Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III

Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 LỜI CẢM ƠN Được giúp đỡ tận tình thầy cô, bạn bè người thân gia đình, cuối em hồn thành đồ án tốt nghiệp theo kế hoạch yêu cầu đặt Nhân dịp em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGS.TSKH Vũ Đình Hồng, người thầy thường xuyên hướng dẫn em kiến thức lý thuyết lẫn thực nghiệm Không thầy ln động viên khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho em thực tốt đề tài nghiên cứu TS Nguyễn Văn Tài – Khoa Hóa Thực Vật – Viện Dược Liệu, người tạo điều kiện giúp đỡ em thực đề tài nghiên cứu này, thêm vào hướng dẫn em nhiều mặt lý thuyết thực hành suốt trình nghiên cứu CN Nguyễn Thị Hà – Khoa Hóa Thực Vật - Viện Dược Liệu trực tiếp giúp đỡ em mặt lý thuyết thực hành suốt thời gian nghiên cứu đề tài CN Lê Sỹ Tùng – Khoa Hóa Thực Vật - Viện Dược Liệu giúp đỡ em nhiều việc tìm kiếm tài liệu phục vụ cho đề tài nghiên cứu Các thầy giáo mơn Cơng Nghệ Hóa Dược & BVTV –Viện Kỹ Thuật Hóa Học– Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức vô quý báu chuyên môn sống, yếu tố quan trọng giúp em thực tốt nhiệm vụ đồ án tốt nghiệp Các thầy cô bô môn Hữu Cơ - Viện kỹ thuật hóa học– Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội hướng dẫn em mặt lý thuyết lẫn thực hành kỹ thuật tổng hợp hóa học hữu suốt thời gian tham gia nghiên cứu khoa học Các anh chị khoa hóa thực vật - Viện Dược Liệu, giúp đỡ em nhiều suốt trình tham nghiên cứu đề tài Chú Đặng Vũ Lương cán phòng Nghiên cứu cấu trúc – Viện Hóa học – Viện Khoa Học Công Nghệ Việt Nam giúp đỡ em đo phổ 1HNguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 NMR, 13C-NMR hợp chất điều chế Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện để em tập trung hoàn thành đồ án hạn, thu kết mong muốn Hà nôi, ngày 02 tháng 06 năm 2012 Sinh viên : Nguyễn Thị Phương Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 ĐẶT VẤN ĐỀ (Benzyloxy)acetaldehyde nguyên liệu quan trọng nghành công nghiệp dược phẩm Theo cơng trình nghiên cứu trước ngun liệu trung gian để tổng hợp chất có hoạt tính sinh học cao : • Tổng hợp “(+)-Bullatacin” chất có tác dụng ức chế tế bào ung thư • [1],[2],[3]; Tổng hợp “ Hydroxyethlamino Sulfonamide ” chất có tác dụng ức chế • virut HIV gây suy giảm miễm dịch người [4]; Tổng hợp “Heteroaryl coumarins” nhóm chất có tác dụng chống hen suyễn, dị ứng, chống tác nhân gây viêm, bảo vệ tế bào khỏi hóa chất tác nhân gây hại, ngồi có tác dụng điều trị đau thắt ngực, co thắt não, viêm thận cầu thận, viêm gan, endotoxemia, viêm màng bồ đào, từ chối cấy ghép việc ngăn ngừa hình • thành mảng xơ vữa động mạch,[5]; Tổng hợp mạch nhánh “Taxotere” chất có tác dụng ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt , ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư • dày, ung thư cổ, đầu ,[6],[7],[8] Và tổng hợp nhiều hợp chất quan trọng khác Tuy nguyên liệu quan trọng nhiều công trình nghiên cứu phương pháp tổng hợp chất lại đơn giản như: oxy hóa 2- benzyloxy ethanol acid hypochlorous có mặt 2,2,6,6-tetra- methyl piperidin -1-oxyl (TEMPO) [9] hiệu suất thô đạt 79,5%; hay oxi hóa alken ozone hiệu suất đạt 80%[10]…Các nguyên liệu tổng hợp toluene, ethylenglycol, nguyên liệu rẻ tiền Vậy mà giá thành (Benzyloxy)acetaldehyde bán thị trường lại số khơng nhỏ trang http://www.molport.com giá (Benzyloxy)acetaldehyde đưa ( g : 397.44 USD ; 2.5 g: 825.12 USD ; g: 1044.00 USD; 10 g : 1311.84 USD ) Theo tính tốn sơ từ nguyên liệu rẻ tiền