NỒNG độ HOMOCYSTEIN ở BỆNH NHÂN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH điều TRỊ tại VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA VIỆT NAM

Ở tuần hoàn mạch vành córất ít hệ thống nối thông các động mạch với nhau, nên nếu bị tắc một độngmạch, đặc biệt là động mạch lớn thì rất nguy hiểm vì thiếu cung cấp máu chophần mô tương

DƯƠNG THANH SƠN

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGSTS Phạm Thị Hồng Thi

HÀ NỘI – 2019

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh mạch vành 3

1.1.1 Tuần hoàn mạch vành 3

1.1.2 Đại cương về bệnh động mạch vành 7

1.2 Tổng quan về homocysteine 19

1.2.1 Quá trình chuyển hóa homocystein 19

1.2.2 Tăng homocystein máu 25

1.3 Tình hình nghiên cứu về Homocystein trên bệnh nhân bệnh mạch vành 28

1.3.1 Nghiên cứu thế giới 28

1.3.2 Nghiên cứu trong nước 30

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 31

2.1.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 31

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang 31

2.2.2 Cỡ mẫu: Tính theo công thức ước lượng một tỉ lệ 31

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.3.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu 32

2.3.2 Khám lâm sàng các đối tượng nghiên cứu 34

2.3.3 Các chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng: 34

2.4 Hóa chất phương tiện sử dụng trong nghiên cứu 34

2.4.1 Hóa chất 34

2.5.1 Kỹ thuật định lượng Homocysteine: 34

2.5.2 Các xét nghiệm sinh hóa 36

2.5.3 Chụp ĐMV chọn lọc 37

2.5.4 Phân độ nặng của tổn thương ĐMV theo điểm số GENSINI 40

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 41

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 41

Chương 3 Chương 4 42

DỰ KIẾN BÀN LUẬN 42

DỰ KIẾN KẾT LUẬN – KHUYẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân độ đau thắt ngực theo CCS 9 Bảng 1.2: Phân loại Killip ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh 17 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán béo phì của TCYTTG năm 2002 33

bị bệnh mạch vành và khoảng 10% trong số bệnh nhân này tử vong do nhồimáu cơ tim Đây được coi là căn bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, luôn

đe dọa tính mạng người bệnh Vì vậy việc phát hiện sớm, điều trị kịp thờitránh được các biến chứng của bệnh mạch vành là một vấn đề quan trọngtrong công tác chăm sóc sức khỏe cho người bệnh

Mặc dù hàng loạt các yếu tố nguy cơ truyền thống như hút thuốc lá,béo phì, rối loạn lipid máu và tăng huyết áp đã giải thích cho một tỷ lệ lớncác bệnh nhân có biến cố tim mạch Nhưng việc xác định này gặp khó khăn ởcác cá thể không có hoặc chỉ có một vài yếu tố nguy cơ truyền thống chínhhay các thang điểm dự đoán nguy cơ thấp [89] Trong những năm gần đâynhiều tác giả trong nước và nước ngoài đã chú ý đến một yếu tố độc lập làmgia tăng thêm các nguy cơ mắc bệnh tim mạch, đó là Homocysteine huyếttương [24] Homocystein là một axit amin có chứa nhóm sulfur trong phân tửđược tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin Trong huyết tươnghomocystein toàn phần tồn tại dưới dạng tự do và kết hợp Homocystein máu

đã được công nhận là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh xơ vữa động mạch

từ gần năm thập kỷ qua [94], [159] Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu lâmsàng và dịch tễ chỉ ra rằng tăng homocystein máu có liên quan đến sự pháttriển xơ vữa huyết khối do tăng tạo cục máu đông tình trạng stress oxy hóa rối

loạn chức năng nội mạc tăng sinh cơ trơn; là yếu tố nguy cơ mới của nhiềubệnh; độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống khác [41], [104], [123],[146] Tăng mỗi 5 µmol/L nồng độ homocystein sẽ tăng khoảng 20% - 30%nguy cơ các biến cố của bệnh động mạch vành [108], [114], [119].do đó sửdụng xét nghiệm homocysteine huyết tương có thể giúp ích cho các nhà timmạch trong việc chẩn đoán sớm, tiên lượng và theo dõi điều trị bệnh mạchvành [23], [24] Homocysteine và xét nghiệm homocysteine huyết tương lànhững vấn đề mới còn ít được nghiên cứu ở Việt Nam đặc biệt là trong bệnh

