Đánh giá tác dụng điều trị mất ngủ của bài thuốc hậu thiên lục vị phương ở phụ nữ mãn kinh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Mất ngủ tình trạng khó vào giấc ngủ, khó trì giấc ngủ thức dậy sớm không quay trở lại giấc ngủ ngủ dậy có cảm giác khơng ngon giấc mệt mỏi [1], [2] Mất ngủ có liên quan nhiều đến tuổi gặp nữ nhiều nam giới Nguyên nhân ngủ đa dạng phức tạp, thời kì mãn kinh yếu tố gây làm nặng thêm tình trạng ngủ phụ nữ [3] Ở vào thời kì này, sụt giảm nhanh chóng hormone sinh dục nữ dẫn tới loạt triệu chứng: bốc hỏa, vã mồ hôi, mệt mỏi, đau xương khớp, rối loạn tâm thần kinh, rối loạn cảm xúc, suy giảm khả tình dục…[4] Các triệu chứng mãn kinh xảy với cá thể khác nhau, nhiên, kéo dài giai đoạn gây khó chịu cho 50% phụ nữ toàn giới từ lúc bắt đầu giảm tiết hormone [1] gây ảnh hưởng tới thời lượng chất lượng giấc ngủ Có tới 40 – 60% phụ nữ độ tuổi mãn kinh có rối loạn giấc ngủ [5] Y học đại điều trị ngủ chủ yếu điều trị triệu chứng nhằm cải thiện biểu mệt mỏi ban ngày phương pháp điều trị dùng thuốc, can thiệp hành vi thay đổi lối sống [1] Các nhóm thuốc gây ngủ sử dụng benzodiazepin, barbiturat, nonbenzodiazepine nhiên có nhiều tác dụng không mong muốn [6], [7], [8] Các biện pháp can thiệp hành vi thay đổi lối sống khuyến cáo lựa chọn nhiên khó áp dụng Ở thời kì quanh thời điểm mãn kinh biện pháp cải thiện triệu chứng mãn kinh cho người phụ nữ có tác dụng tích cực lên giấc ngủ Trong thập niên vừa qua, liệu pháp hormone thay mang lại nhiều lợi ích có khơng tranh cãi liên quan đến nguy mà phương pháp mang lại đặc biệt nguy mắc bệnh lý tim mạch, ung thư [9], [10], [11] Do xu hướng điều chỉnh rối loạn thay đổi hormone vị thuốc có nguồn gốc tự nhiên, thuốc Y học cổ truyền vấn đề nhiều người quan tâm Mất ngủ theo Y học cổ truyền thuộc phạm trù chứng “thất miên”, “bất mị”, hay “bất đắc miên” Nguyên nhân suy giảm chức ngũ tạng (tâm, can, tỳ, phế, thận), tinh huyết khơng đủ tà khí bên ngồi nhiễu động dẫn đến thần không yên ổn mà không ngủ Mãn kinh Y học cổ truyền có bệnh danh “kinh đoạn” hay “kinh tuyệt” Phụ nữ lấy huyết làm chủ huyết thường bất túc, khí thường hữu dư Khi mãn kinh, chức ngũ tạng suy giảm (đặc biệt phần thận âm), thiên quý kiệt, phần huyết thể giảm sút dẫn đến tình trạng khí huyết hư suy, âm dương cân bằng, gây loạt chứng bệnh Hỏa vượng, Đầu thống, Thất miên, Kinh quý, Huyễn vựng, Cốt trưng lao nhiệt,…[12] Cơ thể phụ nữ mãn kinh trải qua nhiều biến hóa bệnh lý mà chủ yếu tình trạng tinh hao huyết kiệt: tinh tiên thiên suy kiệt, thiên quý kiệt, huyết hư dẫn tới tắt kinh, tinh huyết hư không nuôi dưỡng tâm thần sinh ngủ Khi tinh tiên thiên suy kiệt bổ trực tiếp vào phần tinh mà phải thông qua bổ huyết để sinh tinh, tức bổ vào phần hậu thiên Bài thuốc Hậu thiên lục vị phương đề cập Hải thượng y tông tâm lĩnh, có tác dụng bổ huyết, hoạt huyết để bổ huyết, lại thêm tác dụng bổ khí kiện tỳ, bổ thận âm, dưỡng tâm an thần [13] nên phù hợp để điều trị tình trạng ngủ phụ nữ mãn kinh Đây thuốc cổ phương có tính an tồn cao, Hải Thượng Lãn Ơng sử dụng ghi chép phần Hiệu tân phương Hải thượng y tông tâm lĩnh, nhiên thuốc sử dụng chủ yếu dựa vào kinh nghiệm chưa đánh giá tác dụng đầy đủ qua nghiên cứu trước Đề tài “Đánh giá tác dụng điều trị ngủ thuốc Hậu thiên lục vị phương phụ nữ mãn kinh” tiến hành với hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều trị ngủ thuốc Hậu thiên lục vị phương phụ nữ mãn kinh thể âm hư huyết thiếu Theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc thời gian điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 MÃN KINH VÀ MẤT NGỦ THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Giai đoạn mãn kinh Năm 2011, Hội thảo phân chia giai đoạn tuổi sinh sản (Stages of Reproductive Aging Workshop + 10 - STRAW + 10) tổ chức Utah, Mỹ thống phân chia đời sống sinh sản người phụ nữ thành giai đoạn: giai đoạn hoạt động sinh sản, giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh giai đoạn sau mãn kinh (Hình 1.1) Thời kì tiền mãn kinh (perimenopause) đánh dấu từ thời điểm vòng kinh người phụ nữ bị rối loạn (thay đổi ≥ ngày so với bình thường) kéo dài năm sau kì kinh cuối (Final mentrual period – FMP) (giai đoạn +1a); thời kì mãn kinh (giai đoạn +1b, +1c 2) [14] Thời kì mãn kinh bao gồm giai đoạn: giai đoạn sớm kéo dài từ – năm giai đoạn muộn kéo dài cuối đời [14] Kì kinh đầu Giai đoạn -5 Kì kinh cuối -4 -3b -3a Hoạt động sinh sản Thuật ngữ Sớ m Đỉnh Muộn -2 -1 +1a +1b Chuyển tiếp mãn kinh Sớm Muộn Thay đổi Thay đổi 1–3 năm +2 Sau mãn kinh Sớm Tiền mãn kinh Thời gian +1c Muộn Mãn kinh năm (1+1) 3–6 năm Hình 1.1 Các giai đoạn hoạt động sinh sản phụ nữ [14] Tới cuối đời Phụ nữ vào khoảng 40 – 50 tuổi trình rụng trứng bị rối loạn chu kì kinh nguyệt khơng Giai đoạn kéo dài từ vài tháng tới vài năm tới hormone sinh dục (đặc biệt estrogen) giảm tới mức gần khơng có, kinh nguyệt chấm dứt hồn tồn, gọi mãn kinh (Hình 1.2) Progesterone hormone sinh dục nữ sản xuất chủ yếu hoàng thể buồng trứng nửa sau chu kì kinh nguyệt Sau mãn kinh, buồng trứng ngừng sản xuất progesterone, lượng hormone giảm thấp Hình 1.2 Lượng Estrogen nước tiểu phụ nữ [4] Khi nồng độ estrogen giảm xuống giá trị tới hạn lượng estrogen khơng đủ để tạo feedback âm tính ức chế tuyến yên sản xuất FSH LH Do vậy, lượng hormone hướng sinh dục phụ nữ tăng cao sau giai đoạn mãn kinh (đặc biệt FSH) (Hình 1.3) số nang trứng lại khơng khả đáp ứng để sản xuất estrogen Hình 1.3 Tổng lượng hormone hướng sinh dục (FSH LH) nước tiểu nam nữ theo tuổi [4] Trong thời kì mãn kinh, thể người phụ nữ phải thích nghi với việc thiếu hụt nhiều loại hormone đặc biệt estrogen progesterone Điều gây biến đổi thể chất làm rối loạn số chức thể bao gồm: bốc hỏa, ngủ, rối loạn cảm xúc, hay cáu gắt, mệt mỏi, căng thẳng, lo lắng giảm tạo xương… Những triệu chứng gây ảnh hưởng khác người tùy thuộc vào nhiều yếu tố gia đình, xã hội, kinh tế, tâm lý,… nhiên có khoảng 15% phụ nữ giới bị tác động mạnh thời kì cần thiết phải điều trị [1], [4] 1.1.1.1 Triệu chứng lâm sàng thời kì mãn kinh - Tắt kinh: Mất kinh liên tục 12 tháng [14]; - Rối loạn vận mạch: bốc hỏa, vã mồ hôi; - Triệu chứng tâm thần: hồi hộp, mệt mỏi, khó chịu, ngủ, đau đầu, giảm ham muốn quan hệ tình dục, hay lo lắng, cáu gắt, trầm cảm Triệu chứng ngủ gặp 39 – 47% phụ nữ thời kì tiền mãn kinh, tỉ lệ 35 – 60% thời kì mãn kinh [5]; - Triệu chứng sinh dục tiết niệu: âm đạo khô teo, đau giao hợp, dễ viêm; hệ thống nâng giữ tử cung tính đàn hồi, sức căng nên dễ sa sinh dục; tử cung teo nhỏ, nội mạc mỏng; niêm mạc đường tiết niệu mỏng, dễ nhiễm khuẩn, tiểu buốt, tiểu rắt; thường són tiểu, tiểu khơng tự chủ ho, hắt hay chí thở mạnh; - Triệu chứng xương khớp: thối hóa khớp, lỗng xương, biểu đau khớp khơng có viêm [5], [14], [15] 1.1.1.2 Chẩn đoán  Chẩn đoán xác định: chủ yếu dựa lâm sàng: - Mãn kinh: Phụ nữ từ 40 tuổi trở lên hành kinh xuất kinh tự nhiên liên tục 12 tháng Đối với phụ nữ 40 tuổi tắt kinh, cần làm thêm xét nghiệm để chẩn đoán: nồng độ FSH > 40 mIU/ml và/hoặc estradiol < 50 pg/l [14], [15] - Hội chứng mãn kinh: phụ nữ mãn kinh có số 11 triệu chứng theo thang điểm BLATT – KUPPERMAN (bao gồm: bốc hỏa, tâm tính bất thường, ngủ, dễ bị kích động, lo âu, chóng mặt, hồi hộp, tính tình yếu đuối, đau xương khớp, cảm giác kiến bò da) [16]  Chẩn đốn phân biệt: Vô kinh thứ phát với nguyên nhân thường bất thường vùng đồi (78%), tuyến yên (2%), buồng trứng (8%), tử cung (7%) [17] 1.1.1.3 Điều trị Điều trị chủ yếu tập trung vào làm giảm triệu chứng q trình mãn kinh Việc định có