tại

Mỹ, nguyên nhân gây chết hàng đầu do ung thư Năm 2011 ở Mỹ

có 221.000 ca ung thư phế quản phổi mới mắc (trong đó có 115.000 ca nam và 106.000 ca nữ) và 156.900 ca chết (85.600 ca nam và 71.300 ca nữ) Tại Việt Nam ung thư phổi đứng đầu trong các ung thư hay gặp ở nam, đứng thứ ba ở nữ sau ung thư vú và dạ dày Năm 2002 có 10.308 ca mới mắc (8089 ca nam và 2219 ca nữ) và 9.563 ca chết (7480 ca nam và 2043 ca nữ) Bệnh gặp chủ yếu ở giai đoạn lan tràn hoặc tái phát tại chỗ Điều trị hóa chất cho bệnh nhân di căn, tiến triển tại chỗ không mổ được là chỉ định hàng đầu Phác đồ kinh điển, phác đồ có chứa Cisplatin, Cisplatin phối hợp với Etoposide từ 12-20% Paclitaxel là đáp ứng 35-50%

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Phương pháp:

• Nghiên cứu tiến cứu, mô tả có đối chứng, theo dõi dọc.

• Thu thập bệnh nhân từ tháng 1/2009 đến tháng 12/2012

2 Tiêu chuẩn chọn lựa:

• Bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán giai đoạn IIIB, IV và điều trị tại bệnh viện K Sử dụng phân loại giai đoạn theo phân loại TNM lần thứ 7.

• Giải phẫu bệnh chẩn đoán ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

2 Tiêu chuẩn chọn lựa:

• Tình trạng toàn thân ECOG: 0,1.

• Không có tiền sử bệnh ác tính trước đó.

• Không di căn não.

• Bệnh nhân không mắc bệnh phối hợp như bệnh nhiễm trùng đang hoạt động, không có tiền sử dùng hóa chất trước đó.

• Đã điều trị xạ trị trước đó và thời gian lớn hơn 2 tuần trước khi bắt đầu điều trị.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3 Tiêu chuẩn loại trừ:

• Những bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chọn lựa.

• Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn lựa nhưng mắc các bệnh như đái tháo đường Glucose máu > 200 mg/dl, tăng huyết áp không kiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, quy tim ứ huyết, tiền sử nhồi máu

cơ tim, bệnh thần kinh ngoại vi

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4 Bước tiến hành:

• Phác đồ Paclitxel-Cisplatin (Nhóm I): Cisplatin 80 mg/m2

truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 1, Paclitaxel 175/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, ngày thứ 2 Hoặc phác đồ Etoposide – Cisplatin (Nhóm II): Etoposide 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch từ ngày 1 đến ngày 3 Cisplatin 80mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày 1 Chu kỳ mỗi 3 tuần

• Các dữ kiện thu thập trước, sau mỗi chu kỳ, kết thúc điều trị bao gồm: bệnh sử, khám lâm sàng, công thức máu, sinh hóa máu, các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh đánh giá kích thước u

• Độc tính và đáp ứng khối u được thực hiện sau mỗi 4 đợt điều trị hóa chất

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

5 Các tiêu chuẩn đánh giá giai đoạn bệnh, tình trạng toàn thân, mức độ đáp ứng, độc tính

5.1 Tình trạng toàn thân tính theo phân độ của ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)

0 Sức khỏe bình thường, không bị hạn chế mặc dù có biểu hiện bệnh

1 Hạn chế rất ít về thể lực nhưng vẫn có thể tự chăm sóc bản thân cũng như có

thể làm việc được.

2 Tự chăm sóc được bản thân nhưng không có khả năng làm việc Bệnh nhân

có dưới 50% thời gian trong ngày là phải nằm trên giường

3 Khả năng tự chăm sóc ban thân rất giới hạn Hơn 50% thời gian trong ngày

bệnh nhân hải nằm trên giường

4 Hoàn toàn nằm trên giường, không tự chăm sóc được bản thân Phụ thuộc

hoàn toàn vào sự chăm sóc của nhân viên y tế

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

5.2 Tiêu chuẩn độc tính chung của WHO

Độc tính trên hệ huyết học

BC (G/l) ≥ 4 3-3,9 2-2,9 1,1,9 < 1,0 BCĐNTT (G/l) ≥ 2 0,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Hemoglobin (g/l) 120-140 100-BT 80-100 65-79 < 65