cộng thêm phương pháp tổng hợp đơn giản đạt hiệu suất cao câu hỏi đặt giá thành bán lại cao vậy, phải số liệu Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 đưa khơng xác Với giá thành với nguyên liệu trung gian trình tổng hợp hợp chất cao Chính lý mà đề tài “Nghiên cứu quy trình bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III ” Viện Dược liệu tiến hành nghiên cứu tổng hợp (benzyloxy)acetaldehyde tổng hợp mạch nhánh Taxotere nhiều phương pháp khác để tổng hợp lượng lớn (Benzyloxy)acetaldehyde với giá thành thấp để tiếp tục nghiên cứu tổng hợp bước nhằm đưa quy trình tối ưu bán tổng hợp Taxotere từ 10-DAB III Đồ án em gồm phần chính: Đặt vấn đề Phần 1:Tổng quan Tổng quan taxotere: Thu thập thơng tin taxotere, tính chất lý hố học, tác dụng dược lý taxotere , phương pháp tổng hợp taxotere công bố thông tin khác taxotere Tổng quan (benzyloxy)acetaldehyde: Thu thập thơng tin (benzyloxy) acetaldehyde, tính chất lý hố học, tác dụng (benzyloxy) acetaldehyde phương pháp tổng hợp (benzyloxy) acetaldehyde công bố thông tin khác (benzyloxy) acetaldehyde Phần 2: Nguyên liệu phương pháp nghiên cứu Nguyên liệu dụng cụ thí nghiệm Phương pháp nghiên cứu Phần 3: Thực nghiệm, kết bàn luận Tổng hợp 2- benzylbromid làm nguyên liệu tổng hợp 2-benzyloxyethanol Tổng hợp benzyloxyethanol làm nguyên liệu tổng hợp - (benzyloxy) acetaldehyde Tổng hợp 2-(benzyloxy)acetaldehyde Kết luận Phần : Tổng Quan Tổng quan Taxotere 1.1 Tên, cấu tạo, tác dụng dược lý Taxotere Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 1.1.1 Tên, cơng thức [11] • • • Tên riêng: Docetaxel Tên biệt dược: Taxotere Tên khoa học (theo danh pháp IUPAC): 1,7β,10β-trihydroxy-9-oxo-5β,20epoxytax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate 13-{(2R,3S)-3-[(tert- • • • • • • butoxycarbonyl) amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoate} Tên khác: rp56976; taxotere; Docetaxel; NSC_628503; Taxotere(R); docetaxel(P); Docetaxel9.5% ; Docetaxel99.5%; docetaxcel, DTX Công thức phân tử: C43H53NO14 Khối lượng phân tử: 807,879 g/mol Trạng thái vật lý: dạng bột màu trắng Bảo quản: +4oC Cơng thức cấu tạo: Hình Taxotere 1.1.2 Cấu tạo taxotere Cấu tạo docetaxel gồm: • Bộ khung taxan có bốn vòng đính với nhau: vòng tám cạnh, vòng bốn cạnh hai vòng sáu cạnh yếu tố định hoạt tính sinh • học phân tử Một số nhóm chức đính với khung này, nhóm hydroxy vị trí C-1, benzoyloxy C-2 acetate vị trí C-4 giữ vai trò định hoạt tính sinh học mạnh hợp chất taxan • Mạch nhánh chứa nhóm chức giữ vai trò thiết yếu việc định tính chất kháng khối u gồm: nhóm tert - butoxy cacbonyl gắn vào nitơ làm tăng khả kháng khối u Taxotere Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Cấu hình lập thể vị trí C-2’ C-3’ ảnh hưởng lớn tới hoạt tính, • đồng phân (2’S, 3’R) có hoạt tính so với đồng phân thiên nhiên (2’R,3’S), nhiên đồng phân (2’R, 3’R) (2’S, 3’S) lại có hoạt tính tương đương với đồng phân thiên nhiên [12] Docetaxel tác dụng mạnh taxol, khả tan nước tốt • nhóm vị trí C-10 nhóm hydroxy tự thay nhóm acetyl taxol nhóm tert-butoxy cacbonyl gắn vào nitơ thay nhóm phenyl [12], [13] 1.1.3 Tác dụng dược lý Docetaxel tác nhân chống ung thư theo chế liên kết với mạng lưới microtubular tế bào, microtubular phận khung tế bào Đây yếu tố thiết yếu trình phân bào trước phân bào Docetaxel liên kết tubulin tự thúc đẩy q trình chuyển hóa tubulin thành microtubule, ổn định chúng đồng thời ức chế tháo gỡ chúng ngăn tế bào phân chia Nó loại bó microtubule có chức khơng bình thường