NGHIÊN cứu một số đặc điểm DI TRUYỀN mức tế bào ở một số THỂ BỆNH hội CHỨNG rối LOẠN SINH tủy tại TRUNG tâm HUYẾT học TRUYỀN máu, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HÀ HỒNG QUẢNG NGHI£N CøU MéT Số ĐặC ĐIểM DI TRUYềN MứC Tế BàO MộT Sè THĨ BƯNH HéI CHøNG RèI LO¹N SINH TđY T¹I TRUNG TÂM HUYếT HọC TRUYềN MáU, BệNH VIệN BạCH MAI Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Minh Phương HÀ NỘI – 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AML : Acute myeloid leukemia BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân ĐM : Đông máu LXMc : Lơ xê mi cấp NST : Nhiễm sắc thể HC : Hồng cầu HST : Huyết sắc tố TB : Trung bình TC : Tiểu cầu SLBC : Số lượng bạch cầu SLTC : Số lượng tiểu cầu WHO : World Health Organization NC : Nghiên cứu NST : Nhiễm sắc thể TB : Tế bào XN : Xét nghiệm AML : Acute myeloid leukemia ANC : Absolute neutrophil count BM : Bone marrow Del : Delete EB : Excess blasts Hb : Hemoglobin IHA : Autoimmune hemolytic anemia IPSS : International Prognostic Scoring System IPSS-R : Revised International Prognostic Scoring System MDS : Myelodysplastic syndromes MDS-EB : MDS with excess blasts MDS-RS : MDS with ring sideroblast SLD : Multilinaeage dysplasia PB : Peripheral blood PLT : Plalete RA : Refractory anemia RAEB : Refractory anemia with excess blasts RARS : Refractory anemia with ring sideroblast RCMP : Refractory cytopenia with multilineage dysplasia RCUD : Refractory cytopenia with unilineage dysplasia RN : Refractory neutropenia RS : Ring sideroblast RT : Refractory thrombocytopenia U : Unclassifiable WPSS : WHO Classification-Based Prognostic Scoring System MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (myelodysplastic syndrome – MDS) nhóm bệnh bao gồm rối loạn ác tính dịng tế bào gốc tạo máu tủy xương dẫn đến biểu bất thường hình thái, sinh máu khơng hiệu máu tủy có nguy tiến triển thành Lơ xê mi cấp [1],[2] Sự phát triển nhanh chóng công nghệ sinh học phân tử tế bào làm sáng tỏ thêm chế sinh lý bệnh học phân tử hội chứng rối loạn sinh tủy, mang lại tiến lớn chẩn đoán giúp ước lượng tiên lượng bệnh nhân ảnh hưởng đến kế hoạch đáp ứng điều trị [1] Cùng với phát triển kỹ thuật chẩn đoán đại, bất thường di truyền học đột biến điểm bất thường số lượng phát lượng lớn bệnh nhân MDS [3] Hơn 50% trường hợp mắc hội chứng rối loạn sinh tủy biểu đột biến điểm xơ-ma, điều làm gián đoạn q trình sống cịn tế bào, bao gồm không hạn chế chế sửa chữa DNA, dịng thác tín hiệu, nối mRNA điều hịa ngồi gene [2],[4] Các liệu mở rộng thêm hiểu biết bệnh học hội chứng rối loạn sinh tủy, giải mã đường sinh học mà chúng đích loại thuốc mới, giúp phát triển hướng điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy Sự kết hợp bất thường khác nhiễm sắc thể đột biến điểm xơ ma góp phần làm phong phú bệnh cảnh lâm sàng hội chứng rối loạn sinh tủy [5] Các karyotype bệnh lý phần hệ thống tính điểm International Prognostic Scoring System (IPSS) sử dụng để tính toán tiên lượng bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy Các bất thường tế bào mắc phải phát 40-50% trường hợp hội chứng rối loạn sinh tủy ý nghĩa lâm sàng karyotype đóng vai trị quan trọng q trình điều trị diễn biến bệnh [3], [4] Việc xác định gen cụ thể bị ảnh hưởng bất thường tế bào học thách thức hậu loại bất thường cần làm sáng tỏ thêm [6] Để trả lời cho câu hỏi đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với tên đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm di truyền mức tế bào số thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy