Mô tả đặc điểu các kiểu hình lâm sàng, thông khí phổi và một số dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân hen phế quản ngoài đợt cấp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh viêm mạn tính đường thở nhiều tế bào thành phần tế bào tham gia Viêm đường thở mạn tính kết hợp với tăng đáp ứng đường thở dẫn đến đợt thở rít, khó thở, nghẹt lồng ngực, ho tái diễn; triệu chứng thường xảy đêm sáng sớm; đợt thường kết hợp với tắc nghẽn đường thở lan toả hồi phục tự phát sau điều trị Hen ảnh hưởng sức khỏe cộng đồng phương diện, không phân biệt chủng tộc, giới tính, lứa tuổi Theo báo cáo GINA, hàng năm giới có khoảng 300 triệu người mắc hen 25 vạn người chết hen Tỉ lệ mắc hen trẻ em trung bình từ - 11% (1 - 18%), cao Australia, New Zealand Anh, người lớn tỉ lệ mắc trung bình - 16,3%; cao New Zealand, Australia, Đan Mạch [1] Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2010 tỷ lệ hen người trưởng thành 4.1%, nam cao nữ, cao Nghệ An 7.65%, thấp Bình Dương 1.51% [2] Tỷ lệ mắc hen phế quản (HPQ) tồn giới có xu hướng tăng cao Theo thống kê Tổ chức Y tế giới 10 năm qua độ lưu hành bệnh tăng 20 - 50%, tốc độ ngày tăng Tại Pháp tỷ lệ mắc hen phế quản tăng lần vòng 10 năm trở lại Tại Hoa Kỳ tỷ lệ mắc hen phế quản trẻ em tăng 3,6% năm 1980 lên 5,8% năm 2003 [6,7] Tại Châu Á tỉ lệ mắc hen phế quản tăng từ 1-10 lần năm qua Dự kiến đến năm 2025 số người bị HPQ lên đến 400 triệu người, - 8% người lớn, 10 - 12% trẻ < 15 tuổi, 16 - 18% người cao tuổi [3,4,5] Tại Việt Nam, theo điều tra năm 2010 miền Bắc tỷ lệ mắc hen phế quản 4,1% từ 1961 đến tỷ lệ hen phế quản tăng khoảng lần [2] Tỷ lệ tử vong HPQ ngày tăng gây tổn thất lớn kinh tế xã hội, đứng sau tử vong ung thư, vượt lên tử vong bệnh tim mạch, trung bình 40 - 60 người/ triệu dân Ước tính tử vong hàng năm hen phế quản khoảng 250.000 bệnh nhân (tỷ lệ tử vong trung bình 0,40,6%/100.000 dân), Hoa Kỳ năm 1998 tử vong hen phế quản 6.000 người, Pháp, năm có 1.500-2.000 tử vong hen phế quản [3,7] Trong chế bệnh sinh hen phế quản có tham gia kháng thể IgE, tế bào ưa kiềm tế bào mast, chất trung gian hóa học mà tế bào giải phóng Viêm đường hơ hấp hen phế quản được hòa mạng lưới tương tác cytokine Cytokine trung tâm hầu hết giai đoạn đáp ứng miễn dịch với dị nguyên trì tình trạng viêm đường thở Trong interleukine phụ thuộc Th1, Th2 liên quan chủ yếu đến bệnh học hen dị ứng Sự tiến y học, song song với việc làm sáng tỏ chế bệnh sinh hen, thuốc điều trị đặc hiệu kháng IgE, kháng Interleukin đời với xu cá thể hóa điều trị Trong thời gian gần người ta chứng minh hen phế quản bệnh hội chứng phức tạp có nhiều thể lâm sàng khác Khái niệm kiểu hình nội hình đưa giúp định mục tiêu điều trị Ở Việt Nam đến chưa có nhiều nghiên cứu kết nối kiểu hình lâm sàng, chức hơ hấp kiểu hình miễn dịch, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểu kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp Đánh giá mối liên quan kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa Hen phế quản bệnh viêm mạn tính đường thở nhiều tế bào thành phần tế bào tham gia Viêm đường thở mạn tính kết hợp với tăng đáp ứng đường thở dẫn đến đợt thở rít, khó thở, nghẹt lồng ngực, ho tái diễn; triệu chứng thường xảy đêm sáng sớm; đợt thường kết hợp với tắc nghẽn đường thở lan toả hồi phục tự phát sau điều trị