làm ổn định microtubule, kết ức chế trình nguyên phân tế bào [13],[14] Taxotere thường định để điều trị bệnh: i Ung thư vú (ung thư vú tế bào ung thư phát triển mạnh di căn), định điều trị sau phương pháp trị liệu khác thất ii bại Taxotere kết hợp với doxoribicin cyclophosphamide định bổ trợ iii cho bệnh nhân bị ung thư vú node-positive) Ung thư tuyến tiền liệt độc lập với androgen di (Taxotere kết iv hợp với prednisone); Ung thư phổi tế bào nhỏ (Taxotere định điều trị độc lập với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ sau thất bại phương pháp điều trị dẫn xuất platin, Taxotere kết hợp với cisplatin định để điều trị bệnh nhân chưa di di chưa định sử dụng hóa trị liệu); Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 v Ung thư dày (kết hợp với cisplatin fluorouracil định để điều vi trị bệnh nhân ung thư dày; Ung thư cổ, đầu (kết hợp với cisplatin fluorouracil định để vii điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy nhỏ) Sử dụng Taxotere có số tác dụng phụ ức chế tủy xương, nhạy cảm với tác động ngồi, nơn, rụng tóc… [15] 1.2 Các phương pháp tổng hợp Taxotere (docetaxel) Có nhiều phương pháp tổng hợp Taxotere nghiên cứu Việt Nam nước giới Mỗi phương pháp lại có ưu nhược điểm khác nhau, để đưa phương pháp phù hợp cho đề tài nghiên cứu nhóm nghiên cứu tiến hành phân tích số cơng trình nghiên cứu trước sau: 1.2.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Alice M Kanazawa cộng sự.[16] Phương pháp tổng hợp cho sản phẩm docetaxel có độ tinh khiết quang học cao Trong nghiên cứu sử dụng phương pháp tổng hợp mạch nhánh đạt hiệu suất cao, nhiên phản ứng phải thực điều kiện nhiệt độ -780C sử dụng số nguyên liệu q trình tổng hợp đặc thù Chính mà phương pháp khơng thể áp dụng điều kiện sản xuất nước ta Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Sơ đồ Tổng hợp Taxotere theo Alice M Kanazawa cộng 1.2.2 Phương pháp : Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Nicholas J Sisti cộng sự.[17] Theo phát minh US 5688977 A, Taxotere tổng hợp qua giai đoạn theo Sơ đồ Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 oC hiệu suất giảm 5%, tiếp tục tăng nhiệt độ lên 60 oC hiệu suất phản ứng 5% b)Khảo sát thời gian phản ứng ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng Tiến hành khảo sát ảnh hưởng yếu tố thời gian khác đến phản ứng cho kết sau: Bảng 9: kết khảo sát ảnh hưởng thời gian đến phản ứng Nhiệt độ 0C TT Thờigian (h) 10 15 18 20 Hiệu suất ( %) 18 18 18 18 18 18 0 12 21 15 Ghi Chưa phản ứng Chưa phản ứng Còn chất đầu Còn chất đầu Nhiều tạp Nhiều tạp Từ bảng số liệu cho thấy thời gian ảnh hưởng lớn đến phản ứng, tiến hành phản ứng với tỷ lệ mol chất tham gia phản ứng chất xúc tác giống khoảng thời gian khác nhau, công cụ sắc ký lớp mỏng, đèn soi UV bước song 254nm, 365nm, thuốc thử màu H2SO4, phổ NMR cho thấy, phản ứng diễn chậm, Hiệu suất phản ứng cao thời gian phản ứng 18h, nhỏ tì chất đầu chưa phản ứng hết, chí chưa phản ứng thời gian 5h hay nhỏ Nhưng nhiệu độ cao sản phẩm tiếp tục oxy hóa sang dạng khác Nhìn chung phản ứng đạt hiệu suất thấp c) Khảo sát lượng NaClO ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Bảng 10: kết khảo sát ảnh hưởng lượng xúc tác tới phản ứng TT NaClO eq 10 11 13 15 Nhận xét: Nhiệt độ 0C Thời gian (h) 45 45 45 45 45 18 18 18 18 18 Hiệu suất Ghi ( %) Nhiều tạp, chất 21 18 15 10 đầu Nhiều tạp Nhiều tạp Nhiều tạp Nhiều tạp Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Phản ứng đạt hiệu suất cao 21% lượng Lượng NaClO tính