điều trị hay không, điều trị theo phương pháp phác đồ điều trị nhiều bàn cãi, đặc biệt vấn đề sử dụng hormone thay Do việc định phương án điều trị cho đối tượng phụ nữ mãn kinh, người thầy thuốc cần phải cân nhắc lợi ích nguy cá thể có chiến lược chăm sóc, theo dõi phù hợp - Liệu pháp hormone thay (HRT): Đơn trị liệu estrogen kết hợp estrogen progestin (progesteron) [15], [18], estrogen bazedoxifene [19]; hormone androgen khác testosterone [20] - Điều trị khác: bổ sung phytoestrogens (là hợp chất khơng phải steroid có tính chất estrogen có tự nhiên, gồm loại isoflavones, coumestans, and lignans, có nhiều đậu nành, đậu lăng, hạt lanh, loại ngũ cốc, bí đao, nhân sâm), vitamine E, thay đổi lối sống, hành vi,… [21] 1.1.2 Mất ngủ theo y học đại Mất ngủ định nghĩa khó vào giấc ngủ, khó trì giấc ngủ thức dậy sớm không quay trở lại giấc ngủ ngủ dậy có cảm giác khơng ngon giấc [2], [22] Mất ngủ vấn đề sức khỏe Mĩ với khoảng – 10% người trưởng thành mắc phải gặp nữ nhiều nam giới Tình trạng ngủ thường dẫn tới rối loạn sức khỏe thể chất tâm thần người bệnh: mệt mỏi, giảm khả làm việc, rối loạn tính tình, rối loạn lo âu Ước tính năm Mĩ, chi phí phải trả cho tình trạng ngủ khoảng 30 – 107 tỉ USD, cho việc giảm suất lao động 63,2 tỉ USD (vào năm 2009) [23] 1.1.2.1 Triệu chứng lâm sàng - Các triệu chứng ban đêm: Thời lượng giấc ngủ giảm, khó vào giấc ngủ, hay tỉnh giấc vào ban đêm, thức dậy sớm vào buổi sáng - Các triệu chứng ban ngày: Mệt mỏi, đau đầu vào buổi sáng, tập trung công việc, giảm trí nhớ 1.1.2.2 Chẩn đốn Tiêu chuẩn chẩn đoán ngủ theo Bách khoa thư bệnh học [2]: - Khó khăn vào giấc ngủ, khó trì giấc ngủ chất lượng giấc ngủ kém; - Rối loạn giấc ngủ xảy lần tuần kéo dài tháng; - Mất ngủ gây lo lắng hậu việc ngủ xảy đêm lẫn ngày; - Mất ngủ kèm theo khó khăn sinh hoạt hàng ngày 1.1.2.3 Điều trị Mục tiêu việc điều trị ngủ nhằm cải thiện giấc ngủ làm giảm nhẹ rối loạn thể chất, tâm thần gây ngủ Việc điều trị ngủ chủ yếu điều trị triệu chứng bao gồm: liệu pháp tâm lý, liệu pháp hóa dược phương pháp kết hợp Điều trị ngủ cần bao gồm: thiết lập chế độ giấc ngủ hợp lý, điều trị bệnh có liên quan, sử dụng liệu pháp thay đổi hành vi nhận thức, sử dụng thuốc gây ngủ Liệu pháp hành vi nên lựa chọn đầu tiên, khơng có hiệu kết hợp sử dụng thuốc gây ngủ khoảng – tuần, giảm liều từ từ ngừng thuốc tiếp tục phương pháp không dùng thuốc [1] a Biện pháp không dùng thuốc - Vệ sinh giấc ngủ: trì thời gian ngủ đặn (7 – giờ/ngày) không cố nằm lâu giường; không ngủ sớm; không cưỡng ép việc ngủ; không sử dụng cà phê, rượu hay thuốc gần thời gian ngủ; giải tỏa căng thẳng trước ngủ; thay đổi mơi trường phòng ngủ để dễ vào giấc; tập thể dục thể thao đặn 20 – 30 phút/ngày; không ngủ ngày 30 phút, đặc biệt sau chiều - Liệu pháp nhận thức hành vi: trao đổi với bệnh nhân xác định rõ yếu tố thuận lợi, khởi phát ngủ, để từ giải suy nghĩ thích nghi tin tưởng không ngủ - Liệu pháp kiểm sốt kích thích: khơng ngủ buồn ngủ; tránh hoạt động kích thích làm tăng tỉnh táo trước ngủ (xem phim, đọc sách, ăn uống hay lo lắng); không ngủ vòng 20 phút nên rời khỏi giường cố gắng thư giãn việc nghe nhạc nhẹ, đọc sách giải trí,… ngủ lại buồn ngủ, khơng ngủ vòng 20 phút lặp lại trình ngủ - Rèn luyện thư giãn: Bệnh nhân nên thực thư giãn bắp hàng ngày, tập thư giãn vào buổi tối, không nên làm việc căng thẳng khoảng 60 phút trước ngủ [22], [23] b Điều trị thuốc  Hệ thống thức – ngủ chế tác động thuốc gây ngủ Chu kì thức – ngủ người trì nhờ hai hệ thộng hoạt động song song hệ thống hoạt hóa thức hệ thống ức chế thức Hệ thống hoạt hóa thức não bao gồm monoaminergic (norepinephrin, dopamine, serotonin histamin), glutamatergic cholinergic hoạt hóa tế bào thần kinh vùng đồi thị (thalamus), vùng đồi thị (hypothalamus) vỏ não Tế bào orexin vùng đồi (loại tế bào bị chứng ngủ rũ) thúc đẩy làm bền vững trình thức cách hoạt hóa phức hợp khác hệ thống thức Hệ thống kích thích ngủ bao gồm tế bào thần kinh thuộc hệ GABAergic nằm vùng não giữa, hành não bên cạnh vùng đồi có tác dụng ức chế phức hợp hệ thống thức nhờ gây giấc ngủ Các thuốc điều trị ngủ thường tác động thông qua hai chế: ngăn chặn đường dẫn truyền hệ thống thức làm tăng hiệu GABA sản xuất hệ thống ngủ (Hình 1.4) [1] Hình 1.4 Cơ chế tác động thuốc gây ngủ lên hệ thống thức – ngủ [1] 10  Hiện có thuốc gây ngủ sử dụng bao gồm: - Nhóm Benzodiazepin (BZD): diazepam (Valium, Seduxen) – 10mg/ ngày, dùng từ – 12 tuần, triazolam 125 – 250 mg/ngày (điều trị ngủ đầu giấc, thời gian ngắn), estazolam, temazepam, flurazepam, quazepam [24], [25] - Nonbenzodiazepin (nonBZD) nhóm thuốc gây ngủ hệ với chế chưa rõ ràng tác động chọn lọc lên receptor GABA, bao gồm zaleplon, zolpidem, eszopiclone thuốc có tác dụng nhanh, thời gian bán thải ngắn [26] - Các thuốc khác: chất chủ vận Melatonin đại diện ramelteon, chất đối vận receptor orexin (suvorexant), thuốc chống trầm cảm liều thấp (amitriptyline, doxepine, nefazodone, sinequan, trazodone), thuốc chống loạn thần, thuốc kháng histamin [23], [24], thuốc ngủ nhóm barbiturat (hiện khơng sử dụng với mục đích điều trị ngủ người lớn) [25]  Một số tác dụng không mong muốn thuốc gây ngủ: Nhiều nghiên cứu tác dụng không mong muốn thuốc gây ngủ thuộc nhóm BZD nonBZD, phổ biến bao gồm: buồn ngủ ban ngày, ngủ gật, chóng mặt, cảm giác lâng lâng, suy giảm nhận thức, rối loạn đồng vận phụ thuộc thuốc Sử dụng dài ngày loại thuốc gây nghiện ngủ tái phát dừng thuốc gây ngủ tác dụng ngắn Các tác dụng phụ gặp bao gồm hành vi phức tạp liên quan đến giấc ngủ (ví dụ bộ, lái xe, ăn uống, gọi điện, hoạt động tình dục… ngủ), trí nhớ tạm thời, hành vi tính, phản ứng dị ứng nghiêm trọng [6], [7], [8] Eszopiclone, zolpidem suvorexant cải thiện rối loạn liên quan đến giấc ngủ thời gian ngắn không cho thấy hiệu điều trị lâu dài Liệu pháp hóa dược điều trị ngủ gây thay đổi nhận thức hành vi có liên quan đến tác hại không thường xuyên nghiêm trọng [27] 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Lê Hữu Trác (2005) Hải thượng Y tông tâm lĩnh Nhà xuất Y học 2, 37-38, 362 The STRAW + 10 Collaborative Group (2011) Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging Menopause: The Journal of The North American Menopause Society 19(4), 000-000 Đỗ Trung Quân (2015) Bệnh nội tiết chuyển hóa Nhà xuất Giáo dục Việt Nam 465 - 470 Alder E (1998) The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique Maturitas 29(1), 19-24 Dương Thị Cương (2004) Bài giảng sản phụ khoa Tập Nhà xuất Y học 236 - 237 Nguyễn Viết Tiến (2015) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh sản phụ khoa Bộ Y Tế 206 - 209 Palacios S, Currie H, Mikkola TS, et al (2015) Perspective on prescribing conjugated estrogens/bazedoxifene for estrogendeficiency symptoms of menopause: A practical guide Maturitas 80(4), 435-444 North American Menopause Society (2005) The role of testosterone therapy in postmenopausal women: position statement of The North American Menopause Society Menopause 12(5), 496-511 Newton KM, Buist DSM, Keenan NL, et al (2002) Use of alternative therapies for menopause symptoms: results of a population-based survey Obstetrics & Gynecology 100(1), 18-25 Bùi Quang Huy (2010) Mất ngủ Nhà xuất Y học 14 - 26 The Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians (2016) Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians Annals of internal medicine 165, 125 -133 Sharon Schutte-Rodin, Lauren Broch, Daniel Buysse (2008) Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults Journal of clinical sleep medicine 