TT HHTM, bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu chính: Mơ tả số đặc điểm di truyền mức tế bào số thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy TT HHTM bệnh viện Bạch Mai Mơ tả phân nhóm nguy mối liên quan với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY 1.1.1 Giới thiệu chung hội chứng rối loạn sinh tủy Hội chứng rối loạn sinh tủy Myelodysplastic - Syndrome (MDS) thuật ngữ sử dụng để khái quát nhóm bệnh ung thư tế bào tủy đa dạng mà có điểm chung (1) nguồn gốc chúng phát sinh từ đột biến soma tế bào gốc tạo máu vạn năng, (2) tạo máu không hiệu quả, (3) xu hướng tiến triển đến bệnh bạch cầu tủy cấp tính [7] Các thuật ngữ khác sử dụng để chẩn đoán MDS, từ bệnh “bạch cầu thiếu máu” (leukanaemia) năm 1900, đến tiền lơ xê mi năm 1953, “lơ xê mi cấp tiềm tàng” (smouldering acute leukemia) vào năm 1963 cuối năm 1982 phân loại quốc tế đầu tiền MDS nhóm French American British (FAB) công bố [8] Phân loại sửa đổi WHO vào năm 2001, 2008 vào năm 2016 [9], [10], [11] Ở Mỹ, thống kê năm 2003 – 2008 tần suất mắc MDS từ 4.1 đến 4.6 ca 100000 người [12], [13] So với tần suất mắc bệnh lý huyết học ác tính MDS xếp hàng thứ Anh giai đoạn 2004 - 2011 [14], [15] thứ Hàn Quốc giai đoạn 1999 – 2008 [16] Trong MDS, bất thường nhiễm sắc thể quan sát từ 30 đến 80% số bệnh nhân tùy thuộc vào phân loại nhóm MDS liệu bệnh có phải nguyên phát hay không, bệnh lý huyết học ác tính trước xảy hóa trị xạ trị [3], [17] Trong số 20-70% bệnh nhân cịn lại có Karyotype bình thường, ngày có nhiều chứng chứng minh có thay đổi mức siêu hiển vi đột biến điểm, đoạn siêu nhỏ (microdeletions), khuếch đại nhỏ, thay đổi nguyên sinh chất thông tin di truyền uniparental disomy (UPD) tạo nên sở di truyền học bệnh [18], [19], [20] Sự không đồng tế bào học MDS vô lớn Trong nghiên cứu đa trung tâm Đức-Áo, kết cho thấy phát thay đổi Karyotype 1080 (52%) bệnh nhân tổng số 2072 bệnh nhân mắc MDS với tổng số 2370 bất thường nhiễm sắc thể Chia nhỏ phân nhóm nhiễm sắc thể bất thường giống với xác định 684 loại bất thường tế bào học khác Karyotypes bất thường cho thấy mối liên hệ rõ ràng với mức độ nghiêm trọng MDS, tăng với số lượng tế bào blast tủy cường độ loạn sản tế bào [3] 1.1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh Phần lớn khó khăn việc điều trị bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy liên quan đến tính khơng đồng mặt sinh học họ, bệnh nhân có nhóm chứa thơng tin đột biến di truyền tế bào tủy hỗn tạp [21] Trong suốt thập kỷ vừa qua, có bước tiến lớn nghiên cứu đặc điểm sinh học phân tử hội chứng rối loạn sinh tủy [18], [22], [23]Các nghiên cứu nhóm tỉ lệ mắc đột biến soma góp phần vào chế gây rối loạn chức đường truyền tín hiệu hội chứng rối loạn sinh tủy liên quan chúng với tiên lượng bệnh đáp ứng với số thuốc định Thêm vào đó, liệu mô tả xuất chế liên quan đến miễn dịch gây ức chế khả tự xóa dịng ác tính thể hội chứng rối loạn sinh tủy [24] 1.1.2.1 Toàn cảnh di truyền sinh học tử hội chứng rối loạn sinh tủy Hiện có 45 đột biến gây bệnh gen soma phát hội chứng rối loạn sinh tủy có liên quan đến nhiều chức khác nhau, 10 bao gồm sửa đổi histone, sửa chữa DNA, điều hịa ngồi gen, ghép nối ARN, phiên mã, tái thiết chromatin, mạng lưới tín hiệu kinase [25] Hình 1.1 Các đích phân tử liệu pháp điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy Sự không đồng bất thường phân tử có nhóm rối loạn hội chứng rối loạn sinh tủy, liên quan đến nhiều loại gen soma bị đột biến chức sinh học chúng, mà trình bày với thuốc điều trị thử nghiệm