theo 2benzyloxy-ethanol ( đương lượng) 10eq, tỷ lệ giảm hiệu suất phản ứng giảm chất đầu chưa phản ứng hết, thời gian phản ứng lâu Nhưng tăng ty lệ lên cao hiệu suất giảm sản phẩm bị oxy hóa sang dạng khác d) Kết luận Hướng phản ứng đơn giản, nguyên liệu sử dụng rẻ tiền Tuy nhiên hiệu suất phản ứng đạt cao có 21%, độ chọn lọc phản ứng thấp nhiều sản phẩm phụ Thời gian phản ứng kéo dài 18h, khó theo dõi phản ứng, nên chuyển sang quy mô lớn gặp trở ngại Vì khơng chọn để tiếp tục nghiên cứu, chuyển sang hướng sử dụng chất xúc tác dạng gốc tự 2,2,6,6tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) 3.4 Tổng hợp 2-(benzyloxy)acetal dehyde cách oxy hóa 2-benzyloxyethanol với 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO) a) Phương trìnhphản ứng: b) Cơ chế phản ứng: c) Trình tự phản ứng: Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Chuẩn bị bình cầu cổ, có sinh hàn, nhiệt kế, khuấy từ, thêm dần vào bình (0.5g, 3.289mmol, 1eq) 2-benzyloxy-ethanol 2.37ml ethyl acetate Duy trì nhiệt độ phản ứng 50C Tiếp tục thêm vào bình phản ứng (4.9g, 3.6178mmol, 1.1eq) dung dịch NaClO 5% , ( 5.26 mg, 3.289.10 -3mmol, 0.01eq ) 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO), thêm từ từ 4.28g sodium hydrogencarbonate đến pH phản ứng đạt 8.5 – 10 Khảo sát phản ứng TLC đến hết 2-benzyloxy-ethanol, dưa phản ứng nhiệt độ phòng, sau chiết với dichloromethal thu pha hữu cơ, làm khan natri sulfate khan, cất loại dung môi sử dụng sắc ký cột silicagel hệ dung môi rửa giải n-hexane ethyl acetate (9:1) thu 0,0506g 2- (benzyloxy)acetal dehyde Hiệu suất phản ứng 10,023% d) Kết quả: m(sp tinh): 0.0506 g ; H% : 10,023%; Sản phẩm dạng dầu mầu vàng, có mùi (mùi đặc trưng aldehyde: mùi bọ xuýt) TLC (n-hecxan/ethylacetate (8:3)); Rf: 0,3 e) Tiến hành khảo sát phản ứng điều kiện khác nhau: Bảng 11: kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng TT (1) (g) 0,5 TEMP O mg 5,26 NaCl O (g) 4,82 0,1 0,18 1,58 0,5 0,1 5,26 9,9 4,82 0,357 xt, dm msp (mg) Hiệu suất % Ghi Sản phẩm EtOAc, NaHCO3 65,1 13,06 khơng 0 0 không không EtOAc,KBr NaHCO3 EtOAc,CH3COOH EtOAc, KBr Bu4NBr, NaHCO3 2-benzyloxy ethanol Nhận xét: thay đổi nhiều yếu tố tỷ lệ chất tham gia phản ứng, thời (1) gian, nhiệt độ phản ứng xúc tác phản ứng Nhưng phản ứng diễn không theo ý muốn, thao tác tiến hành phức tạp, hóa chất sử dụng có số nguyên liệu đặc thù, yêu cầu bảo quản khắt khe, hiệu suất phản ứng thấp, chí khơng xảy Nên hướng nghiên cứu không tiếp tục mà chuyển sang Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 dùng loại xúc tác hay sử dụng để oxy hóa rượu thành aldehydes hợp chất crom 3.5 Tổng hợp 2-(benzyloxy)acetal dehyde cách oxy hóa 2-benzyloxyethanol với hợp chất chứa Crom a) Phương pháp 1: Tổng hợp2-( benzyloxy) acetaldehyde việc oxi hóa rượu với xúc tác PCC Phương trình phản ứng: Cơ chế phản ứng: Khảo sát phản ứng: Tiến hành khảo sát vài phản ứng cho kết sau Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội ST T (1) (g) PCC (g) 0,204 1,427 0,3028 4,255 0,2223 1,0305 0,8993 3,123 4,178 2,490 Đồ án tốt nghiệp 2012 DCM (1)/PC ToC ml C eq 1/5 25 20 t(h) 1/10 25 1/10 25 1/3 25 1/2 25 45 20 100 90 msp(g) H(%) 0,0678 33,73 It tạp 0,192 Nhiều tạp Nhiều 10,03 tạp It tạp 18,88 0,139 15,70 0.0232 0,0289 1,3546 2,814 130 1/1,7 25 0,1562 1,1949 2,482 120 1/1,5 25 0,1223 1,5426 3,204 150 1/1 25 0,150 (1) Ghi 8,05 It tạp Còn 12,71 chất đầu Còn 10,37 chất đầu Còn 9.87 chất đầu benzyloxyethanol Nhận xét : Sau tiến hành loạt phản ứng oxi hóa benzyloxyethanol