lý mạch vành Tìm hiểu sự thay đổi homocysteine huyết tương và giá trị củaxét nghiệm này trong chẩn đoán và theo dõi bệnh mạch vành là cơ sở để

chúng tôi thực hiện nghiên cứu: “Nồng độ homocystein ở bệnh nhân bệnh động mạch vành điều trị tại Viện tim mạch quốc gia Việt Nam” với hai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh mạch vành

1.1.1 Tuần hoàn mạch vành

1.1.1.1 Đặc điểm của tuần hoàn mạch vành

- Tuần hoàn mạch vành vừa là tuần hoàn dinh dưỡng của tim, đảm bảocung cấp oxy và các chất dinh dưỡng cho tim hoạt động, lại vừa chịu ảnhhưởng của hoạt động tim, vì tim co bóp tống máu vào động mạch chủ, nơixuất phát của động mạch vành

- Tuần hoàn mạch vành quan trọng ở chỗ nó đảm bảo cho tim hoạt độngtức là đảm bảo tưới máu cho toàn bộ cơ thể

- Về mặt cấu trúc - chức năng, tuần hoàn mạch vành gồm hai động mạch

là động mạch vành phải và động mạch vành trái, xuất phát từ quai động mạchchủ ngay sau van tổ chim Động mạch vành trái chủ yếu cung cấp máu chomặt trước và mặt bên của tâm thất trái Động mạch vành phải cung cấp máucho toàn bộ tâm thất phải và mặt sau tâm thất trái Ở tuần hoàn mạch vành córất ít hệ thống nối thông các động mạch với nhau, nên nếu bị tắc một độngmạch, đặc biệt là động mạch lớn thì rất nguy hiểm vì thiếu cung cấp máu chophần mô tương ứng, gây nhồi máu cơ tim có thể dẫn đến tử vong

- Tuần hoàn mạch vành diễn ra trong một khối cơ rỗng, luôn co bóp nhịpnhàng, nên động học máu của tuần hoàn mạch vành cũng thay đổi một cáchnhịp nhàng Vì tâm thất trái co bóp mạnh hơn tâm thất phải, nên tuần hoànmạch vành ở tâm thất trái thay đổi theo nhịp hoạt động của tim nhiều hơn tâmthất phải Máu tưới tâm thất phải chỉ có ở thì tâm trương, trong thì tâm thuhầu như không có máu tưới Còn tâm thất phải thì máu tưới đều, tuy vậy trongthì tâm thu lượng máu tới tâm thất phải cũng ít hơn - Áp suất và tốc độ máutrong tuần hoàn mạch vành thay đổi theo các giai đoạn hoạt động của tim:

trong giai đoạn đầu của thì tâm thu (lúc tim bắt đầu tống máu vào động mạchchủ) áp suất máu trong hệ thống mạch vành tăng lên đột ngột, tốc độ dòngmáu tăng chậm sau đó Trong giai đoạn tâm thu mạnh sau đó (ở thì tống máu)

áp suất vẫn cao, nhưng tốc độ dòng máu thì giảm do cơ tâm thất bóp chặt, đặcbiệt ở tâm thất trái tốc độ dòng máu giảm thấp hẳn Trong thì tâm trương ápsuất giảm, nhưng tốc độ dòng máu tăng, do cơ tim giãn ra hoàn toàn, mởthông lưới mạch vành

- Lưu lượng mạch vành: ở người bình thường lưu lượng mạch vành lúcnghỉ khoảng 225 ml/phút, tức là 80 ml/100gam/phút (quả tim nặng khoảng

