ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ CỦAPHÁC đồ VINORELBINE và GEMCITABINETRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB – IV

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi gánh nặng lớn cho bệnh nhân cộng đồng Với 1,8 triệu trường hợp 1,59 triệu ca tử vong vào năm 2012, ung thư phổi loại ung thư phổ biến có tỷ lệ tử vong cao tồn giới[1][2] Ung thư phổi khơng phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm 80% trường hợp ung thư phổi Các bệnh nhân bị bệnh giai đoạn sớm chữa trị phẫu thuật cắt bỏ, nhiên hầu hết bệnh nhân NSCLC phát giai đoạn bệnh tiến triển, phẫu thuật Giai đoạn điều trị tồn thân hóa trị, thuốc điều trị đích , miễn dịch trị liệu biện pháp áp dụng chủ yếu[3][4] Vinorelbine, alkaloid vinca tổng hợp, chứng minh tính an toàn cao hiệu điều trị quán thử nghiệm ngẫu nhiên điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển Phác đồ kết hợp Carplatin vinorelbine phác đồ chuẩn NCCN ESMO hướng dẫn áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn này[5][6] [7] Trong năm gần việc sử dung thuốc điều trị ung thư đường uống tăng lên lợi hình thức điều trị chứng minh Do loại bỏ khó chịu, căng thẳng biến chứng tiềm ẩn liên quan đến đường truyền nên phướng pháp áp dụng thường xuyên giúp cho bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt [8][9][10] Viên vinorelbine uống có hoạt tính tương tự vinorelbine truyền tĩnh mạch[11] Thuốc chứng minh hiệu khả dung nạp tốt lâm sàng [12] Phác đồ điều trị ung thư giảm nhẹ lý tưởng có hiệu quả, vô hại dễ quản lý Liệu pháp kết hợp dựa muối platin coi tiêu chuẩn điều trị bước đa số bệnh nhân ung thư phổi tế bào không tiến triển Tuy nhiên, lợi ích kéo dài thời gian sống thêm giảm nhẹ triệu chứng khiêm tốn, tác dụng phụ phụ phổ biến, kể lựa chọn carboplatin thay cho cisplatin [13] Vì tìm kiếm phác đồ thay cải thiện chất lượng sống trì hiệu quả, nghiên cứu Kết hợp hai chất không platinum đại hệ thứ ba docetaxel, paclitaxel, pemetrexed phương pháp với mong muốn giải vấn đề Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh phối hợp muối platin với vinorelbine gemcitabine (VG) [14][15] [16] Hầu hết nghiên cứu chứng minh VG có hiệu độc kết hợp platin tương ứng Tuy nhiên, nghiên cứu [11] so sánh VG với vinorelbine cộng với carboplatin (VC), hai phác đồ dùng thời gian tuần với tối đa chu kỳ Nghiên cứu tìm thấy sống cao tháng độc tính thấp kết hợp vinorelbine gemcitabine Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá kết điều trị tác dụng không mong muốn phác đồ Vinorelbine Gemcitabine bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn Đánh giá thời gian sống thêm Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU I THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 1.1 Vinorelbine Là thuốc chống ung thư thuộc nhóm Vinca alkaloid hệ Cơng thức hóa học Vinorelbine * Tên thuốc Navelbine viên nang mềm chứa Vinorelbine hàm lượng 20 mg 30mg * Cơ chế tác dụng : Gắn với ống, làm liên kết polime vi ống, dó ức chế gián phân, tương tự Vinca alkaloid khác Ít tác dụng tới vi ống sợi trục thần kinh nên độc với hệ thần kinh thấp * Chỉ định + Ung thư biểu mô tuyến vú di + Ung thư phổi không tế bào nhỏ * Liều lượng, cách dùng + 30 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh vòng 6-10 phút hàng tuần, dùng đơn độc phối hợp với cisplatin + 20 mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh vòng 6-10 phút, theo liệu trình khác nhau, dùng phối hợp thuốc gây độc tính tủy xương khác Liều dùng nghiên cứu Vinorelbine 30mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày 8, chu kỳ 21 ngày * Độc tính + Ức chế tủy xương hay giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, gây thiếu máu + Buồn nôn, nơn hay giặp thường nhẹ trung bình + Da niêm mạc : rụng tóc, ỉa lỏng nhẹ, viêm miệng sẩy ra, phản ứng viêm nặng vị trí chệch ven Tác dụng phụ khác : + Rối loạn thần kinh ngoại biên tê bì yếu chân tay + Nổi ban đỏ, đau, thay đổi mầu sắc nơi tiêm hay gặp 1.2 Gemcitabine Thuốc chống ung thư thuộc nhóm chống chuyển hóa * Cơ chế tác dụng : Gemcitabine (dFdC) biến dưỡng tế bào men nucleoside kinase thành diphosphate (dFdCDP) triphosphate (dFdCTP) nucleoside hoạt tính Tác dụng độc tế bào gemcitabine dFdCDP dFdCTP ức chế trình tổng hợp ADN Trước hết, dFdCDP ức chế men ribonucleotide reductase, men xúc tác phản ứng tạo deoxynucleoside triphosphate để tổng hợp ADN Ức chế men làm giảm nồng độ deoxynucleoside nói chung, đặc biệt nồng độ dCTP Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào ADN (self-potentiation) Tương tự, lượng nhỏ gemcitabine gắn vào ARN Như vậy, giảm nồng độ nội bào dCTP khiến cho việc gắn dFdCTP ADN dễ dàng Thực chất ADN polymerase epsilon loại bỏ gemcitabine sửa lại chuỗi ADN phát triển Sau gemcitabine gắn vào ADN, nucleotide gắn thêm vào chuỗi ADN phát triển Sau gắn thêm nucleotide này, tổng hợp ADN thực bị ức chế hoàn toàn (masked chain termination) Sau gắn vào ADN, gemcitabine thúc đẩy trình hủy diệt tế bào theo chương trình định trước, gọi "apoptosis" * Chuyển hóa Gemcitabine chuyển hóa nhanh chóng gan, thận, máu mô khác men cytidine deaminase * Chỉ định Gemcitabine định cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ di tiến triển chỗ Gemcitabine định cho bệnh nhân ung thư tụy dạng tuyến, di tiến triển chỗ Gemcitabine định cho bệnh nhân ung thư tụy kháng với 5-FU Bệnh nhân dùng gemcitabine có cải thiện lâm sàng, tăng tỉ lệ sống hai Tác dụng điều trị khác Gemcitabine có tác dụng carcinome phổi tế bào nhỏ thể tiến triển, tuyến tiền liệt, buồng trứng, vú Có số đáp ứng với thuốc điều trị ung thư bàng quang thận tiến triển * Chống định Chống định sử dụng gemcitabine bệnh nhân nhạy cảm với thuốc Tác dụng phụ - Ức chế tủy xương : Thường gặp - Buồn nôn nôn : thường gặp khơng nặng - Da niêm mạc: Rụng tóc viêm niêm mạc hay gặp - Các tác dụng phụ khác : + Tiêu chảy : thường gặp + Đôi táo bón + Tăng nhẹ transaminaza huyết men phosphataza kiềm : thường gặp + Hội chứng tan máu gặp + Sốt không nhiễm khuẩn hay gặp + Đơi có phù + Thần kinh : Hay gặp dị cảm mức độ nhẹ + Đơi khó thở * Liều lượng Người lớn: liều đề nghị gemcitabine 1.000 mg/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút Lặp lại liều tuần lần tuần liên tiếp, ngưng tuần Sau lặp lại chu kỳ tuần dùng đơn trị Giảm liều thuốc dựa vào mức độ độc tính xảy bệnh nhân II MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI Thử nghiệm Tan cs (2005) so sánh hai kết hợp vinorelbine với carboplatin (CBDCA-VC) vinorelbine với gemcitabine (VG) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV Tổng số 316 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển chưa điều trị trước đượcphân ngẫu nhiên vào hai nhóm : vinorelbine 30 mg/m2 ngày 1,8 với carboplatin AUC ngày (VC) vinorelbine 25mg/m2 với gemcitabine (VG) 1000 mg /m2 hai dùng ngày 1,8 tuần Điểm kết thúc tỷ lệ đáp ứng với thông số thứ yếu tỷ lệ sống tồn (OS), tỷ lệ sống khơng bệnh tiến triển (progression-free survival - PFS), độ dung nạp lợi ích lâm sàng Số chu kỳ trung bình nhóm với tổng cộng 1268 chu kỳ Tỷ lệ đáp ứng 20,8% VC 28% VG (p = 0,15) Trung bình PFS 3,9 tháng VC 4,4 tháng VG (p = 0,18) Tỷ lệ sống trung bình dài đáng kể (p = 0,01) VG với 11,5 mo