HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TIÊN LƯỢNG và dự PHÒNG

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VŨ THỊ MAI HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ: TIÊN LƯỢNG VÀ DỰ PHÒNG HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACCP : American College of Chest Physicians ASCO : American society of clinical oncology CAT : cancer- associated thrombosis DVT : deep vein thrombosis DOACs : Direct Oral AntiCoagulants HKTMSCD : huyết khối tĩnh mạch sâu chi ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis LMWH : low molecular weight heparin NCCN : National comprehensive Cancer Network PE : pulmonary embolism VTE : venous thromboembolism MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Dịch tễ học 1.1 Huyết khối tĩnh mạch .2 1.2 Huyết khối động mạch 1.3 Đông máu rải rác nội mạch mạn tính .4 Bệnh học “huyết khối liên quan đến ung thư” 2.1 Cơ chế trực tiếp 2.2 Cơ chế gián tiếp .6 Yếu tố nguy CAT 3.1 Các yếu tố nguy thuộc cá thể bệnh nhân 3.1.1 Tuổi 3.1.2 Giới 3.1.3 Chủng tộc 3.1.4 Bệnh phổi hợp 3.1.5 Bất động 3.1.6 Tiền sử VTE .8 3.2 Các yếu tố nguy liên quan đến ung thư .8 3.2.1 Vị trí ung thư 3.2.2 Giai đoạn ung thư 3.2.3 Mô bệnh học ung thư .8 3.2.4 Thời gian sau chẩn đoán 3.3 Yếu tố nguy liên quan đến điều trị 3.3.1 Phẫu thuật nhập viện 3.3.2 Hóa trị 3.3.3 Yếu tố ức chế tăng sinh mạch 10 3.3.4 Catheter tĩnh mạch trung tâm 10 3.4 Chỉ điểm sinh học trạng thái tăng đông bệnh nhân ung thư .10 3.4.1 Yếu tố mô tế bào ung thư tiểu phân dương tính có nguồn gốc mơ 11 3.4.2 Vai trò tiểu cầu 12 3.4.3 Chỉ điểm sinh học hoạt hóa tiểu cầu 12 3.4.4 Vai trò bạch cầu .12 3.4.5 Bẫy bạch cầu trung tính ngoại bào 13 3.4.6 Cell –free DNA 13 3.5 Mơ hình đánh giá nguy 13 Dự phòng nguyên phát huyết khối bệnh nhân ung thư 15 4.1 Dự phòng huyết khối bênh nhân ung thư ngoại khoa .15 4.2 Dự phòng huyết khối bệnh nhân ngoại trú 16 4.3 Bệnh nhân ung thư ngoại trú: dự phòng hay khơng .16 Điều trị CAT .17 5.1 Điều trị giai đoạn cấp 17 5.1.1 LMWH 17 5.1.2 DOAC 18 5.1.3 Kháng vitamin K 19 5.2 Điều trị kéo dài (ngoài tháng) 19 5.3 Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt 20 5.3.1 Bệnh nhân tái phát VTE sử dụng chống đông .20 5.3.2 Bệnh nhân giảm tiểu cầu .21 5.3.3 Bệnh nhân có khối u não .22 5.3.4 Huyết khối liên quan đến catheter 22 KẾT LUẬN 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Chỉ điểm sinh học 10 Bảng 2: thang điểm Khorana .14 Bảng 3: thang điểm Vienna .14 Bảng 4: thang điểm Ottawa .15 Bảng 6: Tổng kết hướng dẫn điều trị CAT 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lí ác tính yếu tố nguy huyết khối tĩnh mạch sâu chi Nghiên cứu khoảng 20-30% bệnh nhân ung thư bị huyết khối tĩnh mạch sâu chi [1] Bệnh nhân ung thư có nguy huyết khối cao khoảng 4-7 lần gấp đôi nguy chảy máu nguy hiểm dùng chống đông so với bệnh nhân không ung thư [2] Và huyết khối tĩnh mạch sâu chi nguyên nhân gây tử vong thứ hai bệnh nhân ung thư, sau tử vong ung thư [3] Huyết khối tĩnh mạch sâu chi điều trị huyết khối tác động lên chất lượng sống, trì hỗn việc điều trị ung thư, có biến chứng bao gồm tái phát huyết khối chảy máu Vì vậy, phòng tránh điều trị tối ưu HKTMSCD đóng vai trò quan trọng Gần đây, nhiều nghiên điểm sinh học đưa vào nghiên cứu D-dimer, yếu tố mô Thang điểm đánh giá nguy huyết khối tĩnh mạch sâu phát triển dựa nghiên cứu 10 000 bệnh nhân ung thư hướng dẫn thực hành lâm sàng Heparin trọng lượng phân tử thấp, so với warfarin, giảm tái phát HKTMSCD [4], điều trị lựa chọn Tuy nhiên, LMWH có giá thành cao sử dụng bất tiện đặt câu hỏi thực hành lâm sàng nghiên cứu DOACs lựa chọn tốt cho dự phòng HKTMSCD nguyên phát thứ phát bệnh nhân ung thư Bài viết trình bày nhìn tổng quan rối loạn liên quan đến huyết khối, yếu tố nguy hình thành CAT, chế trực tiếp gián tiếp thúc đẩy CAT, đồng thời thảo luận điều trị CAT Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU Dịch tễ học Ung thư