Khái niệm đợt bùng phát hen phế quản đợt tiến triển triệu chứng khó thở, thở rít, ho, nghẹt lồng ngực kết hợp triệu chứng [1] 1.2 Yếu tố nguy hen phế quản [8,10] * Yếu tố địa - Di truyền: gặp 35 - 70% bệnh nhân hen phế quản Có nhiều gen liên quan đến bệnh sinh hen phế quản khác theo nhóm chủng tộc Gen kiểm sốt đáp ứng miễn dịch hen phế quản HLA-DRB1-15 Gen liên quan đến sản xuất cytokin viêm, IgE tăng đáp ứng phế quản NTS 5q - Tạng Atopy (cơ địa dị ứng): yếu tố nguy quan trọng phát triển hen phế quản, khoảng 50% bệnh nhân hen phế quản có tạng Atopy - Giới tính: giới tính nam yếu tố nguy hen phế quản trẻ em (trẻ em tỷ lệ mắc hen phế quản bé trai nhiều bé gái) Khi trưởng thành tỉ lệ mắc HPQ nữ nhiều nam - Chủng tộc: người da đen có tỷ lệ mắc hen phế quản cao người da trắng - Béo phì yếu tố nguy hen phế quản * Yếu tố môi trường - Dị nguyên: yếu tố quan trọng phát triển hen phế quản + Dị nguyên nhà:bụi nhà (trong có bọ nhà Dermatophagoides Pteronyssius, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides micoceras), dị ngun động vật (lơng chó, mèo), gián (Blatella Orientalis), nấm (Penicillium, Aspergillus) + Dị nguyên nhà: phấn hoa (cây, cỏ), nấm (Alternaria, Cladosporium) + Tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp: chất hố học có trọng lượng phân tử thấp cao - Khói thuốc lá: khói thuốc có Polycylic hydrocarbon, Cacbon monoxide, carbon dioxid, nitric oxid Hút thuốc chủ động thụ động làm tăng nguy hen phế quản người tiếp xúc với tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp - Ơ nhiễm khơng khí: + Ô nhiễm nhà: nấu ăn với gas, gỗ (có chứa nitric oxid, nitrogen oxid, carbon monoxid, sulfuldioxid) + Ơ nhiễm ngồi nhà: khói cơng nghiệp, hố ảnh - Nhiễm trùng hô hấp: giả thuyết nhiễm trùng yếu tố nguy chứng minh người hen phế quản khơng có địa dị ứng Hay gặp nhiễm virus hô hấp (Rhinovirus, Coronavirus, Influenza virus, Respiratory syncytial virus, Adenovirus), nhiễm khuẩn (Chlamydiae pneumoniae, Mycobarterium bovis), nhiễm ký sinh trùng - Các yếu tố khác: tình trạng kinh tế xã hội thấp kém, gia đình đơng người, chế độ ăn kiêng, dùng thuốc (thuốc thuộc nhóm NSAID) 1.3 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản Cơ chế bệnh sinh hen phế quản phức tạp Có nhiều chế bệnh sinh hen phế quản chế viêm đường thở chế quan trọng hen phế quản [8,9,10] * Cơ chế viêm đường thở Viêm đường thở chế chủ yếu, quan trọng bệnh sinh hen phế quản Viêm đường thở biểu chung cho tất thể hen phế quản Các tế bào viêm: có nhiều tế bào tham gia vào trình viêm đường thở hen phế quản: + Tế bào mast (mastocyt) + Bạch cầu toan (eosinophils: E) + Bạch cầu ưa kiềm (basophils) + Tế bào lympho (lymphocyt) + Biểu mô phế quản: Biểu mô phế quản đích cơng q trình viêm hen phế quản tổn thương biểu mô phế quản yếu tố quan trọng làm khuếch đại trình viêm đường thở + Các tế bào khác: đại thực bào, monocyte, tế bào đuôi gai tham gia vào trình viêm đường thở hen phế quản Các trung gian hóa học viêm: có nhiều trung gian hóa học viêm tương tác phức tạp chúng đường thở + Histamin + Các trung gian hóa học lipid (prostanoids): có nguồn gốc từ tế bào N, mono, L, E, mast, tiểu cầu biểu mơ phế quản Các trung gian hóa học lipid gồm có: leucotriene, prostaglandin, thromboxan + Các cytokin: giải phóng từ tế bào viêm có tác động lẫn Trong hen phế quản cytokin