250 - 300 gam) Trong lao động nặng, lưu lượng mạch vành có thể tăng lên 4

- 5 lần để đáp ứng với nhu cầu cung cấp oxy cho tim hoạt động

- Mức tiêu thụ oxy của cơ tim: khi nghỉ ngơi, tim tiêu thụ khoảng 12%tổng lượng oxy của cơ thể, tức là khoảng 30 ml/phút hay 10 ml/100gam/phút.Hiệu số sử dụng oxy trong 100 ml máu (so sánh giữa lượng oxy ở động mạchvới lượng oxy ở tĩnh mạch) là khoảng 11 - 12 ml oxy/100ml máu, cao nhấttrong các mô của cơ thể 1.1.1.2 Điều hòa lưu lượng mạch vành Lưu lượngmạch vành được điều hòa bằng cơ chế thần kinh và thể dịch Trong đó vai tròđiều hòa tại chỗ của oxy là yếu tố quan trọng và cơ bản nhất

Vai trò của oxy

Lưu lượng mạch vành phụ thuộc vào nhu cầu dinh dưỡng của cơ tim.Trong đó nhu cầu oxy là yếu tố cơ bản điều hòa lưu lượng mạch vành Khioxy trong máu giảm gây giãn mạch vành, tăng lưu lượng máu đến cơ tim Khi

cơ thể ở trạng thái nghỉ ngơi thì cơ tim sử dụng khoảng 65 - 70% lượng oxytrong máu động mạch vành Khi tim tăng cường hoạt động, nhu cầu oxy tănglên tương ứng, nhưng máu không thể nhường oxy cho cơ tim được vì phầncòn lại rất ít Để đáp ứng nhu cầu đó, mạch vành giãn ra, làm tăng lượng máuđến nuôi cơ tim

- Cơ chế giãn mạch vành:

+ Khi oxy giảm trong máu mạch vành thì cũng giảm trong các tế bào cơtim, gây giải phóng các chất làm giãn mạch Chất gây giãn mạch mạnh nhất làadenosin (là sản phẩm được phân giải từ ATP của tế bào) Ngoài ra còn cómột số chất khác như ion kali, hydro, carbonic, bradykinin, prostaglandin + Khi thiếu oxy thì không những tế bào cơ tim bị ảnh hưởng, mà cả các

tế bào ở thành mạch cũng bị ảnh hưởng, do đó mạch máu dễ giãn vì thiếunăng lượng cần thiết để giữ vững trương lực thành mạch

- Các nguyên nhân làm tăng tiêu thụ oxy của cơ tim:

+ Cường độ làm việc của tim: Càng tăng cường độ làm việc tim càngtiêu thụ nhiều oxy, oxy giảm trong máu sẽ gây giãn mạch, tăng lưu lượngmạch vành

+ Các nguyên nhân khác: các hormon tủy thượng thận (adrenalin,noradrenalin), hormon tuyến giáp (T3, T4), ion calci, digital, tăng nhiệt độ ởtim… làm tăng chuyển hóa ở sợi cơ tim, làm tăng sử dụng oxy, do đó làmgiãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành

Vai trò của hệ thần kinh tự chủ

Khi kích thích các dây thần kinh tự chủ đến tim thì gây thay đổi lưulượng mạch vành theo hai cơ chế là ảnh hưởng trực tiếp do tác động của cáchóa chất trung gian lên mạch vành và ảnh hưởng gián tiếp do làm thay đổihoạt động của tim

- Ảnh hưởng gián tiếp: cơ chế này quan trọng hơn cơ chế ảnh hưởng trựctiếp Kích thích dây thần kinh giao cảm làm tăng hoạt động tim, dẫn tới tăngmức tiêu thụ oxy của cơ tim, nên oxy trong máu giảm, gây giãn mạch tănglưu lượng mạch vành Kích thích các sợi thần kinh phó giao cảm làm giảmhoạt động tim, gây tác dụng ngược lại

- Ảnh hưởng trực tiếp: Sự phân phối sợi thần kinh phó giao cảm đến hệthống mạch vành rất ít ỏi nên khi kích thích dây phó giao cảm gây ảnh hưởngkhông đáng kể đến lưu lượng mạch vành Sự phân phối các sợi thần kinh giaocảm đến mạch vành rất phong phú Tác dụng làm co hoặc giãn mạch vành khikích thích sợi giao cảm tùy thuộc vào các receptor có mặt trên các mạch vành.Kích thích α-receptor thì gây co mạch, còn kích thích β-receptor thì gây giãnmạch Các mạch máu ở vùng ngoại tâm mạc có α-receptor, ở trong khối cơtim có β-receptor Nên khi kích thích các sợi thần kinh giao cảm thì gây cocác mạch ở vùng ngoại tâm mạc và gây giãn các mạch trong khối cơ tim.