4(5), 487-504 Vụ khoa học đào tạo - Bộ y tế (2009) Dược lý học - Thuốc an thần kinh thuốc bình thần, Nhà xuất giáo dục, 174-177 Sanger DJ (2004) The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents CNS Drugs 18 1:9 Timothy J Wilt, Roderick MacDonald, Michelle Brasure, et al (2016) Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physician Annals of internal medicine 165(2), 103-112 Eichling PS, Sahni J (2005) Menopause related sleep disorders Journal of clinical sleep medicine 1(3), 291 - 300 Martica H Hall, Christopher E Kline,et al (2015) Insomnia and sleep apnea in midlife women: prevalence and consequences to health and functioning F1000Prime Reports 2015 7(63) Blumel JE, Cano A,Chedraui P (2012) A multinational study of sleep disorders during female mid-life Maturitas 72(4), 359 - 366 Bruyneel M (2015) Sleep disturbances in menopausal women: Aetiology and practical aspects Maturitas 81(3), 406 - 409 Joshua Z Tal, Sooyeon A Suh, Claire L Dowdle, et al (2015) Treatment of Insomnia, Insomnia Symptoms, and Obstructive Sleep Apnea During and After Menopause: Therapeutic Approaches Curr Psychiatry Rev 11(1), 63 - 83 Hrayr P Attarian,Mari Viola-Saltzman (2013) Sleep Disorders in Women - Practical approach for the diagnosis and management of insomnia during menopausal transition, 2, ed, Springer Science+Business Media New York, 293-324 Nguyễn Tử Siêu (dịch) (1953) Hoàng đế nội kinh - Tố Vấn NXB y học dân tộc Trần Thúy, Vũ Nam (2007) Chuyên đề nội khoa y học cổ truyền Nhà xuất Y học 402 - 410 Nguyễn Thiên Quyến, Đào Trọng Cường (2008) Chẩn đoán phân biệt chứng trạng Đông y Nhà xuất văn hóa dân tộc 288 296 Trường ĐH Y Hà Nội - Khoa y học cổ truyền (2016) Bệnh học nội khoa Y học cổ truyền (Sách đào tạo sau đại học) - Thất miên, Nhà xuất y học, Hà Nội, 170-176 Nguyễn Nhược Kim (2011) Lý luận y học cổ truyền Nhà xuất Giáo dục 28 Kalleinen N, Polo-Kantola P,Himanen SL (2008) Sleep and the menopause - Do postmenopausal women experience worse sleep than premenopausal women? Menopause 14(3), 97 - 104 Afonso RF, Hachul H, Kozasa EH, et al (2012) Yoga decreases insomnia in postmenopausal women: a randomized clinical trial Menopause 19(2), 186 Soares CN, Joffe H, Rubens R, et al (2006) Eszopiclone in patients with insomnia during perimenopause and early postmenopause: a randomized controlled trial Obstet Gynecol 108, 1402-1410 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 Terauchi M, Obayashi S, Akiyoshi M, et al (2010) Insomnia in Japanese peri- and postmenopausal women Climacteric 13(5), 479486 Kung YY, Yang CC, Chiu JH, et al (2011) The relationship of subjective sleep quality and cardiac autonomic nervous system in postmenopausal women with insomnia under auricular acupressure Menopause 18(638-645) Chia-Hao Yeh, Christof K Arnold, Yen-Hui Chen, et al (2011`) Suan Zao Ren Tang as an Original Treatment for Sleep Difficulty in Climacteric Women: A Prospective Clinical Observation EvidenceBased Complementary and Alternative Medicine 2011 Phạm Thị Minh Đức cs (2004) Nghiên cứu thực trạng sức khỏe sinh sản phụ nữ Việt Nam mãn kinh đề xuất giải pháp can thiệp nhằm nâng cao chất lượng sống phụ nữ lứa tuổi Báo cáo tổng kết đề tài độc lập cấp nhà nước - Bộ khoa học công nghệ Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Đặng Quang Vinh,cs (2001) Đặc điểm tâm sinh lý phụ nữ lứa tuổi mãn kinh TPHCM năm 1998 Hội nghị khu vực lần thứ Hội mãn kinh châu Á - Thái Bình Dương TPHCM - 10 Nguyễn Thị Ngọc Phượng (2000) Sức khỏe phụ nữ tuổi mãn kinh Việt Nam liệu pháp hormone thay Một số vấn đề khoa học Y dược kỉ 21 28 34 Trần Đức Thọ, Vũ Đình Chính (1994) Bước đầu áp dụng điều trị thay estrogen progesteron phụ nữ rối loạn tiền mãn kinh mãn kinh Tạp chí y học Việt