so với 8,6 tháng VC với tỷ lệ sống sót năm 48,9 34,4% Sự dung nạp tốt nhóm VG so với bệnh nhân VC Bốn trường hợp tử vong độc hại ghi nhận nhóm VC Tỷ lệ đáp ứng lợi ích lâm sàng 32,4% so với 40,9% 111 bệnh nhân 110 bệnh nhân đánh giá VC VG Nghiên cứu kết luận VG so với VC cho kết tỷ lệ đáp ứng tổng thể tương tự, tỷ lệ sống cao độc tính Đối với hóa trị liệu platin, VG lựa chọn thay hữu ích[11] Nghiên cứu tổng quan Bartsch V (2006) so sánh dược lý kết điều trị Vinorelbine đường uống đường truyền tĩnh mạch cho thấy : Hóa trị liệu uống thuận tiện cho bệnh nhân tiết kiệm thời gian đáng kể Vinorelbine hấp thu nhanh sau uống Độ khả dụng sinh học nằm khoảng từ 33 đến 43% không bị ảnh hưởng lượng thức ăn kèm nôn mửa xảy 1,5 sau dùng thuốc Có khác biệt đáng kể dược động học vinorelbine uống quan sát người già (> = 70 tuổi) bệnh nhân trẻ Liều đề nghị dùng cho vinorelbine uống 60 mg / m2 tuần vòng tuần (chu kỳ 1) 80 mg / m hàng tuần sau Tuy nhiên, giảm bạch cầu nghiêm trọng xảy chu kỳ đầu, tiếp tục điều trị với liều 60 mg / m tuần Nghiên cứu sinh khả dụng chứng minh uống vinorelbine liều 60 80 mg / m2 tương đương với liều tiêm tĩnh mạch 25 đến 30 mg / m2 Nghiên cứu chứng minh vinorelbine uống thể quản lý cách an tồn, chí bệnh nhân lớn tuổi So sánh với hoạt tính vinorelbine uống với liều khuyến cáo so với vinorelbine tĩnh mạch với liều 30 mg / m2 bệnh nhân NSCLC tiến triển không thấy khác biệt đáng kể tỷ lệ đáp ứng , tiến triển sống tổng thể hai phương pháp điều trị[17] Nghiên cứu Farhat FS (2015) so sánh không giai đoạn II đa trung tâm thiết kế để đánh giá phác đồ Cisplatin 80 mg / m vào ngày thứ kết hợp với vinorelbine uống vào ngày NSCLC tiến triển.Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu vinorelbine đường uống liệu pháp trì NSCLC tiến triển.Ba mươi chín bệnh nhân đưa váo nghiên cứu Độ tuổi trung bình 63 tuổi (khoảng 42-82) 38 bệnh nhân đánh giá đáp ứng, đáp ứng khách quan sau điều trị bước thấy 18 bệnh nhân (47%) với hai (5%) bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn Bệnh ổn định bệnh nhân (24%) Thời gian đáp ứng trung bình tháng Mười tám (46%) bệnh nhân tiếp tục uống vinorelbine trì PFS trung bình cho tồn bệnh nhân nghiên cứu nhóm điều trị trì 4,9 [95% CI (2,8-6,9)] 6,7 [95% CI (3,7-9,7)] tháng, tỷ lệ sống tồn 8,7 [95% CI (5.4-11.9)] 11 [95% CI (8,3-13,7)] tháng Các độc tính quan sát huyết học quan sát thiếu máu độ (8%) giảm bạch cầu trung tính độ (8%) Nghiên cứu nhận thấy liệu pháp trì với vinorelbine đường uống đơn trị khả thi dung nạp tốt, thuận tiện cho bệnh nhân[18] NAVoTrial 01 nghiên cứu khảo sát kết hợp vinorelbine uống cộng cisplatin bệnh nhân UTPKTBN không vảy 153 bệnh nhân giai đoạn IIIB IV UTPKTBN không vảy phẫu thuật tái phát phân ngẫu nhiên pemetrexed 500 mg/m cisplatin 75 mg/m2 vào ngày chu kỳ tuần (nhóm A) vinorelbine uống 80 mg/m2) vào ngày (chu kỳ 60 mg/m 2) cisplatin 80 mg/m2 vào ngày (nhóm B) Sau chu kỳ, bệnh nhân có đáp ứng điều trị trì thuốc đơn độc pemetrexed vinorelbine uống Tỷ lệ kiểm sốt bệnh nhóm A 76,5% (khoảng tin cậy 95% CI, 62,5-87,2) nhóm B 75,0% (95% CI, 65,3-83,1), tỷ lệ đáp ứng nhóm A 31,4% ( 95% CI, 19.145.9) nhóm B 24.0% (KTC 95%, 16.0-33.6) Thời gian sống khơng bệnh tiến triển nhóm A 4,3 tháng (95% CI, 3,8-5,6) nhóm B 4,2 tháng (95% CI, 3,6-4,7) Tỷ lệ sống trung bình nhóm A 10,8 tháng (95% CI, 7,0-16,4) nhóm B 10,2 tháng (95% CI, 7,8-11,9) Độc tính huyết học độ 3/4 giảm bạch cầu trung tính 18,3% (nhóm A) 44,0% (nhóm B), tỷ lệ giảm bạch cầu có sốt 2% bệnh nhân nhóm Nghiên cứu kết luận Vinorelbine uống cisplatin có hiệu gần tương đương với phác