Vai trò của các chất chuyển hóa trung gian ở cơ tim

Các chất chuyển hóa trung gian như khí CO2, ion kali, lactat, pyruvatcũng có tác dụng tại chỗ làm giãn mạch, tăng lưu lượng mạch vành

1.1.1.2 Cấu tạo thành động mạch bình thường

Thành động mạch cấu tạo bởi 3 lớp đồng tâm: từ ngoài vào trong là lớp

áo ngoài, lớp áo giữa và trong cùng là lớp áo trong

Lớp áo ngoài là mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy dọctheo động mạch vành

Lớp áo giữa là thành phần dày nhất của động mạch, áo giữa được cấu tạobởi những sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng quanh lòng mạch, xen kẽ giữa các

tế bào cơ trơn là những lá chun và sợi chun, những sợi collagen và chất gianbào proteoglycan Tỷ lệ giữa hai thành phần cơ và chun khác nhau tùy loạiđộng mạch Các động mạch lớn còn có một màng ngăn chun ngoài mỏngngăn cách lớp áo giữa và áo ngoài

Lớp áo trong gồm 3 lớp:

- Màng ngăn chun trong là một màng ngăn cách áo trong và áo giữa

- Lớp nội mạc là mỏng nhất, tạo thành bởi những tế bào nội mạc lót bêntrong lòng mạch, nhân tế bào lồi vào trong lòng mạch, bào tương mỏng Lớp

nội mạc bao gồm một lớp tế bào nội mạc liên kết chặt chẽ với nhau Chúng cóvai trò như một màng ngăn về mặt huyết động giữa thành động mạch và dòngmáu tuần hoàn trong lòng mạch Các nghiên cứu gần đây cho thấy, lớp tế bàonội mạc có vai trò lớn trong việc tạo trương lực mạch, sự bám dính của bạchcầu và ngăn cản sự hình thành huyết khối trong lòng mạch [8]

1.1.2 Đại cương về bệnh động mạch vành

Động mạch vành là những mạch máu mang máu đến nuôi cơ tim Bệnhđộng mạch vành được gây ra bởi sự dày lên của lớp lót trong (nội mạc) độngmạch vành Sự dày lên này thường do xơ vữa động mạch Mảng bám tạothành từ mỡ tích tụ bên trong thành động mạch làm chậm hoặc tắc nghẽndòng máu Nếu cơ tim không nhận được đủ máu để hoạt động, bệnh nhân sẽ

bị đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim [18], [29] Bệnh mạch vành bao gồm:đau thắt ngực ổn định hay bệnh mạch vành ổn định và hội chứng mạch vànhcấp Trong đó hội chứng mạch vành cấp có nhồi máu cơ tim có ST chênh lên(hoặc có Q); nhồi máu cơ tim cấp không có ST chênh lên (không Q) và đaungực không ổn định Trong đó, người ta thường xếp nhồi máu cơ tim không Q

và đau ngực không ổn định vào cùng một bệnh cảnh gọi là bệnh mạch vànhkhông ổn định và có cách xử trí như nhau [19], [21]

Chẩn đoán bệnh ĐMV:

- Chẩn đoán cơn đau thắt ngực ổn định: khi bệnh nhân có đau ngực, lanlên hàm, vai và lưng; xuất hiện khi gắng sức và xúc động; và giảm khi nghỉngơi hay khi xịt hay ngậm dưới lưỡi nitroglycerine

- Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp: bao gồm cơn đau thắt ngựckhông ổn định, NMCT cấp ST không chênh lên và hoặc ST chênh lên Đauthắt ngực không ổn định khi bệnh nhân có đau ngực xảy ra khi nghỉ hay khigắng sức nhẹ, kéo dài hơn 10 phút hoặc đau ngực mới xuất hiện trong vòng 6tuần, hoặc đau ngực tăng lên về tần số, thời gian và mức độ đau [116] Nếu