có nhiều chế dẫn đến trạng thái tăng đơng nguy hình thành huyết khối, mối liên quan chặt chẽ mô tả Armand Trousseau năm 1865 [5] [6] Các chế bao gồm hoạt hóa tiểu cầu yếu tố đơng máu, can thiệp vào trình tiêu sợi huyết nhiều đường, q trình di căn… Bệnh nhân ung thư có nguy huyết khối cao 6-7 lần so với nhóm bệnh nhân khơng ung thư [2] [7] Theo Shen Pollak [8], bệnh nhân ung thư nhập viện có bệnh nhân có biểu tắc mạch phổi, 60% bệnh nhân nhập viện tử vong tắc mạch phổi có ung thư Ung thư làm tăng gấp đôi nguy huyết khối sau mổ tăng gấp ban guy tử vong tắc mạch phổi hậu phẫu [9] Các yếu tố nguy VTE tồn bệnh nhân ung thư như: hóa trị, bất động… Các tế bào ung thư có khả hoạt hóa chuỗi phản ứng đơng máu yếu tố tăng đông khác tế bào chủ, nữa, nhiều liệu pháp điều trị ung thư tạo chế bổ sung hình thành huyết khối Vì bệnh nhân ung thư tăng nguy mắc VTE bệnh nhân không ung thư Biến chứng huyết khối bệnh nhân ung thư bao gồm: huyết khối tĩnh mạch, động mạch DIC [10] [11] 1.1 Huyết khối tĩnh mạch (VTE) VTE bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu ( DVT) thuyên tắc động mạch phổi (PE) Sự hình thành VTE thường bắt đầu vị trí valve tĩnh mạch đặc điểm cấu trúc xung quanh vale thuận lợi cho hình thành huyết khối Các đặc điểm bao gồm: bất thường giảm dòng chảy, nồng độ oxy thấp dẫn đến tế bào nội mạc nguyên vẹn rối loạn chức [12] Thêm vào đó, tiểu cầu bạch cầu có xu hướng bị mắc kẹt túi valve [13] Bệnh nhân ung thư, khối u chèn ép tĩnh mạch, dẫn đến ứ trệ dòng chảy tĩnh mạch, thúc đẩy huyết khối hình thành VTE nguyên nhân quan trọng dẫn đến bệnh tật tử vong bệnh nhân ung thư, tử vong tắc mạch phổi bệnh nhân ung thư cao gấp lần so với bệnh nhân không bị ung thư [14] [15] VTE bệnh nhân ung thư ảnh hưởng đến chất lượng sống giảm tỉ lệ sống sót 1.2 Huyết khối động mạch Mặc dù có liệu có sẵn huyết khối động mạch bệnh nhân ung thư huyết khối tĩnh mạch, có nhiều trường hợp huyết khối động mạch cấp tính báo cáo liên quan đến ung thư [16] Navi cộng gần tiến hành nghiên cứu hồi cứu lớn đánh giá mối liên quan ung thư huyết khối động mạch, nghiên cứu cho kết tỉ lệ huyết khôi động mạch sau tháng 4.7 nhóm bệnh nhân ung thư so với 2.2% nhóm đối chứng [17] Bệnh sinh huyết khối động mạch khác biệt với huyết khối tĩnh mạch điển hình xảy với tổn thương nội mô Mảng xơ vữa động mạch với lõi giàu lipid vỏ xơ mỏng dễ hình thành huyết khối Huyết khối hình thành bề mặt mảng xơ vữa vỡ bị vỡ loét nội mạc [18] Hoạt hóa tiểu cầu hoạt hóa tiểu phân phản ứng đông máu tiếp xúc với lõi mảng xơ vữa hình thành huyết khối Hoạt hóa tiểu cầu đống vai trò huyết khối động mạch Kết trình hình thành huyết khối long mạch nhồi máu tim đột quỵ Yếu tố mơ hình thành mảng xơ vữa đóng vai trò quan trọng q trình hình thành huyết khối sau mảng xơ vữa vỡ [18] Ở bệnh nhân ung thư, huyết khối động mạch xảy vắng mặt mảng xơ vữa, tăng đông hệ thống tác động yếu tố tiết từ tế bào ung thư ( thrombin, yếu tố phát triển tế bào nội mơ VEGF), thúc đẩy hoạt hóa tiểu cầu yếu tố đơng máu [19] Nhiều hóa chất biết đến tác nhân tăng đơng, có nhiều ca bệnh báo cáo ghi nhận mối liên quan hóa trị huyết khối động mạch Hóa chất chứa platinum (cisplatin), chất ức chế VEGF (bevacizumab), chất ức chế VEGF tyrosine kinase receptor (sorafenib, sunitinib, paropanib) làm tăng tỉ lệ huyết khối động mạch [19] Các yếu tố nguy khác huyết khối động mạch bao gồm: tổn thương thành mạch tăng huyết áp, xơ vữa mạch máu, bất thường mạch máu; yếu tố gây tăng đông thông qua làm rối loạn thay đổi dòng chảy động mạch, tạo hội cho tiểu cầu đến kết dính [18] Hơn nữa, nhiều nghiên cứu gần cho thấy huyết khối động mạch có liên quan đáng kể với VTE [20]; gợi ý hai rối loạn đơng máu hoạt hóa kích thích sinh học 1.3 Đơng máu rải rác nội mạch mạn tính Biến chứng đơng máu khác gặp bệnh nhân ung thư ghi nhận DIC huyết khối vi mạch (TMA) [21] [22] [23] DIC biến cứng nghiêm trọng gặp ung thư, với đặc điểm tiêu thụ yếu tố đông máu dẫn đến tạo huyết khối vi mạch, xu hướng chảy máu nghiêm trọng, giảm tiểu cầu, suy tạng [24] Hiện tượng chảy máu cho tượng tiêu hủy fibrin huyết khối vi mạch [25] Bằng chứng DIC bệnh nhân có khối u mô đặc báo cáo khoảng 7% [26], bệnh nhân ung thư bạch cầu cấp nguyên bào tủy lên tới 85% [27] Điều trị bệnh nhân ung thư DIC gặp nhiều khó khăn, hầu hết bệnh nhân tử vong 1-4 tuần [24] Cơ chế bệnh sinh liên quan đến tổn thương chế bảo vệ chống hình hành huyết khối thể: dòng chảy ứ trệ, cân chất đông máu chống đơng máu thể, hoạt hóa thành mạch thúc đẩy hình thành huyết khối [21] Biểu lâm sàng DIC bệnh nhân ung thư thường mức độ nghiêm trọng biểu muộn, sau tiến triển DIC từ từ mạn tính [22] Thậm chí q trình dẫn đến cạn kiệt dần yếu tố đông máu tiểu cầu, chảy máu dấu hiệu lâm sàng điểm DIC [22] TMA khác biệt với DIC biểu ban xuất huyết giảm tiểu cầu hội chứng tán huyết ure máu cao [23] Mặc dù DIC TMA có nhiều đặc điểm chung liên quan chặt chẽ, chẩn đoán điều trị có nhiều điểm khác biệt [28] Trong DIC chủ yếu hoạt hóa tiêu thụ yếu tố đông máu gây tiêu fibrin thứ phát [28]; TMA khởi phát hoạt hóa tiêu thụ tiểu cầu dẫn đến hoạt hóa tổn thương tế bào nội mạch [28] Bệnh học “huyết khối liên quan đến ung thư” (CAT) Nhiều chế bệnh sinh CAT nhận diện, phong phú dựa type bệnh lí ác tính Trước đây, CAT cho tương tác vào ba Virchow ung thư gây đông máu nội mạc rải rác mãn tính, ứ chệ máu tĩnh mạch đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, tổn thương nội mạc hóa trị liệu [29] Những nghiên cứu gần gợi ý vi môi trường mạch máu, bao gồm yếu tố mơ, tiểu cầu, bạch cầu giải thích phần lớn khuynh hướng tăng đông Yếu tố mô dẫn xuất từ khối u ( TF) TF-tiểu phân dương tính (MP), đặc biệt chất từ tế bào ung thư tụy tạo huyết khối qua thử nghiệm ống nghiệm [30] Các nghiên cứu hồi cứu tiến cứu liên quan nồng độ cao TP- positive MPs HKTMSCD [31] [32] Có thử nghiệm tiến hành hứa hẹn TP TP- positive MPs marker sinh học điểm bệnh nhân ung thư có nguy cao mắc HKTMSCD [33] Tăng P- selectin hòa tan- dấu hiệu hoạt hóa tiểu cầu chứng minh liên quan đến tỷ lệ cao có HKTMSCD [34] Tăng biểu nội mơ P-selectin đóng vai trò quan trọng CAT, tăng kết dính bạch cầu [30] [35] tương tác bạch cầu tiểu cầu đóng vai trò quan trọng neutrophil extracellular traps ( NETs) thúc đẩy kết dính tiểu cầu đồng thời hoạt hóa đường đơng máu [36] [37] Nghiên cứu lâm sàng tiến hành để đánh giá vai trò kháng kết tập tiểu cầu dự phòng CAT Cơ chế phân tử dẫn đến tăng đơng bệnh nhân ung thư chưa hiểu biết đầy đủ Cơ chế phân tử chia thành đường trực tiếp đường gián tiếp bệnh nhân ung thư tụy ung thư dày giả thuyết khác giới hạn tiểu cầu liều chống đơng cơng bố Cần có nghiên cứu lớn để giải vấn đề 5.3.3 Bệnh nhân có khối u não Bệnh nhân có khối u não, nguyên phát khối di căn, thuộc đối tượng có nguy cao huyết khối chảy máu, đó, điều trị tối ưu có nhiều khó khăn gây tranh cãi Nguy xuất huyết nội sọ khác biệt khối u di u thần kinh đệm nguyên phát Nghiên cứu bệnh nhân có u di não cho thấy chống đông không làm tăng nguy xuất huyết nội sọ [109] Trong đó, nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có u tế bào thền kinh đệm nguyên phát có nguy xuất huyết nội sọ tăng gấp 3.75 lần liên quan đến chống đông (HR 3.37) [110] Mặc dù tăng nguy xuất huyết nội sọ, không sử dụng chống đông kéo dài làm tăng đáng kể nguy tái phát VTE bệnh nhân u não nguyên phát( HR 11.2) [111] Dựa kết này, lợi ích điều trị chống đơng nhiều nguy cho hầu hết bệnh nhân VTE cấp u di não Tuy nhiên, bệnh nhân u thần kinh đệm nguyên phát, nguy lợi ích chống đơng nên đánh giá cẩn thận nguy chảy máu nguy huyết khối tăng nhóm bệnh nhân 5.3.4 Huyết khối liên quan đến catheter Khoảng 20% ung thư ghi nhân chứng huyết khối liên quan đến catheter có triệu chứng khơng có triệu chứng [112] Dự phòng tiên phát khơng mang lại lợi ích khơng khuyến cáo thường quy [113] Một nghiên cứu bệnh nhân ung thư có huyết khối liên