đồ điều trị chuẩn Pemetrexed cisplatin, với độ an tồn chấp nhận [19] Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1 Đối tượng Đối tượng nghiên cứu 98 bệnh nhân chẩn đoán UTPKTBN nguyên phát MBH kết hợp với lâm sàng hình ảnh, xếp loại giai đoạn IIIb- IV điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine – Gemcitabine 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân ung thư phổi có MBH ung thư phổi khơng tế bào nhỏ - Chẩn đoán giai đoạn IIIB-IV theo IASLC 2009 - Chỉ số toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG (PS - 2) - Khơng có chống định hóa chất - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Các ung thư thứ phát phổi di từ nơi khác đến - Bệnh nhân bỏ điều trị khơng phải lý chuyên môn - Bệnh nhân dị ứng với thành phần thuốc 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu Địa điểm : Khoa Ung bướu - Bệnh viên 74 trung ương Thời gian: Từ tháng 1/2017- tháng 10 /2017 2.3 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng Cỡ mẫu thuận tiện 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Quy trình nghiên cứu Tuyển chọn bệnh nhân Các bệnh nhân đăng kí theo mẫu bệnh án nghiên cứu Khám đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 10 * Khám lâm sàng: Tất bệnh nhân nghiên cứu khám lâm sàng tỉ mỉ triệu chứng chỗ, khai thác triệu chứng toàn thân Đánh giá toàn trạng bệnh nhân trước điều trị dựa theo thang điểm ECOG (PS) Trong nghiên cứu chọn bệnh nhân có số PS 0,1,2 * Cận lâm sàng: - Chẩn đốn hình ảnh: + Chụp Xquang thường, siêu âm ổ bụng + Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực đánh giá tình trạng khối u, hạch rốn phổi + Chụp SPECT phổi , PET – CT ( định theo trường hợp cụ thể) + Chụp cộng hưởng từ , xạ hình xương đánh giá di xa - Chẩn đoán giải phẫu bệnh phương pháp sau : + Nội soi phế quản đánh giá tổn thương xâm lấn phế quản sinh thiết tổn thương nghi ngờ để chẩn đốn mơ bệnh học + Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính + Sinh thiết hạch ngoại vi lấy bệnh phẩm chẩn đốn mơ bệnh học + Chọc hút hạch, chọc dò dịch màng phổi, màng tim lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán tế bào học - Xét nghiệm: Sinh hóa máu, cơng thức máu, điện tâm đồ, đo chức hô hấp để đánh giá chức quan tim, phổi, gan ,thận trước đợt điều trị - Xét nghiêm điểm khối u: trước đợt điều trị để theo dõi điều trị * Phân loại Mô bệnh học theo bảng phân loại Mô bệnh học khối u phổi màng phổi Tổ chức Y tế giới WHO 2015 * Phân loại giai đoạn theo IASLC 2009 * Đánh giá thang điểm toàn trạng theo thang điểm ECOG (PS) Điều trị hóa chất Chuẩn bị trước truyền phác đồ hóa chất 30 phút: Odanstron mg x 02 ống tiêm tĩnh mạch 39 chống dị ứng corticoid tiêm hết Các tác dụng phụ hầu hết mức độ nhẹ vừa, cho thấy độc tính phác đồ hồn tồn chấp nhận KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 98 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb - IV điều trị phác đồ Vinorelbine-Gemcitabine Bệnh viện 74 TW Chúng rút số kết luận sau: * Đặc điểm chung bệnh nhân - Tuổi cao nghiên cứu 84 tuổi, tuổi thấp 43 tuổi Độ tuổi trung bình 63,1 ± 7,8 - Tỉ lệ Nam/Nữ 4.4 /1 - Số bệnh nhân có hút thuốc chiếm tỷ lệ 80,6 % - Bệnh nhân có số toàn trạng PS = nghiên cứu chiếm tỷ lệ cao 52,0 % - Bệnh nhân có sút cân chiếm tỷ lệ 63,3 % * Đặc điểm cận lâm sàng + Ung thư biểu mô tuyến hay gặp 57,1%, sau UTBM vẩy(26,5 %) + BN giai đoạn IV cao GĐ IIIb ( 74,5 % 24,5%) + Bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến giai đoạn IV nhiều chiếm tỷ lệ 57,5 % * Kết điều trị + Đáp ứng 75,5% + Đáp ứng thực thể: đáp ứng hoàn toàn 01 bệnh nhân (1,0%); đáp ứng