Tiểu cầu (G/l) 150-300 75-300 50-74,9 25,49,9 < 25

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

(BCĐNTT: Bạch cầu đa nhân trung tính, BT: Bình thường) Độc tính trên gan, thận

Độc Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

SGOT (U/l) < 40 < 2,5 lần bt 2,6 lần bt 5,1-20 lần bt > 20 lần bt SGPT (U/;) < 40 < 2,5 lần bt 2,6-5 lần bt 5,1-20 lần bt > 20 lần bt Ure (mmol/l) < 7,5 7,6-10,9 11-18  18 > 18 Creatinin (mmol/l) 96-106 < 1,5 lần bt < 1,5-3 lần bt 3,1-6 lần bt ? 6 lần bt

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

5.3 Đánh giá đáp ứng điều trị

Theo RECIST gồm 4 mức độ sau:

• Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất các tổn thương đích.

• Đáp ứng một phần: Giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu.

• Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển

• Bệnh tiến triển: Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

5.4 Phân loại giai đoạn TNM theo AJCC lần thứ 7

• T: U nguyên phát

• Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào

UT trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản.

• T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

• Tis: Ung thư tại chỗ

• T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi.

• T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• T1b: U có đường kính lớn nhất > 2 cm nhưng ≤ 3cm

• T2: U > 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm; Xâm lấn lá tạng màng phổi Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do

u xâm lấn tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

• T2a: U có đường kính lớn nhất > 3 cm nhưng ≤ 5cm

• T2b: U có đường kính lớn nhất > 5 cm nhưng ≤ 7cm

• T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần sau: Thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), có hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2 cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân UT nằm rải rác trong cùng thùy phổi.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân UT rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

• N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và /hoặc hạch dưới carina

• N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

• M1b: Di căn xa

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1.2 Đánh giá giai đoạn theo UICC 2010

• IA: T1a, N0, M0 IIIa: T3, N1, M0

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

6 Phân tích số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 15.0

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

86,42% (70/81)13,58% (11/81)

25,92% (21/81)74,08% (60/81)

P > 0,05

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

80,24% (65/81) 19,76% (16/81) P > 0,05

Nghiện thuốc lá

Có

Không

81,71% (67/82) 18,29% (15/82)

80,24% (65/81) 19,76% (16/81)

69,23% (9/13) 30,77% (4/13)

P > 0,05

Giai đoạn

IIIB 18,29% (15/82) 16,05% (13/81) P > 0,05

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nhận xét:

• Tổng số BN trong nghiên cứu thu thập được từ tháng

1/2009 đến tháng 12/2012 là 163 BN Trong đó nhóm I là

82 BN, nhóm 2 là 81 BN.

• Độ tuổi trung bình nhóm 1 là 53,93 ± 6,581, trung vi 54,5

tuổi, thấp nhất 40 tuổi, cao nhất là 65 tuổi Trung bình nhóm 2 là 55,02 ± 6,559, trung vi 55 tuổi, thấp nhất 39 tuổi, cao nhất 66 tuổi với p > 0,05.

• Phân bố giới tính; chỉ số toàn trạng; Tình trạng nghiện

thuốc ở nhóm I và II lần lượt là: 81,71% (67/82 BN) và 80,24% (65/81 BN), p > 0,05.

• BN xạ trị trước và sau hóa chất của hai nhóm lần lượt là:

Nhóm I gồm 66,67% (10/15 BN), 33,33%, nhóm II gồm 69,23% (9/13 BN), 30,77% (4/13BN).

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

• Các tổn thương đo được và định giá được phaanb ố

trong hai nhóm I và II là như sau: 86,58% (7/82), 13,42% (11/82) và 87/65% (71/81), 12,35% (10/81) với

p > 0,05.

• Giải phẫu bệnh biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ ung thư biểu

mô tuyến và ung thư biểu mô vảy trong 2 nhóm I, II lần lượt là 67,07% (55/82BN) và 32,3% (27/82) so với 65,43 (53/81 BN) và 34,57% (28/81 BN) với p > 0,05.