quan đến catheter gợi ý điều trị chống đông để lại catheter [114] Loại chống đông tối ưu thời gian dùng chống đông chưa rõ Khuyến cáo tiếp tục chống đơng kéo dài giữ catheter LMWH chống đông ưu tiên [113] [115] Tuy nhiên khoảng thời gian kéo dài chống đông sau rút bỏ catheter chưa làm rõ thiếu liệu Nghiên cứu CATHETER theo dõi 74 bệnh nhân CRT điều trị dalteparin bắc cầu warfarin Sau tháng, nguy chảy máu 4% khơng có tái phát VTE [114] Nghiên cứu CATHETER sử dụng rivaroxaban cho 70 bệnh nhân ung thư có CRT, sau 12 tuần, tỉ lệ tái phát VTE 1.4% chảy máu lớn 10% [94] 22 KẾT LUẬN VTE nguyên nhân tử vong thứ hai bệnh nhân ung thư ảnh hưởng lên trình điều trị ung thư Vì dự phòng điều trị VTE ưu tiên quan trọng chăm sóc bệnh nhân ung thư Nhiều thử nghiệm gần cho thấy hiệu DOACs điều trị CAT làm tăng tỉ lệ chảy máu không đáng kể so sánh với LMWH Nhiều nghiên cứu cần thiết để trả lời câu hỏi lâm sàng như: dự phòng nguyên phát VTE, điều trị VTE giai đoạn cấp đồng thời có giảm tiểu cầu, hay tái phát VTE điều trị chống đông Bảng 6: Tổng kết hướng dẫn điều trị CAT [116] 23 TÀI LIỆU THAM KHẢO Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H cộng (2013) Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis Blood, 122(10), 1712–1723 Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S cộng (2005) Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis JAMA, 293(6), 715–722 Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E cộng (2007) Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy J Thromb Haemost, 5(3), 632–634 Lee A.Y.Y., Levine M.N., Baker R.I cộng (2003) Low-molecularweight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer N Engl J Med, 349(2), 146–153 Zwicker J.I., Furie B.C., Furie B (2007) Cancer-associated thrombosis Crit Rev Oncol Hematol, 62(2), 126–136 Trousseau A (Armand) (1865), Clinique médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, Paris ; New York : Baillière Heit J.A., Mohr D.N., Silverstein M.D cộng (2000) Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study Arch Intern Med, 160(6), 761–768 Shen V.S Pollak E.W (1980) Fatal pulmonary embolism in cancer patients: is heparin prophylaxis justified? South Med J, 73(7), 841–843 Lee A.Y.Y (2003) Epidemiology and management of venous thromboembolism in patients with cancer Thromb Res, 110(4), 167–172 10 Levi M (2014) Cancer-related coagulopathies Thrombosis Research, 133, S70–S75 11 Eichinger S (2016) Cancer associated thrombosis: risk factors and outcomes Thromb Res, 140 Suppl 1, S12-17 12 Neutrophil extracellular trap (NET) impact on deep vein thrombosis PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 13 Aird W.C (2007) Vascular bed-specific thrombosis J Thromb Haemost, Suppl 1, 283–291 14 Naess I.A., Christiansen S.C., Romundstad P cộng (2007) Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study J Thromb Haemost, 5(4), 692–699 15 Connolly G.C Francis C.W (2013) Cancer-associated thrombosis Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013, 684–691 16 Rigdon E.E (2000) Trousseau’s syndrome and acute arterial thrombosis Cardiovasc Surg, 8(3), 214–218 17 Risk of Arterial Thromboembolism in Patients With Cancer - PubMed NCBI , accessed: 04/07/2019 18 Platelet-Vessel Wall Interactions in Hemostasis and Thrombosis - PubMed NCBI , accessed: 04/07/2019 19 Arterial Thrombosis in Patients with Cancer - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 20 Mi Y., Yan S., Lu Y cộng (2016) Venous thromboembolism has the same risk factors as atherosclerosis: A PRISMA-compliant systemic review and meta-analysis Medicine (Baltimore), 95(32), e4495 21 Coagulation in Cancer | David Green | Springer , accessed: 04/07/2019 22 Levi M (2016) Management of cancer-associated disseminated intravascular coagulation Thrombosis Research, 140, S66–S70 23 Thrombotic Microangiopathy in the Cancer Patient - Abstract - Acta Haematologica 2001, Vol 