có vai trò chủ yếu interleukin 1, 2, 3, 4, 5, + Bradykinin: có nguồn gốc từ huyết tương tổ chức, có tác dụng co thắt phế quản, tăng tiết nhày hoạt hóa phospholipase A2 + Các chất hóa ứng động (chemokin intercrine) + Yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor): sản xuất đại thực bào, tế bào mast, E biểu mơ phế quản, có vai trò quan trọng viêm mạn tính đường thở + Interferon g (INFg): sản xuất tế bào Th1, có vai trò ức chế hoạt động tế bào Th2, đối kháng với interleukin kích thích tế bào khác giải phóng cytokin + Các yếu tố tăng trưởng (growth factor): sản xuất từ đại thực bào, tế bào E, biểu mô phế quản, nội mô nguyên bào sợi + Các trung gian hóa học khác: gốc tự (O2, OH), adenosin, endothelin, nitric oxid (NO), protein * Cơ chế thần kinh Có hệ thần kinh tự động chi phối đường thở: + Hệ thần kinh giao cảm (hệ adrenergic): gây giãn trơn phế quản + Hệ thần kinh phó giao cảm (hệ cholinergic): gây co thắt trơn tăng tiết nhày + Hệ khơng phải giao cảm phó giao cảm (hệ non adrenergic non cholinergic: NANC) - Bất thường hệ thần kinh tự động hen phế quản: Giảm chức hệ adrenergic: Thụ thể βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): di truyền, nhiễm trùng, viêm đường thở dùng nhiều thuốc chủ vận b adrenergic Tăng cường hoạt động thụ thể α-adrenergic: dùng thuốc chủ vận adrenergic kéo dài không chọn lọc Giảm nồng độ adrenalin máu rối loạn phân bố adrenalin đường thở + Tăng cường chức hệ cholinergic do: Tăng trương lực dây thần kinh X Tăng phản xạ cholin tác động khí lạnh, sulfurdioxid trung gian hóa học viêm Tăng giải phóng axetylcholin: tác động trung gian hóa học Bất thường thụ thể M-cholinergic + Bất thường hệ NANC: Giảm chức hệ NANC ức chế: tăng thoát biến chất dẫn truyền thần kinh hệ NANC kích thích ức chế (VIP, NO) trung gian hóa học viêm Tăng chức hệ NANC kích thích (chất P, neurokinin A, neuropeptide) gây co thắt PQ, giãn mạch tăng tiết nhày * Cơ chế tăng tính đáp ứng - Tăng tính đáp ứng phế quản tượng đáp ứng mức đường thở yếu tố kích thích nội sinh ngoại sinh, gây nên co thắt phế quản - Có nhóm ngun nhân gây tăng tính đáp ứng phế quản: + Trực tiếp: kích thích trực tiếp lên trơn phế quản (histamine) + Gián tiếp: tác động trung gian hóa học viêm * Các chế bệnh sinh khác - Cơ chế hen vận động - Cơ chế hen đêm * Quá trình biệt hóa tế bào miễn dịch Tất tế bào miễn dịch phát sinh từ tế bào mầm đa tuỷ xương.Từ tế bào mầm đa chuyển thành tế bào mầm dòng lympho tế bào mầm dòng tuỷ Tế bào mầm lympho biệt hố thành loại tế bào: tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK), góp phần cho phát triển tế bào tua gai Các tế bào mầm đa tuỷ xương biệt hóa thành tế bào tua gai, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính, tế bào mono đại thực bào, tế bào khổng lồ hồng cầu Biệt hoá tế bào mầm phụ thuộc vào mạng lưới cytokine tương tác tế bào với tế bào Hình 1.1 Q trình biệt hóa tế bào lympho T Từtếbàomầmbiệthốthànhtếbàotiềnlymphotrongtuỷxương, chúng trải qua q trình biệt hố “đơi âm” (DN: double negative) 1, 2, 3, cuối đến “đôi dương” (DP: double positive) Từ tế bào DP biệt hoá thành T helper (Th) T cytoxic (Tc) (“đơn dương” singlepositive) Giai đoạn tế bào mầm tiền lympho diễn tuỷ xương, giai đoạn sau xảy tuyến ức.Các tế bào Th (CD4) Tc (CD8) vào tuần hồn đến mơ lympho [11] Tế bào T phát triển tuyến