• Tổng số nhóm I là 472 chu kỳ, điều trị 5,76 ± 0,28,

nhóm II là 4,68 chu kỳ (5,78 ± 0,13, p > 0,05)

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

2 Đánh giá đáp ứng điều trị

Đáp ứng hoàn toàn, một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển nhóm Paclitaxel – Cisplatin là 10,96%, 24,39%, 46,35%, 18,30%

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3 Tác dụng phụ của điều trị hóa chất

3.1 Độc tính trên hệ huyết học

3.1.1 Giảm bạch cầu

Giảm bạch cầu độ III, IV trong nhóm I cao hơn nhóm II, lần lượt là: 40,24%, 28,05% so với 27,16%, 16,05% p < 0,05.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1.2 Giảm bạch cầu hạt trung tính

Giảm BCĐNTT độ III, IV trong nhóm I cao hơn hẳn nhóm II, với

tỷ lệ lần lượt là 25,6%, 52,44% so với 20,99%, 29,63%, p < 0,01

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1.3 Thiếu máu

Thiếu máu độ 0, I, II, III + IV trong hai nhóm lần lượt là: 17,07% 26,83%, 31,71%, 24,39% và 9,88%, 29,63%, 40,74%, 19,75% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê p > 0,05

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1.4 Giảm tiểu cầu

Tăng men gan gặp chủ yếu độ I không gặp tăng men gan độ II, III,

IV trong cả hai nhóm Tỷ lệ tăng men gan nhóm I là 10,98% và nhóm II là 12,35% Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm p > 0,05

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.2 Độc tính gan

Tăng men gan gặp chủ yếu độ I không gặp tăng men gan độ II, III,

IV trong cả hai nhóm Tỷ lệ tăng men gan nhóm I là 10,98% và nhóm II là 12,35% Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm p > 0,05

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.4 Độc tính ngoài hệ huyết học

BÀN LUẬN

4.1 Đặc điểm

• Bệnh nhân hai nhóm được phân bố đồng đều về độ tuổi, giới tính, chỉ số toàn trạng, tình trạng nghiện thuốc lá, giải phẫu bệnh.

• Bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chủ yếu giai đoạn IV.

• Số chu kỳ điều trị hóa chất trung bình hơn 5 đợt cho mỗi bệnh nhân.

• Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các đặc điểm về bệnh nhân giữa hai nhóm

BÀN LUẬN

4.2 Đáp ứng điều trị

• Tỷ lệ đáp ứng nhóm I cao hơn hẳn nhóm II, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Trong nghiên cứu này tye lệ đáp ứng khách quan của nhóm I là 35,35%, nhóm II là 21,02% (Tỷ lệ đáp ứng khách quan bằng tye lệ đáp ứng hoàn toàn + tỷ lệ đáp ứng một phần) Tỷ lệ đáp ứng khách quan nhóm Etoposid – Cisplatin: theo nghiên cứu phase III của Cardenal trên 135 BN (bao gồm 2 nhóm Etoposide – Cisplatin và Gemcitabin-Cisplatin) là 21,9% (liều Cisplatin 100 mg/m2) Còn trong nghiên cứu của Belani C.P trong nghiên cứu phase III trên 179 BN điều trị phác đồ Etoposide – Cisplatin tỷ lệ đap sứng khách quan chỉ được 15% Theo Bolomi P trong thử nghiệm lâm sàng pha III trên 599 BN Tỷ lệ đáp ứng khách quan của phác đồ EP là 12,4%

và Paclitaxel-Cisplatin 27,7% Nhiều nghiên cứu cho tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Paclitaxel-Platinum từ 21-44%

BÀN LUẬN

4.3 Độc tính

đa nhân trung tính nhóm I cao hơn hẳn nhóm II Với p < 0,05 Tuy nhiên đối với độc tính thiếu máu và giảm tiểu cầu thì không có sự khác biệt giữa hai nhóm

nhóm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

KẾT LUẬN

1 Sử dụng phác đồ Paclitaxel – Cisplatin cho hiệu quả đáp ứng cao hơn hẳn phác đồ Etoposide-Cisplatin Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển nhóm Paclitaxel – Cisplatin là 10,96%, 24,39%, 46,35%, 18,30% và nhóm Etoposide – Cisplatin là 6,185%, 14,82%, 37,04%, 41,96% Với tỷ lệ đáp ứng khách quan nhóm I là 35,35% và nhóm II là 21,02% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01

2 Tỷ lệ độc tính giảm bạch cầu và bạch cầu đa nhân trng tính ở nhóm Paclitaxel – Cisplatin cao hơn hẳn so với nhóm Etoposide – Cisplatin , sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Không có

sự khác biệt về thiếu máu và giảm tiểu cầu giữa hai nhóm p > 0,05

3 Một số độc tính ngoài hệ tạo huyết như: Đau cơ, thần kinh, nôn, buồn nôn gặp nhiều ở nhóm I hơn nhóm II, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05