phần chiếm 26,1 %.Lợi ích lâm sàng 72,6% + Số bệnh nhân đáp ứng với điều trị giai đoạn IIIb cao giai 40 đoạn IV 60 % so với 17,8 % + Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng nhóm khơng sụt cân cao nhóm sụt cân Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,000 + Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị nhóm khơng di cao có di Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,000 + Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị nhóm có sơ tồn trạng cao nhóm có số tồn trang 1,2 có ý nghĩa với p= 0,00 + Thời gian sống thêm trung bình tồn 10,9 tháng ± 0,5 tháng + Tỷ lệ sống thêm năm 28,3 % *Một số tác dụng phụ phác đồ Vinorelbine - Cisplatin * Trên hệ tạo huyết Độc tính hệ tạo huyết chủ yếu giảm mức độ độ II, giảm huyết sắc tố gặp 26 trường hợp ( 26,5%) có trường hợp hạ độ (5,1%) , giảm bạch cầu hạt gặp 45 (45,9%) , có 15 trường hợp giảm bạch cầu độ hạt độ ( 15,3%) , có 03 trường hợp có giảm tiểu cầu độ *Ngồi hệ tạo huyết Tỷ lệ buồn nôn nôn biến chứng thường gặp với độ chiếm 37,8 % độ 22,4 % Tình trạng tăng men gan có trường hợp chiếm 7,3 % mức độ nhẹ Phát có 10 trường hợp tăng creatinin mức độ nhẹ Tỉ lệ tiêu chẩy trường hợp bị mức độ nhẹ Có trường hợp gặp di ứng nẩm nhẹ Phác đồ hoá trị Vinorelbine – Gemcitabine phác đồ có hiệu an toàn phù hợp với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb - IV 41 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU BN UTP KTBN GIAI ĐOẠN KHÔNG PHẪU THUẬT ĐƯỢC ĐỦ TIÊU CHUẨN ĐƯA VÀO NC TIÊU CHUẨN NGHIÊN CỨU Đánh giá số LS, CLS trước điều trị ĐIỀU TRỊ HĨA CHẤT PHÁC ĐỒ VINORELBINE-GEMCITABIN Ghi nhận độc tính sau chu kỳ SAU CHU KỲ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GHI NHẬN ĐỘC TÍNH Điều trị đến đợt VG đợt D-GĐÁP ỨNG KHÔNG ĐÁP ỨNG (MT1) ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH SAU ĐỢT ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT BƯỚC HOẶC TKI HOẶC CHĂM SÓC TC ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG GHI NHẬN TỶ LỆ ĐÁP ỨNG (MT1) ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ THEO PHÁC ĐỒ KHÔNG ĐÁP ỨNG Theo dõi Ghi nhận sống thêm (MT2) TÀI LIỆU THAM KHẢO Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al [homepage on the Internet] GLOBOCAN 2012 – Lung cancer incidence and mortality worldwide Available from: http://globocan.iarc.fr Accessed September 15, 2015 Stewart BW, Wild CP World Cancer Report 2014 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer (IARC) – World Health Organization; 2014 Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-smallcell lung cancer Adopted on May 16, 1997 by the American Society of Clinical Oncology J Clin Oncol 1997;15(8):2996–3018 Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship Mayo Clin Proc 2008;83(5):584–594 Manegold C Chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: standards Lung Cancer 2001;34(suppl 2):S165–S170 Reck M, Popat S, Reinmuth N, et al Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2014;25(suppl 3):ii27–ii39 Besse B, Adjei A, Baas P, et al; Panel Members; ESMO 2nd ESMO Consensus Conference on Lung Cancer: non-small-cell lung cancer firstline/second and further lines of treatment in advanced disease Ann Oncol 2014;25(8):1475–1484 Findlay M, von Minckwitz G, Wardley A Effective oral chemotherapy for breast cancer: pillars of strength Ann Oncol 2008;19(2): 212–222 Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy J Clin Oncol 1997;15(1):110–115 10 Cassidy J, Douillard JY, Twelves C, et al Pharmacoeconomic analysis of adjuvant oral capecitabine vs intravenous 5-FU/LV in