106, No 1-2 - Karger Publishers , accessed: 04/07/2019 24 Lee K., Hwang I.G., Jang J cộng (2011) Treatment outcomes of chemotheraphy for advanced gastric cancer with disseminated intravascular coagulation JCO, 29(15_suppl), e14532–e14532 25 Thachil J., Falanga A., Levi M cộng (2015) Management of cancerassociated disseminated intravascular coagulation: guidance from the SSC of the ISTH J Thromb Haemost, 13(4), 671–675 26 Disseminated intravascular coagulation in solid tumors: clinical and pathologic study - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 27 Barbui T Falanga A (2001) Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia Semin Thromb Hemost, 27(6), 593–604 28 Wada H., Matsumoto T., Suzuki K cộng (2018) Differences and similarities between disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathy Thromb J, 16, 14 29 Lip G.Y.H., Chin B.S.P., Blann A.D (2002) Cancer and the prothrombotic state Lancet Oncol, 3(1), 27–34 30 Cancer cell-derived microparticles bearing P-selectin glycoprotein ligand accelerate thrombus formation in vivo - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 31 Thaler J., Ay C., Mackman N cộng (2012) Microparticle-associated tissue factor activity, venous thromboembolism and mortality in pancreatic, gastric, colorectal and brain cancer patients J Thromb Haemost, 10(7), 1363–1370 32 Zwicker J.I., Liebman H.A., Neuberg D cộng (2009) Tumorderived tissue factor-bearing microparticles are associated with venous thromboembolic events in malignancy Clin Cancer Res, 15(22), 6830– 6840 33 Geddings J.E Mackman N (2013) Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients Blood, 122(11), 1873–1880 34 High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 35 Prophylactic P-selectin inhibition with PSI-421 promotes resolution of venous thrombosis without anticoagulation - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 36 Clark S.R., Ma A.C., Tavener S.A cộng (2007) Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood Nat Med, 13(4), 463–469 37 Extracellular DNA traps promote thrombosis - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 38 Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment , accessed: 04/07/2019 39 Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N cộng (1998) Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study Arch Intern Med, 158(6), 585–593 40 Khorana A.A., Francis C.W., Culakova E cộng (2007) Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients Cancer, 110(10), 2339–2346 41 Vergati M., Della-Morte D., Ferroni P cộng (2013) Increased risk of chemotherapy-associated venous thromboembolism in elderly patients with cancer Rejuvenation Res, 16(3), 224–231 42 Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 43 Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 44 Epidemiology and Risk Factors for Venous , Thrombosis accessed: 04/07/2019 45 Agnelli G., Bolis G., Capussotti L cộng (2006) A clinical outcomebased prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project Ann Surg, 243(1), 89–95 46 Khorana A.A Connolly G.C (2009) Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer J Clin Oncol, 27(29), 4839– 4847 47 Cronin-Fenton D.P., Søndergaard F., Pedersen L.A cộng (2010) Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population: a population-based cohort study in Denmark, 19972006 Br J Cancer, 103(7), 947–953 48 Blom J.W., Doggen C.J.M., Osanto S cộng (2005) Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis JAMA, 293(6), 715–722 49 Ahlbrecht J., Dickmann B., Ay C cộng (2012) Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study J Clin Oncol, 30(31), 3870–3875 50 The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 51 Piovella F., Wang C.