lâm sàng tập trung vào tổn thương Nguồn: Alex Aleshin, and Peter L Greenberg Blood Adv 2018;2:2787-2797 Tại thời điểm chẩn đoán, hầu hết trường hợp MDS phức tạp mặt di truyền, với nhiều dòng chứa đa đột biến nhau, điều góp phần vào trình tiến triển bệnh và/hoặc tái phát, việc tạo máu thường bị chi phối dòng đặc hiệu [26] Với việc áp dụng rộng rãi giải trình tự gen theo mục tiêu, giúp nhận 80 phần trăm bệnh nhân mắc rối loạn sinh tủy ẩn chứa đột bệnh gene biết [23] Tuy nhiên, đột biết tái phát chiếm tỉ lệ nhỏ (khoảng 10%), số có từ 25 gene trở lên có liên quan đến tiên lượng bệnh Thường có đột biến bù trừ xảy Tuy nhiên, số loại đột biết định ghi nhận 44 Chan S.M., Thomas D., Corces-Zimmerman M.R., et al (2015) Isocitrate dehydrogenase and mutations induce BCL-2 dependence in acute myeloid leukemia Nat Med, 21(2), 178–184 45 Issa J.-P.J (2013) The myelodysplastic syndrome as a prototypical epigenetic disease Blood, 121(19), 3811–3817 46 Hanahan D and Weinberg R.A (2011) Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell, 144(5), 646–674 47 Dang L., Yen K., and Attar E.C (2016) IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics Ann Oncol, 27(4), 599–608 48 Dang L., White D.W., Gross S., et al (2009) Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate Nature, 462(7274), 739 49 Ward P.S., Patel J., Wise D.R., et al (2010) The Common Feature of Leukemia-Associated IDH1 and IDH2 Mutations Is a Neomorphic Enzyme Activity Converting α-Ketoglutarate to 2-Hydroxyglutarate Cancer Cell, 17(3), 225–234 50 Clark O., Yen K., and Mellinghoff I.K (2016) Molecular Pathways: Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Cancer Clin Cancer Res, 22(8), 1837–1842 51 Network T.C.G.A.R (2013) Genomic and Epigenomic Landscapes of Adult De Novo Acute Myeloid doi.org/10.1056/NEJMoa1301689, Leukemia https:// , accessed: 07/18/2019 52 Lin C.-C., Hou H.-A., Chou W.-C., et al (2014) IDH mutations are closely associated with mutations of DNMT3A, ASXL1 and SRSF2 in patients with myelodysplastic syndromes and are stable during disease evolution Am J Hematol, 89(2), 137–144 53 DiNardo C.D., Jabbour E., Ravandi F., et al (2016) IDH1 and IDH2 mutations in myelodysplastic syndromes and role in disease progression Leukemia, 30(4), 980–984 54 Thol F., Weissinger E.M., Krauter J., et al (2010) IDH1 mutations in patients with myelodysplastic syndromes are associated with an unfavorable prognosis Haematologica, 95(10), 1668–1674 55 Jin J., Hu C., Yu M., et al (2014) Prognostic Value of Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Myelodysplastic Syndromes: A Retrospective Cohort Study and Meta-Analysis PLOS ONE, 9(6), e100206 56 Bejar R., Papaemmanuil E., Haferlach T., et al (2015) Somatic Mutations in MDS Patients Are Associated with Clinical Features and Predict Prognosis Independent of the IPSS-R: Analysis of Combined Datasets from the International Working Group for Prognosis in MDSMolecular Committee Blood, 126(23), 907–907 57 Kawauchi K., Ogasawara T., Yasuyama M., et al (2009) The PI3K/Akt pathway as a target in the treatment of hematologic malignancies Anticancer Agents Med Chem, 9(5), 550–559 58 Seetharam M., Fan A.C., Tran M., et al (2012) Treatment of Higher Risk Myelodysplastic Syndrome Patients Unresponsive to Hypomethylating Agents with ON 01910.Na Leuk Res, 36(1), 98–103 59 Poli A., Ratti S., Finelli C., et al (2018) Nuclear translocation of PKC-α is associated with cell cycle arrest and erythroid differentiation in myelodysplastic syndromes (MDSs) FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol, 32(2), 681–692 60 Follo M.Y., Mongiorgi S., Bosi C., et al (2007) The Akt/Mammalian Target of Rapamycin Signal Transduction Pathway Is Activated in HighRisk Myelodysplastic Syndromes and Influences Cell Survival and Proliferation Cancer Res, 67(9), 4287–4294 61 Borges D de P., dos Santos A.W.A., Paier C.R.K., et al (2018) Prognostic importance of Aurora Kinases and mitotic spindle genes transcript levels in Myelodysplastic syndrome Leuk Res, 64, 61–70 62 Olnes M.J., Shenoy A., Weinstein B., et al (2012) Directed therapy for patients with myelodysplastic syndromes (MDS) by suppression of cyclin D1 with ON 01910.Na Leuk Res, 36(8), 982–989 63 Krönke J., Fink E.C., Hollenbach P.W., et al (2015) Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS Nature, 523(7559), 183–188 64 Chun A.W., Cosenza S.C., Taft D.R., et al (2009) Preclinical pharmacokinetics and in vitro activity of ON 01910.Na, a novel anticancer agent Cancer Chemother Pharmacol, 65(1), 177–186 65 Prasad A., Park I.-W., Allen H., et al (2009) Styryl sulfonyl compounds inhibit translation of cyclin D1 in mantle cell lymphoma cells Oncogene, 28(12), 1518–1528 66 Gumireddy K., Reddy M.V.R., Cosenza S.C., et al (2005) ON01910, a non-ATP-competitive small molecule inhibitor of Plk1, is a potent anticancer agent Cancer Cell, 7(3), 275–286 67 Garcia-Manero G., Fenaux P., Al-Kali A., et al (2016) Rigosertib versus best supportive care for patients with high-risk myelodysplastic syndromes after failure of hypomethylating drugs (ONTIME): a randomised, controlled, phase trial Lancet Oncol, 17(4), 496–508 68 Suragani R.N.V.S., Cadena S.M., Cawley S.M., et al (2014) Transforming growth factor-β superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting late-stage erythropoiesis Nat Med, 20(4), 408–414 69 Francisco L.M., Sage P.T., and Sharpe A.H (2010) The PD-1 Pathway in Tolerance and Autoimmunity Immunol Rev, 236, 219–242 70 Zou W (2006) Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy Nat Rev Immunol, 6(4), 295–307 71 Curiel T.J., Coukos G., Zou L., et al (2004) Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival Nat Med, 10(9), 942–949 72 Curiel T.J (2007) Tregs and rethinking cancer immunotherapy J Clin Invest, 117(5), 1167–1174 73 NCCN Guidelines Version 1.2018 – Myelodysplastic Syndromes – www.nccn.org/patients., BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên: Mã HSBA: Địa chỉ: Ngày vào viện: Chẩn đoán: II CHUYÊN MÔN: Lâm sàng: Thiếu máu: Gan to Lách to Tình trạng xuất huyết Cận lâm sàng 2.1 Chỉ số TB máu ngoại vi: Số lượng TC Số lượng BC hạt Huyết sắc tố 2.2 Xét nghiệm Nhiễm sắc thể đồ máu ngoại vi Nhiễm sắc thể đồ máu tủy xương Kết Huyết tủy đồ Kết Sinh thiết tủy xương Kết xét nghiệm FISH Giới: Tuổi: ... hành nghiên cứu với tên đề tài: ? ?Nghiên cứu số đặc điểm di truyền mức tế bào số thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy TT HHTM, bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục tiêu chính: Mơ tả số đặc điểm di truyền mức. .. mắc hội chứng rối loạn sinh tủy trung tâm huyết học truyền máu bệnh viện Bạch Mai từ 01/10/2019 đến 31/03/2020 * Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: - Bệnh nhân chẩn đoán hội chứng rối loạn sinh tủy. .. tế bào số thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy TT HHTM bệnh viện Bạch Mai Mô tả phân nhóm nguy mối liên quan với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 8 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HỘI