Dukes’ C colon cancer: the X-ACT trial Br J Cancer 2006;94(8):1122–1129 11 Tan EH, Szczesna A, Krzakowski M, et al Randomized study of vinorelbine gemcitabine versus vinorelbine carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer Lung Cancer 2005;49:233- 240 12 Briasoulis E, Aravantinos G, Kouvatseas G, et al Dose selection trial of metronomic oral vinorelbine monotherapy in patients with metastatic cancer: a hellenic cooperative oncology group clinical translational study BMC Cancer 2013;13:263 13 Goffin, J., et al., First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review J Thorac Oncol, 2010 5(2): p 260-74 14 Barlesi, F and J.L Pujol, Combination of chemotherapy without platinum compounds in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review of phase III trials Lung Cancer, 2005 49(3): p 289-98 15 Yamamoto, N., et al., Randomized phase II study of carboplatin/gemcitabine versus vinorelbine/gemcitabine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG) 0104 Cancer, 2006 107(3): p 599-605 16 Kubota, K., et al., Vinorelbine plus gemcitabine followed by docetaxel versus carboplatin plus paclitaxel in patients with advanced non-smallcell lung cancer: a randomised, open-label, phase III study Lancet Oncol, 2008 9(12): p 1135-42 17 Bartsch, V., Oral vinorelbine: pharmacology and treatment outcome in non-small cell bronchial carcinoma and breast carcinoma Onkologie, 2006 29 Suppl 1: p 1-28 18 Farhat, F.S., M.G Ghosn, and J.G Kattan, Oral vinorelbine plus cisplatin followed by maintenance oral vinorelbine as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer Cancer Chemother Pharmacol, 2015 76(2): p 235-42 19 Bennouna, J., et al., Oral vinorelbine plus cisplatin as first-line chemotherapy in nonsquamous non-small-cell lung cancer: final results of an International randomized phase II study (NAVotrial 01) Clin Lung Cancer, 2014 15(4): p 258-65 20 A phase III randomised controlled trial by the Norwegian Lung Cancer Study Group 21 Phan Lê Thắng (2002), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi nguyên phát phẫu thuật bệnh viện K 1999-2001 Luận văn thạc sỹ Y học, Hà nội NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AND Axit deoxyribonucleic BN Bệnh nhân CEA Carcino Embryonic Antigan (Kháng nguyên biểu mô phổi) ĐƯ Đáp ứng EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô) ESMO European Society For Medical Oncology (Hiệp hội ung thư học Châu Âu) HT Hóa trị NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới toàn diện ung thư quốc gia) NSCLC Non-small cell lung cancer (Ung thư phổi không tế bào nhỏ) OS Overall Survier (Thời gian sống thêm toàn bộ) PET Positron Emission Tomography (Chụp cắt lớp phóng xạ) PFS Progresive Free Survier (Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) PS Performance Status (Chỉ số đánh giá toàn trạng) TB Trung bình UTBMTB Ung thư biểu mơ tế bào UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) XT Xạ trị MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU I THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU .3 1.1 Vinorelbine .3 1.2 Gemcitabine II MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.1 Đối tượng 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .9 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Quy trình nghiên cứu 2.4.2 Đánh giá kết điều trị 12 2.4.3 Đánh giá số tác dụng không mong muốn 14 2.5 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 14 2.5.1 Thu thập số liệu thống kê 14 2.5.2 Phân tích xử lí số liệu 15 2.6 Một số tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 15 2.6.1.Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u hạch RECIST1.1 .15 2.6.2 Đánh giá toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG 16 2.6.3 Tiêu chuẩn đánh giá số độc tính theo WHO 17 2.6.4 Thang điểm đau WHO 19 2.7 Đạo đức nghiên cứu 19 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1 Đăc điểm đối tượng nghiên cứu 20 3.2 Phân loại mô bệnh học 21 3.3 Phân bố giai đoạn bệnh theo mô bệnh học 21 3.4.Vị trí di xa 22 3.5 Đáp ứng điều trị: 22 3.5.1 Đáp ứng .22 3.5.2 Đánh giá lâm sàng trước sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị 23 3.5.3 Đáp ứng thực thể 23 3.5.4 Đáp ứng theo mô bệnh học 24 3.5.5 Đáp ứng theo giới 24 3.5.6 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 25 3.5.7 Đáp ứng theo vị trí di xa 25 3.5.8 Đáp ứng theo số yếu tố khác 26 3.3.9 Thời gian sống thêm 27 3.4 Tác dụng không mong muốn 28 3.4.1 Tác dụng phụ thuốc hệ tạo huyết .28 3.4.2 Tác dụng phụ thuốc hệ tạo huyết 29 Chương 4: BÀN LUẬN .30 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 30 4.2.Phân loại mô bệnh học giai đoạn bệnh .32 4.3 Vị trí di xa 32 4.4.Điều trị 33 4.5.Thời gian sống thêm 36 4.6.Một số tác dụng phụ phác đồ 37 KẾT LUẬN 39 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU .41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .20 Bảng 3.2 Phân loại Mô bệnh học 21 Bảng 3.3 Phân bố giai đoạn lâm sàng theo mô bệnh học .21 Bảng 3.4 Vị trí di xa 22 Bảng 3.5 Cải thiện triệu chứng lâm sàng .22 Bảng 3.6 Đánh giá lâm sàng trước sau 03 chu kỳ, 06 chu kỳ điều trị .23 Bảng 3.7 Đáp ứng thực thể 23 Bảng 3.8 Đáp ứng theo mô bệnh học 24 Bảng 3.9 Đáp ứng theo giới 24 Bảng 3.10 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 25 Bảng 3.11 Đáp ứng theo vị trí di xa .25 Bảng 3.12 Đáp ứng theo số yếu tố khác .26 Bảng 3.13 Tác dụng phụ thuốc hệ tạo huyết 28 Bảng 3.14 Tác dụng phụ thuốc hệ tạo huyết 29 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN 74 TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM 2017 Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ VINORELBINE VÀ GEMCITABINE TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB – IV Mã số: 22/2017/ĐTKHBV Chủ tịch Chủ nhiệm đề tài Hội đồng nghiệm thu TS Vũ Quang Diễn TS Đặng Văn Khoa Vĩnh Phúc, năm 2017 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN 74 TRUNG ƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NĂM 2017 Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ VINORELBINE VÀ GEMCITABINE TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB – IV Mã số: 22/2017/ĐTKHBV Nhóm nghiên cứu Đặng Văn Khoa Nguyễn Việt Hà Phạm Mạnh Đông Nguyễn Thị Quyên Lã Duy Tuyến Nguyễn Hoàng Hiệp Vĩnh Phúc, năm 2017 DANH SÁCH BÊNH NHÂN NGHIÊN CỨU 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Họ tên Lê Hữu T Nguyễn Văn Đ Nguyễn Đức P Dương Văn V Vương Xuân T Nguyễn Đức P Bùi Ngọc B Lê Khắc T Nguyễn Thế T Nguyễn Văn Đ Bùi Văn H Nguyễn Văn X Ngơ Đình V Nguyễn Văn H Nguyễn Duy M Nguyễn Văn C Nguyễn Trọng C Đỗ Viết N Chu Văn T Quách Văn T Nguyễn Văn T Nguyễn Viết N Dương Thị B Dương Văn G Nguyễn Hữu T Nguyễn Văn T Nguyễn Duy T Nguyễn Văn C Đỗ Viết N Nguyễn Tiến H Nguyễn Thị G Đỗ Văn T Nguyễn Thị T Nguyễn Xuân T Ngyễn Văn A Nguyễn Hữu Q Nguyễn Hữu V Năm sinh 1945 1952 1947 1961 1961 1947 1943 1955 1957 1952 1960 1954 1950 1969 1965 1960 1957 1951 1952 1968 1959 1946 1960 1958 1947 1959 1962 1960 1951 1947 1936 1963 1966 1948 1951 1957 1954 Giới Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Số ba 00141/17 00896/17 00973/17 01385/17 00892/17 01698/17 01822/17 01599/17 00854/17 01764/17 