Nam 187(12), 34 - 36 Lê Thị Hương Giang (2002) Đánh giá hiệu lâm sàng điều trị ngủ không thực tổn (thể tâm tỳ hư) điện châm Luận văn thạc sĩ y học - Trường đại học Y Hà Nội 47-62 Đỗ Văn Bách (2003) Đánh giá tác dụng viên Tiêu dao đan chi điều trị hội chứng mãn kinh Luận văn thạc sĩ y học - Trường đại học Y Hà Nội Nguyễn Hồng Siêm (2005) Nghiên cứu tác dụng viên nang Lục vị phối hợp với viên nang Tiêu dao đan chi điều trị hội chứng mãn kinh Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp - Trường Đại học Y Hà Nội 28 - 53 Nguyễn Nhược Kim, Hoàng Minh Chung (2009) Dược học cổ truyền Nhà xuất Y học 100, 191 - 192, 231, 237, 239 Ngô Văn Thu (2004) Bài giảng dược liệu, NXB Hà Nội, Hà Nội, 194196, 145-149, 173-175 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Nhà xuất khoa học kĩ thuật 1, 730-732,732-738,739-743, 774-781, 833-840,876-882 Hội đồng dược điển (2009) Dược điển Việt Nam IV Bộ Y Tế 750 752, 767, 771, 888-889, 906, 930 Zhang Y.A., Li X., Wang Z.Z (2010) Anti-oxidant activities of leaf extract of Salvia miltiorrhiza Bunge and related phenolic constituents Food and Chemical Toxicology 48, 2656–2662 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam Nhà xuất khoa học kĩ thuật 2, 787-790,1059-1060 Jiang J G., Huang X J., J Chen (2007) Separation and purification of saponins from Semen Ziziphus jujuba and their sedative and hypnotic effects Journal of Pharmacy and Pharmacology 59, 11751180 Peng W.-H., Hsieh M.-T., Lee Y.-S., et al (2000) Anxiolytic effect of seed of Ziziphus jujuba in mouse models of anxiety, Journal of Ethnopharmacology 72(3), 435-441 Zhang M., Ning G., Shou C., et al (2003) Inhibitory effect of jujuboside A on glutamate-mediated excitatory signal pathway in hippocampus Planca Medica 69(8), 692-695 Ma Y., Han H., Eun J S., et al (2007) Sanjoinine A isolated from Zizyphi Spinosi Semen augments pentobarbital-induced sleeping behaviors through the modification of GABA-ergic systems Biological & Pharmaceutical Bulletin 30, 1748-1753 National High Blood Pressure Education Program (1997), The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, National institutes of health - National heart, lung, and blood institute, NIH PUBLICATION Trường ĐH Y Hà Nội - Khoa y học cổ truyền (2012) Bệnh học nội khoa y học cổ truyền - Huyết áp thấp, Nhà xuất Y học, 35-39 Bô Y tế - Bệnh viện Bạch Mai (2011) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 289.289 Barba C, Cavalli-Sforza T, Cutter J, et al (2004) Appropriate bodymass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies The lancet 363, 157-163 Buysse DJ, Reynolds CF, Monk TH, et al (1989) The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research Psychiatry Res 15, 376-381 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 Tô Minh Ngọc, Nguyễn Đỗ Nguyên, cs (2014) Thang đo chất lượng giấc ngủ Pittsburgh phiên Tiếng Việt Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh 18, 664-668 Hilditch J, Lewis J, Peter A, et al (1996) A menopause-specific quality of life questionnaire: development and psychometric properties Maturitas 24, 161-175 Phạm Thị Minh Đức (2002) Nghiên cứu thực trạng sức khỏe phụ nữ Việt Nam mãn kinh đề xuất giải pháp can thiệp nhằm nâng cao chất lượng sống người phụ nữ tuổi Trường Đại học Y Hà Nội Backhaus J, Junghanns K, et al (2002) Test‐retest reliability and validity of the Pittsburgh Sleep Quality Index in primary insomnia Journal of Psychosomatic Research 53, 737 - 740 Phạm Thị Minh Đức (2007) Sinh lý học Nhà xuất Y học 362 363, 324 Imanshahidi M., Hosseinzadeh H (2006) The pharmacological effects of Salvia species on the central nervous system Phytotherapy Research 20(6), 427 - 437 Kawashima K., Miyako D., Ishino Y., et al (2004) Anti-stress