với xúc tác PCC số kết luận đưa : - Phản ứng tiến hành điều kiện êm dịu, nhiệt độ phản ứng nhiệt độ phòng, điều đáng ý nhiệt độ không ảnh hưởng nhiều tới trình phản ứng (bằng cách tiến hành phản ứng sau thay đổi nhiệt độ theo dõi phản ứng TLC hệ dung môi n-hecxan/ethylacetate sau - mầu thuốc thử H2SO4 UV 254nm) Thao tác tiến hành phản ứng đơn giản không bị ảnh hưởng nhiều môi - trường Hiệu suất phản ứng thu cao 33,73 % cao so với phương pháp nghiên cứu trước Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Với tất lý nêu phương pháp tổng hợp2-( benzyloxy) acetaldehyde việc oxi hóa rượu với xúc tác PCC chọn làm phương pháp nghiên cứu đề tài Thao tác tiến hành phản ứng : Cho (0,2g; 1,3mmol; 1eq) benzyloxyethanol vào bình phản ứng cổ có lắp hệ thống sinh hàn, que khuấy từ, nhiệt kế Cho tiếp vào bình phản ứng 20ml dicloromethal vào khuấy đến hỗn hợp đồng (khoảng 15 phút) Sau cho từ từ (1,427g; 6,7mmol; 5eq) pyridinium chlorochromate ( PCC) vào bình phản ứng, khuấy nhiệt độ phòng Khảo sát phản ứng TLC đến hết 2-benzyloxy-ethanol Sau 5h ngừng phản ứng, lọc loại PCC dư, sau chiết dicloromethane (4/10ml), sau rửa lại nước (4/10ml) Thu pha hữu cơ, làm khan natrisunfate khan cất loại dung môi Sau tinh chế sắc ký cột silicagel thu 0.0678g sản phẩm mầu vàng Hiệu suất phản ứng 33,73% Phân tích cấu trúc chất thu phổ NMR cho kết : H – NMR (CDCl3, 300 MHz) : Trên phổ đồ 1H-NMR ta quan sát thấy: multiplet 7,241 – 7,365 ppm đặc trưng cho proton vòng thơm C1,3,4,5,6 Tại vị trí 4,619 –xuất singlet tín hiệu đặc trưng proton – CH2 tương ứng với C-7 Sự chuyển dịch mạnh phía trường yếu giải thích tương tác phẳng ngun tử Oxy hiệu ứng lien hợp vòng thơm Multiplet 4.084 ppm cho thấy có mặt proton CH C8 Tín hiệu singlet 9.708 cho thấy xuất proton -CHO ctại vị trí C-9 13 C- NMR (CDCl3, 75 MHz): phổ 13C- NMR ta quan sát thấy pic vị trí 200,373ppm cho thấy xuất hiên tín hiệu ngun tử bon nhóm –CHO ; Tại vị trí 136,823ppm xuất 1pic cho thấy có mặt cacbon vòng thơm bậc C2 ; vị trí 127,983 ;128,164; 128,307 ; 128,552 ppm thấy xuất pic tín hiệu nguyên tử cacbon vòng thơm tương ứng : C1,3 C4,5 Kết quả: m(sp tinh): 0.0678 g ; H% : 33,73%; Sản phẩm dạng dầu mầu vàng, có mùi (mùi đặc trưng aldehyde: mùi bọ xuýt) TLC (n-hecxan/ethylacetate Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 (8:3)); Rf: 0,3.1H – NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ 9.74 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.65(s, 2H), 4.12 (s, 2H).13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 200.5, 136.8, 128.6(2xC), 128.3, 127.9(2xC), 75.3, 73.7 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Jennifer M Tinsley, Eric Mertz, Pek Y Chong, Robert-André F Rarig, and William R Roush*, “Synthesis of (+)-Bullatacin via the Highly Diastereoselective [3+2] Annulation Reaction of a Racemic Aldehyde and a Non-Racemic Allylsilane” , NIH's Public Access Author manuscript.2008 D James Morré, Rafael de Cabo, Christopher Farley, Nicholas H Oberlies and Jerry L McLaughlin Morré, D.J.; de Cabo, R.; Farley, C.; Oberlies, N.H and McLaughlin, J.L “ Mode of action of bullatacin, a potent antitumor acetogenin: Inhibition of NADH oxidase activity of HeLa and HL-60, but not liver, plasma membranes” Life Sciences 1994 56, 343-348 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Nianguang Li1, Zhihao Shi2, Yuping Tang3, Jianwei Chen1 and Xiang Li, (2008), “Recent progress on the total synthesis of acetogenins from Annonaceae” Beilstein J Org Chem 