-J., Lu H cộng (2005) Deep-vein thrombosis rates after major orthopedic surgery in Asia An epidemiological study based on postoperative screening with centrally adjudicated bilateral venography J Thromb Haemost, 3(12), 2664–2670 52 Khorana A.A., Dalal M., Lin J cộng (2013) Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States Cancer, 119(3), 648–655 53 Doll D.C (1986) Acute Vascular Ischemic Events After Cisplatin-Based Combination Chemotherapy for Germ-Cell Tumors of the Testis Ann Intern Med, 105(1), 48 54 Czaykowski P.M., Moore M.J., Tannock I.F (1998) High risk of vascular events in patients with urothelial transitional cell carcinoma treated with cisplatin based chemotherapy J Urol, 160(6 Pt 1), 2021–2024 55 Nalluri S.R., Chu D., Keresztes R cộng (2008) Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis JAMA, 300(19), 2277–2285 56 Lee A.Y.Y., Levine M.N., Butler G cộng (2006) Incidence, risk factors, and outcomes of catheter-related thrombosis in adult patients with cancer J Clin Oncol, 24(9), 1404–1408 57 Hanna D.L., White R.H., Wun T (2013) Biomolecular markers of cancer-associated thromboembolism Crit Rev Oncol Hematol, 88(1), 19– 29 58 Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 59 Kodama J., Seki N., Masahiro S cộng (2010) D-dimer level as a risk factor for postoperative venous thromboembolism in Japanese women with gynecologic cancer Ann Oncol, 21(8), 1651–1656 60 Ay C., Vormittag R., Dunkler D cộng (2009) D-dimer and prothrombin fragment + predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study J Clin Oncol, 27(25), 4124–4129 61 Pre- and postoperative state of coagulation and fibrinolysis in plasma of patients with benign and malignant colorectal disease-A preliminary study Forskning - Aarhus Universitet , accessed: 04/07/2019 62 Vormittag R., Simanek R., Ay C cộng (2009) High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: the cancer and thrombosis study Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29(12), 2176–2181 63 Thaler J., Preusser M., Ay C cộng (2013) Intratumoral tissue factor expression and risk of venous thromboembolism in brain tumor patients Thromb Res, 131(2), 162–165 64 Wang J.-G., Geddings J.E., Aleman M.M cộng (2012) Tumorderived tissue factor activates coagulation and enhances thrombosis in a mouse xenograft model of human pancreatic cancer Blood, 119(23), 5543– 5552 65 Jensvoll H., Blix K., Brækkan S.K cộng (2014) Platelet count measured prior to cancer development is a risk factor for future symptomatic venous thromboembolism: the Tromsø Study PLoS ONE, 9(3), e92011 66 Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E cộng (2008) Development and validation of a predictive model for chemotherapyassociated thrombosis Blood, 111(10), 4902–4907 67 Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 68 Gould T.J., Vu T.T., Swystun L.L cộng (2014) Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms Arterioscler Thromb Vasc Biol, 34(9), 1977–1984 69 Schwarzenbach H., Hoon D.S.B., Pantel K (2011) Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients Nat Rev Cancer, 11(6), 426–437 70 Khorana A.A (2009) Cancer and thrombosis: implications of published guidelines for clinical practice Ann Oncol, 20(10), 1619–1630 71 Louzada M.L., Carrier M., Lazo-Langner A cộng (2012) Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism Circulation, 126(4), 448–454 72 Louzada M.L., Carrier M., Lazo-Langner A cộng Development of a Clinical Prediction Rule for Risk Stratification of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients With Cancer-Associated Venous Thromboembolism 73 Predicting the risk of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer: A prospective cohort study - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 74 Chee C.E., Ashrani A.A., Marks R.S cộng (2014) Predictors of venous thromboembolism recurrence and bleeding among active cancer patients: a population-based cohort study Blood, 123(25), 3972–3978 75 Khorana A.A., Kamphuisen P.W., Meyer G cộng (2017) Tissue Factor As a