NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG BỆNH AXIT PROPIONIC NIỆU

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BBỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ THỊ MINH CHÂU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ , CẬN LÂM SÀNG BỆNH AXIT PROPIONIC NIỆU LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ GIÁO LÊ THỊ MINH CHÂU NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ , CẬN LÂM SÀNG BỆNH AXIT PROPIONIC NIỆU Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : CK 62 72 16 450 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ THỊ MINH HƯƠNG TS BÙI PHƯƠNG THẢO HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối tới Phó Ggiáo sư, Tiến sỹ Lê Thị Minh Hương, Tiến sỹ Bùi Phương Thảo người thầy tận tụy dậy dỗ, hướng dẫn, động viên thời gian học tập nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Thầy, Cô Bộ môn Nhi, cácThầy, Cô bcán nhân viên Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tơi tận tình dành cho động viên quý báu q trình làm luận vănán Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Di truyền Sinh học phân tử, Khoa Sinh hóa, đồng nghiệp toàn thể nhân viên Khoa Nội tiết - Chuyển hóa Di truyền đặc biệt Tiến sỹS Vũ Chí Dũng, Tiến sỹS Nguyễn Ngọc Khánh người truyền cảm hứng tạo điều kiện giúp hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn Giáo sư, Phó gGiáo sư, Tiến sỹ, thầy cô thành viên hội đồng bảo vệchấm luận văn, nhà khoa học tham gia phản biện độc lập ý kiến góp ý bảo q báu để tơi hồn thiện luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Sở Y tế, Ban giám đốc Bệnh vViện Nhi Thanh Hóa tạo điều kiện cho tơi có nhiều thời gian, kinh phí để tơi tồn tâm tồn ý với khóa học Tôi xin trân trọng cảm ơn bệnh nhi gia đình bệnh nhi, người góp phần lớn cho thành công luận vănán Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình gồm cha mẹ, anh chị em chồng tơi hy sinh động viên tơi q trình làm việc, học tập nghiên cứu Lê Thị Minh Châu LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Thị Minh Châu - học viên lớp chuyên khoa Nhi khóa 30, trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGSGS TS BS Lê Thị Minh Hương, TsS Bùi Phương Thảo Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 16 10 tháng 1009 năm 2018 Người cam đoan Lê Thị Minh Châu DANH MỤC VIÊT TẮT AG Anion Gap (Khoảng trống anion) AST Aspartate Transaminase ALT Alanine Transaminase CDNA Complementary Deoxyribo Nucleic Acid (ADN bổ trợ) CRNN Chưa rõ nguyên nhân CT Computed Tomography GC/MS Gas Chromatography - Mass Spectrometry (Phương pháp kết hợp sắc ký khí khối phổ) DNA Deoxyribonucleic Acid MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) NST Nhiễm sắc thể PA Axit propionic niệu PPA Propionic Aciduria PPCC PPCA PPCB Tandem Mass RLCH RLCHBS RNA WHO Propionylic CoA Carboxylase α -Propionylic CoA Carboxylase β -Propionicyl CoA Carboxylase Kỹ thuật quang phổ khối đơi Rối loạn chuyển hóa Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh Ribonucleic Acid World health organization (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Lịch sử nghiên cứu 1.1.1 Lịch sử phát bệnh, số nghiên cứu giới .5 1.1.2 Một số nghiên cứu giới 1.1.3 Nghiên cứu Việt Nam 1.2 Dịch tễ học bệnh 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.3.1 Chu trình chuyển hóa Propionat .8 1.3.2 Enzym yếu tố đồng vận .9 1.4 Nguyên nhân gây bệnh 1.4.1 Thiếu hụt enzym .9 1.4.2 Thiếu hụt biotin 10 1.4.3 Di truyền .10 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .11 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .12 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn đoán 21 1.6.1 Chẩn đoán xác định 21 1.6.2 Chẩn đoán phân biệt .22 1.7 Điều trị 24 1.7.1 Điều trị đợt cấp .24 1.7.2 Điều trị lâu dài 26 1.7.3 Tư vấn di truyền 27 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu .28 2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 29 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin biến số nghiên cứu .29 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 35 2.2.5 Khía cạnh đạo đức đề tài 35 Chương 3: KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 36 3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 36 3.1.2 Tiền sử sản khoa gia đình 38 3.1.3 Lâm sàng 39 3.1.4 Cận lâm sàng 45 3.1.5 Kết tổng phân tích máu 48 3.1.6 Kết điều trị .49 Chương 4: BÀN LUẬN .51 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 51 4.