2008, 4, No 48 doi:10.3762/bjoc.4.48 Scott L Harbeson, Carig E Masse “Hydroxyethlamino Sulfonamide Derivatives ”, patents US 2011/0257111 A1.2009 Christian Chapuis, Hans Wuest, “Process for the preparation of alkylidene cyclopentanone derivatives” , patents số US7501539, 2009 http://www.taxotere.com/hcp_default.aspx Pawel Dziedzic, Jan Vesely, Armando Córdova; Tetrahedron Letters 49; 2008; 6631–6634 Pawel Dziedzic, Patric Schyman, Martin Kullberg and Armand Córdova; Chem Eur J.; 2009, 15, 4044 – 4048 Masahiro Torihara, Kensuke Nagashima, Koichi Kanehira, Yoshin Tamai “Process for the preparation of benzyloxyacetaldehyde” Patents số US 6624331, 2003 10 Yung-Son Hon*, Sheng-Wun Lin, Ling Lu Yao-Jung Chen “The Mechanistic Study and Synthetic Applications of the Base Treatment in the Ozonolytic Reactions”, Tetrahedron Vol 51, No 17, pp 50195034, 1995 11 http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_cb1163212 htm 12 Vandana Srivastava, Arvind Singh Negi, J K Kumar, M M Gupta and Suman P S Khanuja; “Plant-based anticancer molecules: A chemical and biological profile of some important leads”, Bioorganic & Medicinal Chemistry 13; 2005; 5892–5908 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 13 David G I Kingston, “Taxol, a molecule for all seasons”,Chem Commun.; 2001, 867–880; 14 Lifeng He, George A Orr and Susan Band Horwitz, “Novel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol”, Drug Discovery Today, Vol 6, No 22 November 2001 15 http://www.taxotere.com/hcp_default.aspx 16 Alice M Kanazawa, Jean-Noel Denis, and Andrew E Greene; “Highly Stereocontrolled and Efficient Preparation of the Protected, EsterificationReady Docetaxel (Taxotere) Side Chain” J Org Chem, 1994,59, 12381240 17 Nicholas J Sisti, Charles S Swindell, “Method for docetaxel synthesis”, patents số US 5688977, 1997 18 Phong Vu, Robert A Holtonv, “Processes for the preparation of docetaxel”, patents số US 7550608, 2009 19 Arturo Battaglia, Paolo Dambruoso, Andrea Guerrini, Ezio Bombardelli, Alessandro Pontiroli, “Process for the preparation of paclitaxel”, patents số US 6768012, 2004 20 Pawel Dziedzic, Jan Vesely, Armando Córdova; Tetrahedron Letters 49; 2008; 6631–6634 21 Pawel Dziedzic, Patric Schyman, Martin Kullberg and Armand Córdova; Chem Eur J.; 2009, 15, 4044 – 4048 22 WO 2010/062239 A1 23 Douglass F Taber, Rainer Walter, Robert P Meagley; J Org Chem; 1994, 59, 6014-6017 24 Nakia Maulucci, Irene Izzo, Giuseppe Bifulco, Anna Aliberti, Chiara De Cola, et al The Royal Society of Chemistry 2008 25 David Curiel, Paul D Beer, Alberto Tárraga, Pedro Molina, Chem Eur J, 2009 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 26 K Eszter Borbas, Vanampally Chandrashaker, Chinnasamy Muthiah, Hooi Ling Kee, Dewey Holten and Jonathan S Lindsey; J Org Chem.; 2008; 73(8) ; 3145-58 27 K Eszter Borbas, Vanampally Chandrashaker, Chinnasamy Muthiah, Hooi Ling Kee, Dewey Holten, and Jonathan S Lindsey; J Org Chem 2008, 73, 3145-3158 28 Qicai Xiao, Yongqiang Liu, Yatao Qiu, Guangbiao Zhou, ChanMao, Zheng Li, Zhu-Jun Yao, and Sheng Jiang; J Med Chem.; 2011, 54, 525– 533 29 Seayad, Abdul Majeed; Ramalingam, Balamurugan; Yoshinaga, Kazuhiko; Nagata, Takushi; Chai, Christina L L.; Journal Organic Letters; 2010; 12; (2), 264-267; 30 EP 1370541 A1 31 US 20080167369 32 33 34 EP1370541A1 EP1370541B1 Erkan Baloglu and David G I Kingston; J Nat Prod 1999, 62, 1068 1071 35 Mark E Ondari and Kevin D Walker; J Org Chem 2009, 74, 2186– 2188 36 EP 