Predictor of Recurrent Venous Thromboembolism in Malignancy: Biomarker Analyses of the CATCH Trial J Clin Oncol, 35(10), 1078–1085 76 Guo Q., Huang B., Zhao J cộng (2017) Perioperative Pharmacological Thromboprophylaxis in Patients With Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis Ann Surg, 265(6), 1087–1093 77 Fagarasanu A., Alotaibi G.S., Hrimiuc R cộng (2016) Role of Extended Thromboprophylaxis After Abdominal and Pelvic Surgery in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis Ann Surg Oncol, 23(5), 1422–1430 78 Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practi - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 79 Khorana A.A., Carrier M., Garcia D.A cộng (2016) Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism J Thromb Thrombolysis, 41(1), 81–91 80 Di Nisio M., Porreca E., Otten H.-M cộng (2014) Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy Cochrane Database Syst Rev, (8), CD008500 81 Use of heparins in patients with cancer: individual participant data metaanalysis of randomised trials study protocol , accessed: 03/07/2019 82 Dalteparin thromboprophylaxis in cancer patients at high risk for venous thromboembolism: A randomized trial - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 83 Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 84 Palumbo A., Cavo M., Bringhen S cộng (2011) Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial J Clin Oncol, 29(8), 986–993 85 Levine M.N., Gu C., Liebman H.A cộng (2012) A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancer J Thromb Haemost, 10(5), 807–814 86 Wang T., Li A., Garcia D (2018) Managing thrombosis in cancer patients Res Pract Thromb Haemost, 2(3), 429–438 87 Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomize - PubMed - NCBI , accessed: 03/07/2019 88 Hull R.D., Pineo G.F., Brant R.F cộng (2006) Long-term lowmolecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer Am J Med, 119(12), 1062–1072 89 Lee A.Y.Y., Kamphuisen P.W., Meyer G cộng (2015) Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer: A Randomized Clinical Trial JAMA, 314(7), 677–686 90 Carrier M., Cameron C., Delluc A cộng (2014) Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis: a systematic review and meta-analysis Thromb Res, 134(6), 1214–1219 91 Posch F., Königsbrügge O., Zielinski C cộng (2015) Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: A network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants Thromb Res, 136(3), 582– 589 92 Theberge I., Bowdridge J., Forgie M.A cộng (2017) Rivaroxaban shows promise as effective therapy for cancer patients with venous thromboembolic disease Thromb Res, 152, 4–6 93 Pignataro B.S., Nishinari K., Cavalcante R.N cộng (2017) Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism in 400 Patients With Active Cancer: A Single-Center Experience Clin Appl Thromb Hemost, 23(7), 883–887 94 Davies G.A., Lazo-Langner A., Gandara E cộng (2018) A prospective study of Rivaroxaban for central venous catheter associated upper extremity deep vein thrombosis in cancer patients (Catheter 2) Thromb Res, 162, 88–92 95 Edoxaban for the Treatment Thromboembolism of Cancer-Associated | , Venous NEJM accessed: 03/07/2019 96 Anticoagulation Therapy in Selected Cancer Patients at Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism: Results of the Select-DTM Pilot Trial | Blood Journal , accessed: 03/07/2019 97 Khorana A.A., McCrae K.R., Milentijevic D cộng (2017) Current practice patterns and patient persistence with anticoagulant treatments for cancer-associated thrombosis Res Pract Thromb Haemost, 1(1), 14–22 98 Jara-Palomares L., Solier-Lopez A., Elias-Hernandez T cộng (2017) Tinzaparin in cancer associated thrombosis beyond 6months: TiCAT study Thromb Res, 157, 90–96 99 Francis C.W., Kessler C.M., Goldhaber S.Z cộng (2015) Treatment of venous thromboembolism in cancer patients with