đau ngực như trên kèm men tim (troponin I hoặc CK-MB) tăng ít nhất gấp đôigiá trị bình thường thì chẩn đoán NMCT cấp Nếu kèm thêm đoạn ST chênhlên ít nhất 2 mm trong ít nhất hai chuyển đạo có liên quan thì chẩn đoánNMCT cấp ST chênh lên 1.1.2.1 Đau thắt ngực ổn định

* Đặc điểm cơn đau thắt ngực điển hình

- Vị trí: Cơn đau thường xuất hiện ở vùng giữa ngực, sau xương ức, haytrước tim, đau có thể lan lên cổ, hàm, ra vai, tay, thượng vị, sau lưng Hay gặpnhất là lan ra vai trái, tay trái, rồi xuống mặt trong tay trái đến tận ngón tay 4, 5

- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh,gặp lạnh, sau bữa ăn thịnh soạn hoặc hút thuốc lá, Một số trường hợp cơn đauxuất hiện về đêm hay khi kèm cơn nhịp nhanh

- Tính chất: đau như thắt nghẹt lại, đè nặng trước ngực, đôi khi có cảmgiác nóng rát Một số bệnh nhân có kèm theo cảm giác khó thở, mệt, đau đầu,buồn nôn, nôn, vã mồ hôi

- Thời gian: cơn đau thường kéo dài vài phút (nếu kéo dài hơn 20 phútphải cảnh giác cơn đau thắt ngực không ổn định hay nhồi máu cơ tim cấp).Nếu cơn đau kéo dài < 1 phút thì nên tìm nguyên nhân khác ngoài tim

- Đỡ đau: khi nghỉ ngơi hay dùng thuốc giãn ĐMV nhóm nitrat Đaungực có thể do nhiều nguyên nhân khác gây ra, cơn đau thắt ngực điển hình

do bệnh ĐMV bao gồm 3 yếu tố:

+ Đau thắt chẹn vùng sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình + Xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm

+ Đỡ đau khi nghỉ ngơi hoặc dùng thuốc giãn ĐMV nhóm nitrat Khi có

2 yếu tố là đau thắt ngực không điển hình và khi chỉ có 1 hoặc 0 yếu tố nào làđau ngực không phải kiểu động mạch vành [19]

* Phân mức độ đau thắt ngực theo Hội Tim mạch Canada (CCS)

Bảng 1.1 Phân độ đau thắt ngực theo CCS

I Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt động thể lực rất mạnh

Những hoạt động thể lực bình thường không gây đau thắt ngực

II Đau thắt ngực xuất hiện khi gắng sức Hạn chế nhẹ các hoạt

động thể lực thông thường

III Đau thắt ngực khi gắng sức nhẹ Hạn chế đáng kể các hoạt động

thể lực thông thường

IV Đau thắt ngực khi làm việc nhẹ Các hoạt động thể lực bình

thường đều gây đau thắt ngực

* Khám thực thể

+ Để phát hiện các yếu tố nguy cơ hay các biến chứng có thể gặp, giúpphân biệt các nguyên nhân khác gây đau thắt ngực như: hẹp động mạch chủ,bệnh cơ tim phì đại, bệnh màng ngoài tim, viêm khớp ức sườn

+ Các yếu tố nguy cơ cao của bệnh ĐMV có thể gặp là: tăng huyết áp(THA), tổn thương đáy mắt, các mảng lắng đọng cholesterol dưới da, cácbằng chứng bệnh động mạch ngoại biên

+ Trong cơn đau có thể nghe tiếng T3, T4, ran ẩm ở phổi

* Thăm dò cận lâm sàng

+ Các xét nghiệm cơ bản Các xét nghiệm cơ bản đó bao gồm:Hemoglobin (giúp loại trừ một số trường hợp đau thắt ngực cơ năng do thiếumáu), Glucose máu lúc đói, Một số thành phần lipid máu (cholesterol toànphần, triglycerid, LDL-C, HDL-C) Ngoài ra cũng cần làm một số xét nghiệmkhác khi cần thiết để chẩn đoán nguyên nhân gây thiếu máu cơ tim như:cường giáp, nghiện ma tuý, cường giao cảm