0773938 B1 37 http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.98012.html 38 http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/ALDRICH/382183? lang=zh®ion=CN 39 R J Parry, et al, J Am Chem Soc 104, 3217 (1982) 40 D.Taber, et al.,J.Org.Chem., 59,6014 (1994) 41 J A Marshall, et al., Tetrahedron Lett., 29, 913(1988)] 42 WO98/29395 43 D Craig, et al., Tetrahedron Lett., 33, 7445(1992) 44 Y -L Zhong, et al., J Org Chem., 62, 2622(1997) 45 M.J Shiao, et al., Synth Commun., 18, 359(1988) 46 L -S Hsu, et al., Heterocycles, 43, 2687(1996) 47 J Barber, J Labelled Compd., Radiopharm., 22, 229(1985) 48 Japanese Patent Publication No 33381/ 1995 49 H Sugihara, et al., Synthesis, 881(1978) Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội 50 51 Đồ án tốt nghiệp 2012 US 6624331 B1 Prof Dr Stanislav G Bayryamov, “A new mild and selective method for oxidation of primary and secondary alcohols and amines, as well as amino acids, using a modification of Swern, Pfitzner–Moffatt and Corey–Kim”, НАУЧНИ ТРУДОВЕ НА РУСЕНСКИЯ УНИВЕРСИТЕТ - 2010, том 49, серия 9.1 52 Tojo, G., and Fernández, M Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice, Springer, 2006, ISBN 0387236074 53 Mancuso, A.J., Swern, D "Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful eagents for Synthesis", (Review), Synthesis, 1981, 165–185 54 Tidwell, T.T "Oxidation of Alcohols to Carbonyl Compounds via Alkoxy sulfonium Ylides: The Moffatt, Swern, and Related Oxidations",(Review), Org React., 1990, 39,297–572 55 Tidwell, T.T "Oxidation of Alcohols by Activated Dimethyl Sulfoxide and Related Reactions: An Update", (Review), Synthesis, 1990, 1990 (10), 857–870 56 Tanveer Mahammad Ali Shaikh,Lourdusamy Emmanuvel, and Arumugam Sudalai*, “NaIO4-Mediated Selective Oxidation of Alkylarenes and benzylic Bromides/Alcohols to Carbonyl Derivatives Using Water as solvent”, J Org Chem., Vol 71, No 13, 2006 57 US 7999010 B2, 16 tháng 8.2011 58 Mohrig, J.R, Nienhuis, D.M, Linck, C.F., Van Zoeren, C Fox, B G, Mahaffy, P.G., Journal of Chemical Education, 1985, 62, 519-521 59 H Alinezhad*, M Tajbakhsh and R Soleimani , “Selective Oxidation of Benzylic and Allylic Alcohols with NaOCl/Silica Gel System”, J Iran Chem Soc., Vol 6, No 2, June 2009, pp 288-292 60 http://www.wou.edu/las/physci/ch335/preparation%20of%20camphor.doc 61 Stevens, R V.; Chapman, K T.; Stubbs, C A.; Tam, W W.; Albizati, K F Tetrahedron Lett 1982, 23, 4647-4650 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 62 Gabriel Tojo, Marcos I Fernández, Marcos Fernández, “Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice”, trang 341-342 63 Pier Lucio Anelli, Fernando Montanari, and Silvio Quici, “a general synthetic method for the oxidation of Primary alcohols to aldehydes: (s)(+)-2-Methylbutanal”, Organic Syntheses, Coll Vol 8, p.367 (1993); Vol 69, p.212 (1990) 64 WO O1/02333 A1 65 PGS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh, PGS.TS Đỗ Đình Rãng , “ Hóa Học Hữu Cơ ”, NXB Giáo Dục, 2006, 345-362 66 http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/solvents/toluene-center.html 67 http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.1108.html 68 (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=174 69 Patricia E.Heckelman Maryadele J.O’neil , Cherie B.Koch, Kristin J.Roman, in The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biochemicals 2006, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA (Bản điện tử) 70 Hoàng Trọng Yêm (Chủ Biên), Hóa học hữu tập 3, (tr 244): Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội, 2002.) 