ức thành tế bào T trƣởng thành có khả đáp ứng với kháng nguyên thân phức hợp hồ hợp mơ (MHC: major histocompatibility complex) Q trình huấn luyện kiểm soát tế bào vỏ đặc biệt tuyến ức Có hai loại tế bào T rời tuyến ức vào máu ngoại vi, hệ bạch huyết mô Tế bào TCD8+ nhận biết kháng nguyên peptid tạo phức hợp với MHC lớp I, tế bào TCD4+ nhận biết kháng nguyên peptid tạo phức hợp với MHC lớp II, thường gặp số tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cell - APCs) bao gồm tế bào mono, đại thực bào, tế bào B, tế bào tua gai[12] * Q trình biệt hóa tế bào lymphoB Tế bào lympho B trưởng thành tuỷ xương giai đoạn bào thai Khi trẻ đời, trình biệt hóa tế bào lympho B xảy gan Tế bào lympho B trưởng thành với dấu ấn IgM IgD bề mặt.Q trình hoạt hố tế bào lympho B thành tế bào lympho B trưởng thành có khả tiết globulin miễn dịch tế bào B trí nhớ chuyển dạng thành tương bào phụ thuộc vào trình diện kháng nguyên Sự trưởng thành biệt hoá tế bào B kiểm soát cytokine IL-2 thúc đẩy tế bào B hoạt hoá phát triển, IL-4 tác động tạo IgE [13] * Bạch cầu toan Bạch cầu toan tế bào đặc trưng tích lũy hen viêm dị ứng Sự có mặt thường liên quan đến tình trạng nặng bệnh Bạch cầu toan hoạt hóa sản xuất chất trung gian hóa học leucotrien hóa ứng động tiểu cầu, từ tác động co thắt trơn, chất gây độc (ví dụ: protein bản, chất gây độc thần kinh, eosinophil peroxidase, eosinophil cationic protein) dẫn đến phá hủy biểu mô đường thở thần kinh; cytokin yếu tố hóa ứng động đại thực bào (GM - CSF), yếu tố tăng trưởng (TGF) interleukin liên quan tái tạo đường thở xơ hóa Bạch cầu toan thường huy động hoạt hóa IL5, CCR3, TLR [14] 10 * Vai trò IgE [15,16,17,18,19] IgE thành tố chế bệnh sinh dị ứng Tuy nhiên, lợi ích việc đo lường nồng độ IgE huyệt IgE đặc hiệu việc chẩn đoán kiểm soát Trẻ em người lớn hen phế quản xu hướng có nơng độ IgE người không bị hen, khơng có điểm cutoff để phân biệt nhóm.Ngược lại, bệnh nhân khơng có tạng atopy với nồng độ IgE cao mắc hen cao đối tượng có IgE bình thường Trong nghiên cứu, bệnh nhân khơng có tiền sử dị ứng với nồng độ IgE tồn phần lớn 150 UI/ml có nguy mắc hen cao gắp lần Trong nhóm người có tạng atopy thấy tăng nồng độ IgE người bị hen Tăng lực receptor IgE đường thở người bị hen có tạng atopy khơng so với nhóm bệnh nhân khơng có tạng atopy khỏe mạnh Mối quan hệ chức phổi với IgE: Nồng độ IgE tương quan với mức độ nặng hen Nồng độ IgE huyết thành tỷ lệ thuận với mức độ giảm FEV1 bệnh nhân hen.Điều với IgE đặc hiệu.Ở bệnh nhân có triệu chứng hô hấp với dị nguyên hô hấp đặc hiệu (ví dụ mèo), nồng độ IgE đặc hiệu tương quan chặt chẽ với mức độ triệu chứng hen chức phổi Một đặc điểm hen tăng đáp ứng thở, đặc biệt đo lường test kích thích phế quản Trong bệnh nhân hen, tăng nồng độ Ig E toàn phần phối hợp với test kích thích methacholine dương tính Tăng đáp ứng đường thở trẻ liên quan chặt chẽ với nồng độ IgE, chí sau loại trừ trẻ mắc hen phế quản Tuy nhiên, tăng đáp ứng đường thở có liên quan chặt chẽ với test lẩy da dương tính nồng độ IgE * Cytokine Cytokine phân tử protein hồ tan có trọng lượng phân tử thấp tạo 54 Bảng 3.11 Sự thay đổi tiêu thơng khí phổi trước sau điều trị Các tiêu Trước điều trị Sau điều trị P VC FVC FEV1 FEF25 -75% PEF Đánh giá thay đổi số dấu ấn miễn dịch Bảng 3.12 Thành phần tế bào công thức máu Các