+ Điện tâm đồ lúc nghỉ Điện tâm đồ lúc nghỉ là một thăm dò sàng lọctrong bệnh ĐMV Khoảng hơn 60% bệnh nhân ĐTNÔĐ có điện tâm đồ lúcnghỉ bình thường Một số bệnh nhân có thể có sóng Q (chứng tỏ có NMCTcũ), đoạn ST chênh xuống, cứng, thẳng đuỗn Ngoài ra điện tâm đồ còn giúpphát hiện các tổn thương khác như phì đại thất trái, block nhánh, hội chứngtiền kích thích Điện tâm đồ trong cơn đau có thể thấy sự thay đổi của sóng

T, đoạn ST (đoạn ST chênh xuống, T âm) Tuy nhiên, nếu điện tâm đồ trongcơn đau bình thường cũng không loại trừ được chẩn đoán

+ Điện tâm đồ khi gắng sức Điện tâm đồ khi gắng sức hay nghiệm phápgắng sức (NPGS) với xe đạp lực kế hay thảm chạy là một thăm dò rất quantrọng trong chẩn đoán ĐTNÔĐ NPGS được chỉ định trong các trường hợpnghi ngờ ĐTNÔĐ dựa trên tuổi, giới, triệu chứng lâm sàng, có thể có blocknhánh phải hoặc đoạn ST chênh xuống < 1 mm lúc nghỉ Không nên làmNPGS cho các bệnh nhân có hội chứng tiền kích thích (WPW), đã đặt máy tạonhịp, đoạn ST chênh xuống > 1 mm lúc nghỉ, và block nhánh trái hoàn toàn.NPGS không thể thực hiện được ở các bệnh nhân có chứng đau cách hồi,bệnh phổi nặng, bệnh khớp, những bệnh hoặc dị tật có ảnh hưởng đến khảnăng thực hiện gắng sức của bệnh nhân

Ngoài giá trị chẩn đoán bệnh, NPGS còn giúp đánh giá được các bệnhnhân bị bệnh ĐMV có nguy cơ cao:

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính sớm

- Kết quả NPGS dương tính rõ (đoạn ST chênh xuống > 2 mm)

- Đoạn ST còn chênh xuống ≥ 3 phút sau khi đã ngừng gắng sức

- ST chênh xuống kiểu dốc xuống

- NPGS dương tính khi nhịp tim còn tương đối thấp (≤ 120 ck/phút)

- Huyết áp không tăng hoặc tụt

- Xuất hiện nhịp nhanh thất NPGS có khả năng chẩn đoán bệnh ĐMVvới độ nhậy khoảng 68% và độ đặc hiệu khoảng 77% Đối với phụ nữ NPGS

có tỷ lệ dương tính giả cao hơn, ngược lại người lớn tuổi NPGS có tỷ lệ âmtính giả cao hơn

+ Ghi điện tâm đồ 24 giờ (Holter điện tim)

Holter điện tim có thể phát hiện những thời điểm thiếu máu cơ tim trongngày, rất có giá trị ở các bệnh nhân bị co thắt ĐMV (cơn Prinzmetal) hoặcthiếu máu cơ tim thầm lặng (không có triệu chứng đau thắt ngực)

+ Chụp động mạch vành chọn lọc

Chụp ĐMV chọn lọc là phương pháp thăm dò quan trọng giúp chẩn đoánxác định bệnh Chụp ĐMV chọn lọc giúp chẩn đoán chính xác vị trí, mức độtổn thương của hệ ĐMV và có thể can thiệp nhánh ĐMV bị tổn thương nếu cóchỉ định

Vì đây là một thăm dò chảy máu và khá tốn kém, nên chỉ chụp ĐMVchọn lọc cho các trường hợp sau:

- Bệnh nhân có đau thắt ngực rõ (CCS III, IV) không khống chế đượctriệu chứng với điều trị nội khoa tối ưu

- Bệnh nhân có đau thắt ngực mà sống sót sau cấp cứu ngừng tuần hoànhoặc có rối loạn nhịp trầm trọng

- Bệnh nhân đau thắt ngực có kèm theo triệu chứng suy tim

- Chuẩn bị cho phẫu thuật mạch máu lớn

- Bệnh nhân đau thắt ngực có nghề nghiệp hoặc lối sống có nguy cơ cao(phi công, diễn viên xiếc )

+ Các thăm dò khác

Chụp X-quang tim phổi: không có giá trị chẩn đoán bệnh nhưng giúpđánh giá mức độ giãn các buồng tim, ứ máu phổi hoặc giúp phân biệt cácnguyên nhân khác

Chụp cắt lớp vi tính đa lớp cắt ĐMV (multiple slice CT): có thể dựnghình theo không gian 3 chiều và có giá trị chẩn đoán khá chính xác mức độhẹp và vôi hoá hệ ĐMV Siêu âm tim: giúp phát hiện những rối loạn vận độngcùng (nếu có), đánh giá chức năng tim, các bệnh lý kèm theo (van tim, màngngoài tim )

Siêu âm tim gắng sức: là thăm dò có giá trị, đơn giản và có thể cho phép

dự đoán vùng cơ tim thiếu máu và vị trí nhánh ĐMV tương ứng bị tổnthương Siêu âm gắng sức có thể tiến hành với gắng sức thể lực (xe đạp lực kế

ở tư thế nằm) hoặc dùng thuốc (dobutamin) Tuy nhiên, kết quả phụ thuộcnhiều vào kinh nghiệm của người làm siêu âm

Xạ hình cơ tim gắng sức: dùng chất phóng xạ đặc hiệu (thalium 201 hayTechnectium 99m) gắn với cơ tim để đo được mức độ tưới máu cơ tim Vùnggiảm tưới máu cơ tim lúc nghỉ, và đặc biệt là khi gắng sức có giá trị chẩnđoán và định khu nhánh ĐMV bị tổn thương

1.1.2.1 Đau thắt ngực không ổn định (ĐNKÔĐ)

* Lâm sàng

- Triệu chứng cơ năng

+ Triệu chứng đau ngực cũng giống như trong đau ngực ổn định đã mô

tả, chỉ có sự khác nhau về tính chất, trong ĐNKÔĐ tính chất dữ dội hơn, kéodài hơn, có thể xảy ra cả trong khi nghỉ, có thể không hoặc ít đáp ứng vớiNitrates

- Khám lâm sàng

+ Khám lâm sàng ít có giá trị để chẩn đoán ĐNKÔĐ, nhưng khám lâmsàng là cực kỳ quan trọng giúp chẩn đoán phân biệt cũng như đánh giá cácyếu tố nguy cơ, biến chứng

+ Chẩn đoán phân biệt với các bệnh như viêm màng ngoài tim, viêm phếquản, viêm khớp ức sườn, các bệnh tim thực tổn kèm theo

+ Phát hiện các triệu chứng của suy tim, tiếng T3, hở van tim

* Cận lâm sàng

- Điện tim đồ

+ Trong cơn đau có thể thấy sự biến đổi của đoạn ST: chênh xuống, Tđảo chiều, ST chênh lên thoáng qua Nếu ST chênh lên bền vững hoặc mới cóxuất hiện block nhánh trái thì ta cần phải nghĩ đến NMCT

+ Có tới 20 % bệnh nhân không có thay đổi trên điện tâm đồ

+ Việc phân biệt ĐNKÔĐ với NMCT cấp không có sóng Q chủ yếu làxem có sự thay đổi của men tim hay không

- Siêu âm tim Siêu âm tim thường giúp ích cho ta chẩn đoán rối loạnvận động vùng (nếu có), đánh giá chức năng thất trái (đặc biệt sau NMCT)

và các bệnh lý thực tổn van tim kèm theo hoặc giúp cho việc chẩn đoánphân biệt

- Chụp động mạch vành Chỉ định chụp động mạch vành trong ĐNKÔĐđược các tác giả thống nhất là ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao, vì mục đíchcủa chụp ĐMV là để can thiệp ĐMV nếu có thể Các chỉ định khác là khibệnh nhân không đáp ứng hoặc tái phát đau ngực sau khi đã dùng thuốc điềutrị tối ưu, khi bệnh nhân có suy tim, rối loạn nhịp, giảm chức năng thất trái