71 David Foley, Myrtani Pieri, Rachel Pettecrew, Richard Price, Stephen Miles, Ho Kam Lam, Patrick Bailey* David Meredith.“The in vitro transport of model thiodipeptide prodrugs designed to target the intestinal oligopeptide transporter, PepT1” Organic & Biomolecular Chemistry ngày tháng năm 2009 số DOI: 10.1039/b909221 72 Qicai Xiao,Yongqiang Liu,Yatao Qiu, Guangbiao Zhou,ChanMao, Zheng Li, Zhu-Jun Yao,*và Sheng Jiang*, “ Potent Antitumor Mimetics of Annonaceous Acetogenins Embedded with an Aromatic Moiety in the Left Hydrocarbon Chain Part ” đăng Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol 54, No Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội 73 David Curiel,* Đồ án tốt nghiệp 2012 Paul D Beer, Alberto Tárraga, Pedro Molina , “Electrochemically-induced intermolecular anion transfer ”,Chemistry a European journal , 2009 74 Corey, E.J.; Suggs, W "Pyridinium Chlorochromate An Efficient Reagent for Oxidation of Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds" Tetrahedron Lett 16 (31): 2647–2650 DOI:10.1016/S0040-4039(00)75204-X 1975 75 Tojo and Fernández (Oxidation of Alcohols to Aldehydes and Ketones, Springer Berlin, 1-97 2006 76 http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB466746 3.htm 77 http://www.chemexper.com/chemicals/supplier/cas/100-39-0.html 78 Merck Index, 11th Edition, 1142 79 http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/b17905? lang=zh®ion=CN 80 http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.10637178.html 81 http://www.thanhnien.com.vn/Pages/20101207/ung-thu-gia-tang-ky-1benh-vien-qua-tai-benh-nhan-vat-va.aspx 82 http://www.thanhnien.com.vn/Pages/20101008/ung-thu-tang-chongmat.aspx 83 Nguyễn Cơng Hào, Nguyễn Hữu Tồn Phan, Nguyễn Thị Diệu Thuần, Hồng Thị Đức, Nguyễn Đình Trung, Một số nghiên cứu thông đỏ Taxus wallichiana Zucc., kỷ yếu hội thảo hóa học hợp chất thiên nhiên với y học cổ truyền, 2002 84 Nguyen huu toan Phan, Nguyen Thi Dieu Thuan, Chau Van Minh, Nguyen Cong Hao; Constituents of Taxus wallichiana Zucc In Viet Nam, Proceeding of the fourth Indochina conference on Pharmaceutical Sciences, 1, 186-189, 2005 85 Trần Văn Sung, Trần Văn Lộc, Trần Đức Quân, Phạm Văn Lý, Trần Văn Chiến, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 8, 2004 86 Ths Vương Chí Hùng, Báo cáo tổng hợp kết khoa học cơng nghệ đề tài ‘Nghiên cứu quy trình cơng nghệ tách chiết hoạt chất sinh học từ thông đỏ dừa cạn Việt Nam phục vụ sản xuất thuốc chống ung thư xuất khẩu’ mã số KC 10.01/06.10 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 PHỤ LỤC Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page Đại học Bách Khoa Hà Nội Đồ án tốt nghiệp 2012 Nguyễn Thị Phương - Lớp CN Hóa Dược HC BVTV K52 Page ... butoxycarbonyl) amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoate} Tên khác: rp56976; taxotere; Docetaxel; NSC_628503; Taxotere(R); docetaxel(P); Docetaxel9.5% ; Docetaxel99.5%; docetaxcel, DTX Công thức phân tử: C43H53NO14... 2-benzyloxy ethanol với hợp chất chứa Iot Dess–Martin Periodinane Một dung dịch chứa 0,05–0,35 M 2-benzyloxy-ethanol dichloromethane khan, cho từ từ vào bình 1,5 eq Dess-Martin periodinane (MW=424,14;... sau: 1.2.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Taxotere (Docetaxel) theo Alice M Kanazawa cộng sự.[16] Phương pháp tổng hợp cho sản phẩm docetaxel có độ tinh khiết quang học cao Trong nghiên cứu sử dụng phương