tế bào Người bình máu thường Trước điều trị Sau điều trị P Bạch cầu Trung tính Ưa acid Ưa kiềm Lympho Tiểu cầu Bảng 3.13 Nồng độ IgE Nồng độ Ig E Người bình Trước điều trị Sau điều trị thường Bảng 3.14 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th1 P 55 Nồng độ Người bình cytokin thường Trước điều trị Sau điều trị P IL2 IL12 IFN - γ TNF -α Bảng 3.15 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th2 Các tế bào Người bình máu thường Trước điều trị Sau điều trị P IL4 Il5 IL13 3.2 Đánh giá mối liên quan kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp Bảng 3.16 Rối loạn thơng khí theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Hen dị ứng Hen khơng dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Henliên quan đến vận động Rối loạn thơng khí RLTKTN RLTKHH p Chỉ giảm FEV1 56 Bảng 3.17 Mức độ rối loạn thơng khí theo kiểu hình lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Mức độ rối loạn thơng khí Bậc I Bậc II Bậc III Bậc IV Hen dị ứng Hen không dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Bảng 3.18 Sự thay đổi FEV1 theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Hen dị ứng Hen không dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Trước test Sau test p 57 Bảng 3.19 Sự thay đổi FEV1 sau điều trị theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Hen dị ứng Trước điều trị Sau điều trị p Hen khơng dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Bảng 3.20 Sự thay đổi FVC sau điều trị theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Hen dị ứng Trước điều trị Sau điều trị p Hen khơng dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Bảng 3.21 Thành phần tế bào máu theo thể lâm sàng Các thể lâm sàng Số lượng tế bào máu BC Hen dị ứng khởi phát sớm Hen dị ứng khởi phát muộn Hen không dị ứng khởi phát sớm Hen không dị ứng khởi phát muộn N E P L 58 Bảng 3.22 Sự thay đổi bạch cầu ưa acid theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Người bình Trước điều thường trị Sau điều trị p Hen dị ứng Hen không dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Bảng 3.23 Sự thay đổi Ig E theo thể lâm sàng Kiểu hình lâm sàng Người bình Trước điều thường trị Sau điều trị p Hen dị ứng Hen không dị ứng Hen người béo phì Hen người hút thuốc ACO Hen liên quan đến vận động Bảng 3.24 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th1 theo thể lâm sàng Các thể lâm sàng Nồng độ cytokin IL2 Hen dị ứng khởi phát IL12 TNF -α P IFN - γ 59 sớm Hen dị ứng khởi phát muộn Hen không dị ứng khởi phát sớm Hen không dị ứng khởi phát muộn Bảng 3.25 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th2 theo thể lâm sàng Các thể lâm sàng Nồng độ cytokin IL4 IL5 P IL13 Hen dị ứng khởi phát sớm Hen dị ứng khởi phát muộn Hen không dị ứng khởi phát sớm Hen không dị ứng khởi phát muộn Mối tương quan nông độ cytokin thơng khí phổi Mối tương quan IgE với lâm sàng, thơng khí phổi cytokin Sự thay đổi nồng độ cytokin phụ thuộc Th1 theo thể lâm sàng Sự thay đổi nồng độ cytokin phụ thuộc Th2 theo thể lâm sàng 60 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 Global Initiative for asthma Global Strategy for asthma management and prevention, updated 2016 GINA, 2016.www.ginasthma.com Trần Thúy Hạnh (2010) Dịch tễ học tình hình kiểm sốt hen phế quản người trưởng thành Việt Nam Waltraud