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 51 4.1.2 Lâm sàng 53 4.1.3 Kết điều trị .65 4.1.4 Hạn chế đề tài 67 KÊT LUẬN 68 KHUYÊN NGHỊ 70 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Lịch sử phát bệnh số nghiên cứu giới 1.1.1 Lịch sử phát bệnh 1.1.2 Một số nghiên cứu giới 1.1.3 Nghiên cứu Việt Nam 1.2 Dịch tễ học 1.3 Cơ chế bệnh sinh 1.3.1 Chu trình chuyển hóa propionyl-CoA 1.3.2 Enzym yếu tố đồng vận .8 1.4 Nguyên nhân gây bệnh 1.4.1.Thiếu hụt biotin .9 1.4.2 Thiếu hụt enzym .9 1.4.3 Di truyền 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .10 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 10 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .11 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn đoán 22 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: .23 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23 2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh RLCH axit prtopionic niệu: .23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 24 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin biến số nghiên cứu .24 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu: 28 2.2.5 Khía cạnh đạo đức đề tài 28 Chương 3: KÊT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Một số đặc điểm lâm sàng 29 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 29 3.1.2 Địa dư 30 3.1.3 Một số yếu tố tiền sử thân gia đình 31 3.1.4 Cân nặng lúc sinh 32 3.1.5 Cân nặng nhập viện 32 3.1.6 Tuổi nhập viện .33 3.1.7 Lý nhập viện 33 3.1.8 Các chẩn đoán trước nhập viện .35 3.1.9 Tuổi xuất triệu chứng bệnh lần đầu 36 3.1.10 Số lần nhập viện trước chẩn đoán PPA 36 3.1.11 Tuổi chẩn đoán PPA 37 3.1.12 Đặc điểm lâm sàng .37 3.2 Đặc điểm cận lâm sàng .41 3.2.1 Xét nghiệm khí máu .41 3.2.2 Xét nghiệm NH3 máu 41 3.2.3 Xét nghiệm sinh hóa máu .42 3.2.4 Đặc điểm xét nghiệm tổng phân tích máu 43 3.2.5 Xét nghiệm nước tiểu 44 3.2.6 Xét nghiệm MSMS/GCMS 45 3.2.7 Xét nghiệm MRI sọ não 46 3.3 Kết điều trị 46 Chương 4: BÀN LUẬN .47 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng 47 4.1.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .47 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng .50 4.3 Kết điều trị 60 KÊT LUẬN 62 KIÊN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Tahara T, Kraus JP, Rosenberg LE (1990) An unusual insertion/deletion in the gene encoding the β-subunit of propionyl-CoAcarboxylase is a frequent mutation in caucasian propionic acidemia Proc Natl Acad Sci USA, 87, 1372 Thompson GN, Walter JH, Bresson J-L, et al (1990) Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism Metabolism, 39, 1133 Touati G, Valayannopoulos V, Mention K, et al (2006) J Inherit Metab Dis, 29, 29 Vigneaud V, Hoffmann K, Melville DB (1942) On the structure of biotin J Am Chem Soc, 64, 188 Villani GR, Gallo G, Scolamiero E, at all (2016) Classical organic acidurias: diagnosis and pathogenesis Clin Exp Med, 16, 0435-0 Wolf B, Hsia YE, Sweetman L, et al (1981) Propionic acidemia: A clinical update J Pediatr, 99, 835 Wolf B, Paulsen EP, Hsia YE (1979) Asymptomatic propionylCoAcarboxylase deficiency in a 13-year-old girl J Pediatr, 95, 563 Yorifuji T, Kawai M, Muroi J, et al (2002) Unexpectedly high prevalence of the mild form of propionic acidemia in Japan: presence of a common mutation and possible clinical implications Hum Genet, 111, 161-165 Zschoke J and Hoffmann (2011) Diagnosis and management of metabolic disorders; Special emergency medication In: Vandemecum metabolicum: Diagnosis and treatment of inborn errors of metabolism Milupa Metabolic Germany Phụ lục 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I.PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: .nam/nữ Ngày sinh: , Họ tên mẹ: Họ tên bố: ………………… Địa chỉ: Ngày vào viện:ngày viện……………………… Mã số bệnh án: II PHẦN CHUYÊN MÔN Lý vào viện: - Vào viện ngày thứ: bệnh - Lần thứ vào viên Chẩn đoán tuyến Tiền sử - Mẹ mắc bệnh mang thai  - Trẻ đủ tháng - Trẻ non tháng - Đẻ thường  - Đẻ can thiệp - Cân nặng lúc sinh - Tiền sử gia đình có anh/chị mắc bệnh  - Ngạt Phả hện: Dấu hiệu lâm sàng vào viện - Tuổi - Cân nặng vào viện - Nhiệt độ: - Mạch  Dấu hiệu thần kinh   Dấu hiệu da - niêm mạc   Dấu hiệu tim mạch  Dấu hiệu hô hấp  Dấu hiệu tiêu hóa  Dấu hiệu khác  Bệnh kèm theo Dấu hiệu cận lâm sàng 5.1 Xét nghiệm thường qui  Xét nghiệm khí máu, sinh hóa máu Chỉ số Ph Lactat HCO3- mmol/l BE LDH U/I CK U/I Glucose mmol/l Ure Lần mmol/l Creatinin µmol/l SGOT SGPT PT CRP NH3 Na K CL Ca NST Xét nghiêm nước tiểu Ph Ceton niệu RV Công thức máu RV SL Bạch cầu(G/L) SL Hồng cầu(T/L) Hg(g/l) Hematocrit(%) SL Tiểu cầu(G/L) 5.2 Xét nghiệm hình ảnh Siêu âm thóp Siêu âm tim Điện não đồ CT sọ não MRI sọ não  XQ tim phổi 5.3 Xét nghiệm Tandem MS GC/MS ST Loại rối loạn chuyển Phân tích máu Phân tích nước tiểu T hóa Tandem MS GC/MS … Chẩn đoán xác định: - thời gian chẩn đoán PPA: Điều trị: ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… Diễn biến bệnh: lần vào viện sau Ngày vào viện Ngày viện Chẩn đoán Tử vong 10 Di chứng: Ngày …….tháng…….năm 2018 Người lấy số liệu Phụ lục 2: PHẢ HỆ CỦA BỆNH NHÂN CÓ TIỀN SỬ GIA ĐÌNH 17 tuổi ... truyền .10 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .11 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 11 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .12 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn... QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 36 3.1.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 36 3.1.2 Tiền sử sản khoa gia đình 38 3.1.3 Lâm sàng 39 3.1.4 Cận lâm sàng. .. Di truyền 1.5 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .10 1.5.1 Các dấu hiệu lâm sàng gợi ý 10 1.5.2 Đặc điểm lâm sàng .11 1.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 16 1.6 Chẩn