effects of 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, an active constituent of roots of Polygala tenuifolia (Onji) Biological and Pharmaceutical Bulletin 27(8), 1317-1319 Hsing-Yu Chen, Yi-Hsuan Lin, Jau-Ching Wu (2011) Prescription patterns of Chinese herbal products for menopausal syndrome: Analysis of a nationwide prescription database Journal of Ethnopharmacology 137, 1261–1266 Jiang J.G., Huang X.J., Chen J., et al (2007) Comparison of the sedative and hypnotic effects of flavonoids, saponins, and polysaccharides extracted from Semen Ziziphus jujube Natural Product Research 21, 310-320 Gayathry Nayak, Asha Kamath, Pratap N Kumar, et al (2014) Effect of yoga therapy on physical and psychological quality of life of perimenopausal women in selected coastal areas of Karnataka, India Journal of Mid-life Health 5(4), 180-185 Fang-Pey Chen, Maw-Shiou Jong, Yu-Chun Chen, et al (2011) Prescriptions of Chinese Herbal Medicines for Insomnia in Taiwan during 2002 Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI NGUYN TH HNG GIANG ĐáNH GIá TáC DụNG ĐIềU TRị MấT NGủ CủA BàI THUốC HậU THIÊN LụC Vị PHƯƠNG PHụ Nữ MãN KINH Chuyờn ngnh : Y học cổ truyền Mã số : 62726001 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Thái Thị Hoàng Oanh PGS.TS Hoàng Minh Chung HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, lời em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học y Hà Nội, Phòng quản lý Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học y Hà Nội, Khoa Y học cổ truyền – Trường Đại học y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trình học tập thực luận văn Em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Thái Thị Hoàng Oanh PGS.TS.Hoàng Minh Chung – Giảng viên Khoa Y học cổ truyền – Trường Đại học y Hà Nội, người thầy tận tình dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn, dạy dỗ giúp đỡ em hoàn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Khám bệnh, khoa Sản bệnh viện đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội toàn thể bác sĩ, điều dưỡng viên khoa phòng tạo điều kiện, giúp đỡ em trình thực đề tài Em xin cảm ơn Thầy, Cô Hội đồng chấm luận văn đóng góp ý kiến quý báu để em hoàn thành luận văn Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, anh chị em, bạn bè bên cạnh giúp đỡ, ủng hộ động viên em suốt trình học tập thực luận văn này! Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Hương Giang LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Hương Giang, Bác sĩ nội trú khóa 40 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Thái Thị Hoàng Oanh PGS.TS Hoàng Minh Chung; Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam; Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Hương Giang DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BMI BZD D0 D15 D30 DĐVN IV : : : : : : FSH : GABA : JNC VI : MENQO L nonBZD : : PSQI : TB YHCT YHHĐ : : : Body mass index (chỉ số khối thể) Benzodiazepine Thời điểm trước điều trị Thời điểm sau 15 ngày điều trị Thời điểm sau 30 ngày điều trị Dược điển Việt Nam IV Follicle stimulate hormone (Hormone kích thích nang trứng) γ – aminobutyric acid (một chất dẫn truyền thần kinh ảnh hưởng tới giấc ngủ) Joint national committee (Ủy ban phân loại quốc gia lần thứ 6) The Menopause - Specific Quality of Life Questionare (Bộ câu hỏi chất lượng sống thời kì mãn kinh) Nonbenzodiazepine Pittsburgh Sleep Quality Index (Chỉ số chất lượng giấc ngủ Pittsburgh) Trung bình Y học cổ truyền Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 MÃN KINH VÀ MẤT NGỦ THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Giai đoạn mãn kinh .3 1.1.2 Mất ngủ theo y học đại .6 1.1.3 Mất ngủ giai đoạn mãn kinh theo y học đại 11 1.2 MÃN KINH VÀ MẤT NGỦ THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 12 1.2.1 Giai đoạn mãn kinh 12 1.2.2 Mất ngủ theo y học cổ truyền 15 1.2.3 Mất ngủ giai đoạn mãn kinh theo y học cổ truyền .16 1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ MẤT NGỦ Ở PHỤ NỮ MÃN KINH 17 1.3.1 Trên giới 17 1.3.2 Tại Việt Nam .19 1.4 BÀI THUỐC HẬU THIÊN LỤC VỊ PHƯƠNG .21 CHƯƠNG CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 23 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 25 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu 26 2.3.3 Đánh giá kết .30 2.3.4 Xử lý số liệu 31 2.3.5 Sai số cách khống chế sai số 32 2.3.6 Thời gian địa điểm nghiên cứu 32 2.3.7 Đạo đức nghiên cứu 33 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 36 3.2.1 Kết điều trị tình trạng ngủ 36 3.2.2 Kết điều trị triệu chứng mãn kinh 39 3.2.3 Kết điều trị số chứng trạng theo YHCT 41 3.3 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 43 3.3.1 Trên lâm sàng 43 3.3.2 Trên cận lâm sàng .43 CHƯƠNG BÀN LUẬN 45 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 45 4.1.1 Tuổi mãn kinh 45 4.1.2 Tình trạng nhân 46 4.2 TÁC DỤNG CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ 46 4.2.1 Tác dụng cải thiện tình trạng ngủ 46 4.2.2 Tác dụng cải thiện triệu chứng mãn kinh 55 4.2.3 Tác dụng cải thiện số chứng trạng theo y học cổ truyền 58 4.3 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN 61 4.4 VỀ BÀI THUỐC HẬU THIÊN LỤC VỊ PHƯƠNG 62 KẾT LUẬN 68 KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Thời gian ngủ 35 Bảng 3.2 Sự thay đổi điểm PSQI trình điều trị 36 Bảng 3.3 Sự thay đổi thời gian vào giấc trước sau điều trị .37 Bảng 3.4 Sự thay đổi thời lượng giấc ngủ trước sau điều trị 38 Bảng 3.5 Sự thay đổi hiệu suất giấc ngủ trước sau điều trị .39 Bảng 3.6 Sự thay đổi điểm trung bình triệu chứng mãn kinh theo thang điểm MENQOL trước sau điều trị 39 Bảng 3.7 Mức độ giảm điểm MENQOL sau 30 ngày điều trị .40 Bảng 3.8 Sự thay đổi số đặc điểm mạch, lưỡi theo YHCT 41 Bảng 3.9 Sự thay đổi số chứng trạng theo YHCT sau điều trị 30 ngày .42 Bảng 3.10 Sự thay đổi huyết áp, tần số mạch BMI trước sau điều trị 43 Bảng 3.11 Sự thay đổi số số huyết học trước sau điều trị 43 Bảng 3.12 Sự thay đổi số số hóa sinh máu trước sau điều trị 44 Bảng 4.1 So sánh thay đổi điểm mức độ trung bình số thang điểm PSQI ba nghiên cứu 53 Bảng 4.2 Sự khác biệt mức độ triệu chứng mãn kinh theo thang MENQOL hai nghiên cứu .57 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tuổi mãn kinh 35 Biểu đồ 3.2 Đặc điểm tình trạng nhân 35 Biểu đồ 3.3 Mức độ giảm điểm PSQI sau 30 ngày điều trị 36 Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi chất lượng giấc ngủ trước sau điều trị 37 Biểu đồ 3.5 Thời lượng giấc ngủ trung bình theo ngày điều trị 38 Biểu đồ 3.6 Kết điều trị chung .41 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các giai đoạn hoạt động sinh sản phụ nữ Hình 1.2 Lượng Estrogen nước tiểu phụ nữ Hình 1.3 Tổng lượng hormone hướng sinh dục (FSH LH) nước tiểu nam nữ theo tuổi .4 Hình 1.4 Cơ chế tác động thuốc gây ngủ lên hệ thống thức – ngủ Hình 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu 34 ... giá tác dụng điều trị ngủ thuốc Hậu thiên lục vị phương phụ nữ mãn kinh tiến hành với hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng điều trị ngủ thuốc Hậu thiên lục vị phương phụ nữ mãn kinh thể âm hư huyết... giai đoạn mãn kinh  Điều trị ngủ phụ nữ mãn kinh 12 Những nguyên nhân gây ngủ phụ nữ mãn kinh chia thành nhóm với phương pháp điều trị riêng [33]: - Mất ngủ mãn kinh: ngủ gây trình mãn kinh liên... nghiên cứu đánh giá cụ thể việc điều trị tình trạng ngủ phụ nữ mãn kinh Đồng thời thuốc Hậu thiên lục vị phương thuốc cổ phương sử dụng lâm sàng để điều trị chứng bệnh suy nhược thể, ngủ nhiên