Eder, M.D., Markus J Ege, M.D (2006) The asthma epidemic N Engl J Med; 355: 2226 - 35 Thompson PJ, Salvi S, Lin J, Cho YJ, Eng P (2013) Insights, attitudes and perceptions about asthma and its treatment: findings from a multinational survey of patients from Asia-Pacific countries and Hong Kong Respirology;18:957-967 Braman SS (2006) The global burden of asthma Chest;130(1 Suppl):4S-12S Wong GW, Leung TF, Ko FW (2013) Changing prevalence of allergic diseases in the Asia-pacific region Allergy Asthma Immunol Res;5:251-257 Marcus P, Arnold RJ (2008) A retrospective randomized study of asthma control in the Us Curr Med Res Opin 2008 Dec 24;912: 3443-52 Trần Quỵ, Ngô Quý Châu, Nguyễn Tiến Dũng cs (2008) Dịch tễ học chẩn đốn, điều trị phòng bệnh hen.188-189 Bùi Xuân Tám (1999) “Chẩn đoán điều trị hen phế quản”, Bệnh hô hấp, NXB Y học, Hà Nội, tr 546 - 590 Bùi Xuân Tám (1999) “Đại cương chế bệnh sinh hen phế quản”, Bệnh hô hấp, NXB Y học, Hà Nội, tr 511 - 544 Janeway T P CA Jr, Walport M, et al (2001) The Development and Survival of Lymphocytes Immunobiology, chapter7 Chinen J., Fleisher T A., Shearer W T (2014) Middleton's Allergy Principles and Practice 8th 1, 20-28 Tucker W F T a., LeBiencorresponding author (2008) B lymphocytes: how they develop and function Blood, 112, 1570 -1580 Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al (1990) Eosinophilic inflammation in asthma N Engl J Med 1990; 323:1033 15 Sunyer J, Antó JM, Castellsagué J, et al (1996) Total serum IgE is associated with asthma independently of specific IgE levels The Spanish Group of the European Study of Asthma Eur Respir J 1996; 9:1880 16 Beeh KM, Ksoll M, Buhl R (2000) Elevation of total serum immunoglobulin E is associated with asthma in nonallergic individuals Eur Respir J 2000; 16:609 17 Anupama N, Vishnu Sharma M, Nagaraja HS, Ramesh Bhat M (2005) The serum immunoglobulin E level reflects the severity of bronchial asthma Thai Journal of Physiological Sciences 2005; 18:35 18 Wood RA, Phipatanakul W, Hamilton RG, Eggleston PA (1999) A comparison of skin prick tests, intradermal skin tests, and RASTs in the diagnosis of cat allergy J Allergy Clin Immunol 1999; 103:773 19 Burrows B, Sears MR, Flannery EM, et al (1995) Relations of bronchial responsiveness to allergy skin test reactivity, lung function, respiratory symptoms, and diagnoses in thirteen-year-old New Zealand children J Allergy Clin Immunol 1995; 95:548 20 Shailaja Maihaja A A M (2006) Role of Cytokines in Pathophysiology of Asthma Iranian journal of pharmacology & therapeutics, 5,1-14 21 Shannon J, Yamauchi Y, et al (2008) Differences in airway cytokine profile in severe asthma compared to moderate asthma Chest, 33(2), 420-426 22 Desai D., Brightling C (2009) Cytokine and anti-cytokine therapy in asthma: ready for the clinic? Clin Exp Immunol, 158 (1),10-19 23 ZhuJ.,PaulW.E.