01335/17 00753/17 00646/17 00754/17 00581/17 00167/17 00896/17 00484/17 00526/17 00755/17 01384/17 01667/17 01495/17 01547/17 01837/17 03017/17 02853/17 03112/17 03111/17 03213/17 03110/17 03082/17 02806/17 03345/17 02888/17 03197/17 03446/17 Số HS lưu 17-00581 17-01110 17-01124 17-01614 17-01678 17-01925 17-01934 17-01983 17-01988 17-02006 17-02100 17-01042 17-01049 17-01050 17-01060 17-01088 17-01198 17-01347 17-01363 17-01445 17-01977 17-02061 17-02107 17-02519 17-02664 17-03326 17-03359 17-03531 17-03550 17-03608 17-03694 17-03744 17-03779 17-03902 17-03907 17-03915 17-03959 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 Nguyễn Văn Đ Trần Xuân D Nguyễn Văn C Nguyễn Văn C Đỗ Viết N Nguyễn Đăng T Ngô Thị P Nguyễn Văn T Nguyễn Duy T Nguyễn Văn H Nguyễn Văn Đ Đỗ Văn T Nguyễn Hữu Q Hoàng Thị C Trịnh Thị N Nguyễn Văn N Nguyễn Văn Đ Nguyễn Thị T Nguyễn Thị T Nguyễn Văn T Nguyễn Văn T Chu Văn T Nguyễn Bá V Nguyễn Văn V Nguyễn Văn Đ Lưu Quốc K Phạm Thị T Nguyễn Thị B Hoàng Thị C Nguyễn Văn Đ Nguyễn Thị Ơ Phạm Văn B Ngô Thị P Nguyễn Văn N Trần Văn M Nguyễn Tiến K Nguyễn Văn T Vũ Xuân C Tạ Thị T Nguyễn Duy M 1975 1949 1957 1960 1951 1952 1945 1970 1962 1969 1960 1963 1957 1967 1956 1932 1960 1972 1966 1970 1959 1952 1960 1960 1975 1947 1955 1949 1967 1960 1943 1958 1945 1932 1959 1950 1956 1947 1947 1965 Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam 03649/17 03558/17 02826/17 03691/17 03641/17 03653/17 03645/17 03701/17 03588/17 03831/17 03869/17 03732/17 03999/17 04069/17 05251/17 05421/17 05409/17 05051/17 05312/17 05600/17 05593/17 05500/17 05515/17 05757/17 05748/17 05428/17 05447/17 05922/17 05971/17 05917/17 05938/17 05806/17 05801/17 06114/17 05977/17 06219/17 05634/17 06378/17 06311/17 06879/17 17-04015 17-04026 17-04091 17-04101 17-04109 17-04112 17-04176 17-04201 17-04224 17-04397 17-04421 17-04422 17-04435 17-04487 17-05027 17-05033 17-05045 17-05094 17-05185 17-05210 17-05223 17-05242 17-05246 17-05375 17-05377 17-05440 17-05478 17-05485 17-05539 17-05541 17-05574 17-05624 17-05656 17-05673 17-05920 17-06111 17-06121 17-06261 17-06283 17-06390 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 Nguyễn Văn S Lê Xuân H Nguyễn Văn Đ Trần Văn M Nguyễn Huy T Lê Quang L Nguyễn Văn T Nguyễn Tiến K Nguyễn Văn T Trần Đình N Đào Quốc M Phạm Thị T Lê Xuân H Lê Hồng N Nguyễn Xuân T Nguyễn Văn H Trần Văn N Nguyễn Thị T Nguyễn Văn T Trần Văn H Nguyễn Bá G 1950 1946 1967 1959 1958 1954 1934 1950 1956 1963 1962 1955 1946 1954 1948 1960 1950 1974 1956 1950 1960 Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam 06749/17 07015/17 06741/17 06878/17 06696/17 07025/17 07283/17 06939/17 07145/17 07195/17 07116/17 07230/17 07317/17 07219/17 07140/17 07520/17 07669/17 08018/17 07732/17 08034/17 08036/17 17-06433 17-06553 17-06656 17-06660 17-06686 17-06717 17-06832 17-06842 17-06874 17-06938 17-06977 17-07025 17-07075 17-07086 17-07094 17-07162 17-07335 17-07467 17-07514 17-07745 17-07772 ... (CBDCA-VC) vinorelbine với gemcitabine (VG) bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB- IV Tổng số 316 bệnh nhân UTPKTBN tiến triển chưa điều trị trước đượcphân ngẫu nhiên vào hai nhóm : vinorelbine. .. Chi-Square Test Nhận xét: Số bệnh nhân đáp ứng với điều trị giai đoạn IIIb cao giai đoạn IV 60,0 % so với 17,8 % Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị điều trị giai đoạn bệnh có khác biệt với p =...2 Phác đồ điều trị ung thư giảm nhẹ lý tưởng có hiệu quả, vơ hại dễ quản lý Liệu pháp kết hợp dựa muối platin coi tiêu chuẩn điều trị bước đa số bệnh nhân ung thư phổi tế bào khơng tiến