dalteparin for up to 12 months: the DALTECAN Study J Thromb Haemost, 13(6), 1028–1035 100 Carrier M., Le Gal G., Cho R cộng (2009) Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients J Thromb Haemost, 7(5), 760–765 101 Luk C., Wells P.S., Anderson D cộng (2001) Extended outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of recurrent venous thromboembolism despite warfarin therapy Am J Med, 111(4), 270–273 102 Ihaddadene R., Le Gal G., Delluc A cộng (2014) Dose escalation of low molecular weight heparin in patients with recurrent cancer-associated thrombosis Thromb Res, 134(1), 93–95 103 Schulman S., Zondag M., Linkins L cộng (2015) Recurrent venous thromboembolism in anticoagulated patients with cancer: management and short-term prognosis J Thromb Haemost, 13(6), 1010–1018 104 Hitron A., Steinke D., Sutphin S cộng (2011) Incidence and risk factors of clinically significant chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with solid tumors J Oncol Pharm Pract, 17(4), 312–319 105 Ibrahim R.B., Skewes M.D., Kuriakose P (2016) “Sailing in troubled waters”: a review of the use of anticoagulation in adult cancer patients with thrombocytopenia Blood Coagul Fibrinolysis, 27(6), 615–630 106 Carrier M., Khorana A.A., Zwicker J.I cộng (2013) Management of challenging cases of patients with cancer-associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH J Thromb Haemost, 11(9), 1760–1765 107 Brunson A., Ho G., White R cộng (2016) Inferior vena cava filters in patients with cancer and venous thromboembolism (VTE): patterns of use and outcomes Thromb Res, 140 Suppl 1, S132-141 108 Li A., Davis C., Wu Q cộng (2017) Management of venous thromboembolism during thrombocytopenia after autologous hematopoietic cell transplantation Blood Adv, 1(12), 707–714 109 Donato J., Campigotto F., Uhlmann E.J cộng (2015) Intracranial hemorrhage in patients with brain metastases treated with therapeutic enoxaparin: a matched cohort study Blood, 126(4), 494–499 110 Mantia C., Uhlmann E.J., Puligandla M cộng (2017) Predicting the higher rate of intracranial hemorrhage in glioma patients receiving therapeutic enoxaparin Blood, 129(25), 3379–3385 111 Recurrent venous thromboembolism in glioblastoma - PubMed - NCBI , accessed: 04/07/2019 112 Lee A.Y.Y Kamphuisen P.W (2012) Epidemiology and prevention of catheter-related thrombosis in patients with cancer J Thromb Haemost, 10(8), 1491–1499 113 Carrier M., Lazo–Langner A., Shivakumar S cộng (2015) Clinical challenges in patients with cancer-associated thrombosis: Canadian expert consensus recommendations Curr Oncol, 22(1), 49–59 114 Kovacs M.J., Kahn S.R., Rodger M cộng (2007) A pilot study of central venous catheter survival in cancer patients using low-molecularweight heparin (dalteparin) and warfarin without catheter removal for the treatment of upper extremity deep vein thrombosis (The Catheter Study) J Thromb Haemost, 5(8), 1650–1653 115 Debourdeau P., Farge D., Beckers M cộng (2013) International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of thrombosis associated with central venous catheters in patients with cancer J Thromb Haemost, 11(1), 71–80 116 Elyamany G., Alzahrani A.M., Bukhary E (2014) Cancer-Associated Thrombosis: An Overview Clin Med Insights Oncol, 8, 129–137 ... thành huyết khối Vì bệnh nhân ung thư tăng nguy mắc VTE bệnh nhân không ung thư Biến chứng huyết khối bệnh nhân ung thư bao gồm: huyết khối tĩnh mạch, động mạch DIC [10] [11] 1.1 Huyết khối tĩnh mạch. .. so với bệnh nhân không ung thư [2] Và huyết khối tĩnh mạch sâu chi nguyên nhân gây tử vong thứ hai bệnh nhân ung thư, sau tử vong ung thư [3] Huyết khối tĩnh mạch sâu chi điều trị huyết khối tác... Dự phòng nguyên phát huyết khối bệnh nhân ung thư 4.1 Dự phòng huyết khối bênh nhân ung thư ngoại khoa Nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thực vai trò thời gian tối ưu dự phòng huyết khối Dự