(2008).CD4Tcells:fates,functions,andfaults.Blood, 112 (5), 1557-1569 24 Zhu J., Yamane H., Paul W E (2010) Differentiation of effector CD4 T cell populations (*) Annu Rev Immunol, 28,445-489 25 Brooks G D., Buchta K A., Swenson C A., et al (2003) Rhinovirusinduced interferon-gamma and airway responsiveness in asthma Am J Respir Crit Care Med, 168 (9),1091-1094 26 Richard B Johnston (2014) Middleton's Allergy Principles and Practice (8),2-15 27 Novak N B T (2008) Dendritic cells as regulators of immunity and tolerance J Allergy Clin Immunol, 121 (2),S370-S374 28 Holgate S T., Holloway J., Wilson S., et al (2006) Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities J Allergy Clin Immunol, 117 (3), 496-506; quiz507 29 Renauld J C (2001) New insights into the role of cytokinesin asthma.J Clin Pathol, 54 (8), 577-589 30 Michael M J Morris, FACP, FCCP (2016) Asthma PracticeEssentials 31 Nirav R Bhakta, Woodruff P G (2011) Human asthma phenotypes: from the clinic, to cytokines, and back again Immunology, 242 (1),220232 32 Broide D H., Lotz M., Cuomo A J., et al (1992) Cytokines in symptomatic asthma airways J Allergy Clin Immunol, 89 (5),958-967 33 Shannon J., Ernst P., Yamauchi Y., et al (2008) Differences in airway cytokine profile in severe asthma compared to moderate asthma Chest, 133 (2),420-426 34 Giuffrida M J., Valero N., Mosquera J., et al (2014) Increased cytokine/chemokines in serum from asthmatic and non-asthmatic patients with viral respiratory infection Influenza Other Respir Viruses, (1),116-122 35 Le Thi Thu Huong, Nguyen Thi Dieu Thuy (2016) Study of the cytokine concentrations in unselected peripheral blood in children with asthma, Journal of French - Vietnamese Association of Pulmonology, 22(7): 49 - 53 36 Gallelli L., Busceti M T., Vatrella A., et al (2013) Update on anticytokine treatment for asthma Biomed Res Int, 2013,104315 37 Steinke J W., Borish L (2001) Th2 cytokines and asthma Interleukin4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists Respir Res, (2),66-70 38 Kau A L., Korenblat P E (2014) Anti-interleukin and 13 for asthma treatment in the era of endotypes Curr Opin Allergy Clin Immunol, 14 (6),570-575 39 Mukherjee M., Sehmi R., Nair P (2014) Anti-IL5 therapy for asthma and beyond World Allergy Organ J, (1),32 40 Zhou Y., McLane M., Levitt R C (2001) Th2 cytokines and asthma Interleukin-9 as a therapeutic target for asthma Respir Res, (2),80-84 41 Bhowmick B., Singh D (2008) Novel anti-inflammatory treatments for asthma Expert Rev Respir Med, (5),617-629 42 Kian Fan Chung (2017).Personalised medicine in asthma: time for action Eur Respir Rev; 26: 170064 43 I.Agache, C Akdis (2016) Endotypes of allergic diseases and asthma: An important step in building blocks for the future of precision medicine Allergology International 65:243 - 252 44 I.Ageche, C.Akdis.(2012) Untangling asthma phenotypes and endotypes Allergy 2012; 67: 835 - 846 45 Sherry Farzn (2013) The asthma phenotype in the obese: distinct or otherwise?.Journal of allergy Volume 2013, article ID 602908 46 Masahiro Hirose MD, Takahiko Horiguchi MD (2017) Asthma phenotypes Journal of General and Family Medicine; 18: 189 - 194 47 Haldar, Pavord, Shaw, et al.(2008) Clinical Asthma Phenotypes Am J Respir Crit Care Med Vol 178 pp 218 - 224 48 Mauli Desai, John Oppenheimer (2016) Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine Ann Allergy Astham Immunol 116: 394 - 401 49 Richard F, Lockey (2014) Asthma Phenotypes: An Approach to the Diagnosis and Treatment of Asthma J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2: 682-5 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa 1.2 Yếu tố nguy hen phế quản [8,10] 1.3 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản 1.4 Phân loại hen phế quản 19 1.5 Lâm sàng cận lâm sàng .20 1.5.1 Lâm sàng hen phế quản 20 1.5.2 Cận lâm sàng 22 1.6 Chẩn đoán 24 1.6.1 Chẩn đoán xác định 24 1.6.2 Chẩn đoán phân biệt .25 1.7 Điều trị .26 1.8 Vai trò cytokine chẩn đốn điều trị hen theo sinh bệnh học 28 1.9 Kiểu hình hen phế quản 33 Chương 37 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.2 Thiết kế - phạm vi nghiên cứu 37 2.3 Công cụ thu thập thông tin .38 2.4 Các bước tiến hành 38 2.5 Nội dung nghiên cứu 45 2.6 Phân tích xử lý sốliệu 47 2.7 Vấn đề yđức .47 Chương 49 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Mơ tả đặc điểu kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp 50 3.2 Đánh giá mối liên quan kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp 55 Chương 60 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 60 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đốn điều trị kiểu hình hen theo cụm Haldar 35 Bảng 1.2: Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán điều trị kiểu hình hen dựa phân tích cụm SARP 35 Bảng 3.1 Phân loại độ tuổi theo kiểu hình lâm sàng 50 Bảng 3.2 Thời gian mắc bệnh hen theo thể lâm sàng 50 Bảng 3.3 Phân loại mức độ nặng theo kiểu hình lâm sàng .50 Bảng 3.4 Triệu chứng hen phế quản 51 Bảng 3.5 Điều kiện khởi phát hen .51 Bảng 3.6 Mối liên quan hen bệnh dị ứng kèm theo 52 Bảng 3.7 Các thể rối loạn thơng khí theo bậc hen .52 Bảng 3.8 Mức độ rối loạn thông khí mức độ HPQ .53 Bảng 3.9 Sự thay đổi số sau test phục hồi phế quản .53 Bảng 3.10 Tình trạng kiểm sốt hen sau điều trị theo kiểu hình lâm sàng .53 Bảng 3.11 Sự thay đổi tiêu thơng khí phổi trước sau điều trị 54 Bảng 3.12 Thành phần tế bào công thức máu 54 Bảng 3.13 Nồng độ IgE .54 Bảng 3.14 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th1 54 Bảng 3.15 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th2 55 Bảng 3.16 Rối loạn thơng khí theo thể lâm sàng 55 Bảng 3.17 Mức độ rối loạn thơng khí theo kiểu hình lâm sàng 56 Bảng 3.18 Sự thay đổi FEV1 theo thể lâm sàng 56 Bảng 3.19 Sự thay đổi FEV1 sau điều trị theo thể lâm sàng 57 Bảng 3.20 Sự thay đổi FVC sau điều trị theo thể lâm sàng 57 Bảng 3.21 Thành phần tế bào máu theo thể lâm sàng 57 Bảng 3.22 Sự thay đổi bạch cầu ưa acid theo thể lâm sàng 58 Bảng 3.23 Sự thay đổi Ig E theo thể lâm sàng 58 Bảng 3.24 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th1 theo thể lâm sàng 58 Bảng 3.25 Nồng độ cytokin phụ thuộc Th2 theo thể lâm sàng 59 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Q trình biệt hóa tế bào lympho T Hình 1.2: Thuốc kháng cytokine hen phế quản 29 Hình 1.3: Thuốc kháng cytokine hen phế quản 30 Hình 2.1: Nguyên lý phát đồng thời nhiều cytokine (Hình minh hoạ cho chất) 44 ... sàng, chức hơ hấp kiểu hình miễn dịch, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểu kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp Đánh giá mối... liên quan kiểu hình lâm sàng, thơng khí phổi số dấu ấn miễn dịch bệnh nhân hen phế quản đợt cấp 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa Hen phế quản bệnh viêm mạn tính đường thở nhiều tế... địa - Di truyền: gặp 35 - 70% bệnh nhân hen phế quản Có nhiều gen liên quan đến bệnh sinh hen phế quản khác theo nhóm chủng tộc Gen kiểm sốt đáp ứng miễn dịch hen phế quản HLA-DRB1-15 Gen liên quan