* Phân tầng nguy cơ

- Phân tầng nguy cơ trong đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKÔĐ) làrất quan trọng vì giúp ích cho quyết định điều trị

Các yếu tố để phân tầng nguy cơ

+ Tăng nồng độ Myoglobin, CK-MB, Troponin I và T

Nhóm nguy cơ cao:

- Đau ngực > 20 phút

- Có ít nhất 1 trong các yếu tố sau:

+ Có thay đổi trên điện tâm đồ

+ Có tăng Troponin hoặc CK-MB

+ Có dấu hiệu thiếu máu trên ECG kèm/không kèm đau ngực

+ Có NMCT trong vòng 4 tuần

+ Có suy tim

+ Huyết áp tụt

Nhóm nguy cơ vừa:

- Không có các dấu hiệu nguy cơ cao

- Có ít nhất 1 trong các dấu hiệu sau:

+ Đau ngực tiến triển

+ Triệu chứng lâm sàng tăng

+ Tăng trong giới hạn Troponin

+ Có tiền sử can thiệp ĐMV hoặc mổ cầu nối

+ Đái tháo đường

- Tuổi trên 65

- Có ít nhất 3 yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV

- Có tiền sử hẹp ĐMV từ 50% trở lên

- Có thay đổi ST trên điện tâm đồ

- Có ít nhất 2 cơn đau mới xuất hiện trong vòng 24 giờ

- Có tăng enzym tim (Troponin T, I)

- Đã dùng aspirin trên 7 ngày

Tổng số là 7 điểm; 0-2: nguy cơ thấp; 3 - 4: nguy cơ vừa; > 4 lànguy cơ cao

1.1.2.2 Nhồi máu cơ tim

* Triệu chứng cơ năng:

Cơn đau thắt ngực điển hình: đau như bóp nghẹt phía sau xương ức hoặcvùng trước tim, lan lên vai trái và mặt trong tay trái cho đến tận ngón đeonhẫn và ngón út Cơn đau thường xuất hiện đột ngột, kéo dài hơn > 20 phút

và không đỡ khi dùng nitroglycerin Đau có thể lan lên cổ, cằm, vai, sau lưng,tay phải, hoặc vùng thượng vị Tuy nhiên, có trường hợp bệnh nhân bị NMCT

mà không có hoặc ít cảm giác đau: hay gặp ở bệnh nhân sau mổ, người già,tiểu đường hoặc THA Ngoài ra còn có các triệu chứng khác: vã mồ hôi, khóthở, hồi hộp trống ngực, nôn hoặc buồn nôn, lú lẫn

* Khám thực thể:

Giúp chẩn đoán phân biệt, phát hiện các biến chứng, tiên lượng bệnh Những triệu chứng hay gặp:

Nhịp tim nhanh, tiếng tim mờ, tiếng ngựa phi

Huyết áp có thể tăng hoặc tụt

Xuất hiện tiếng thổi mới ở tim: TTT do HoHL, TLT do thủng VLT Cácrối loạn nhịp: hay gặp khi NMCT vùng VLT Các dấu hiệu của suy tim, phùphổi cấp, ran ẩm ở phổi Tiếng cọ màng tim (hội chứng Dressler)

* Các yếu tố lâm sàng có giá trị tiên lượng bệnh Tuổi: càng cao tiênlượng càng xấu

Huyết áp tâm thu tụt (< 90 mmHg)

Độ Killip càng cao tỷ lệ tử vong càng tăng (bảng 1.2) Nhịp tim nhanh >

100 chu kỳ /phút

Vị trí của NMCT

Bảng 1.2: Phân loại Killip ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh

Độ killip Đặc điểm lâm sàng Tỉ lệ gặp

(%)

Tỉ lệ tửvong trong

- Xuất hiện đoạn ST chênh lên hoặc chênh xuống (> 0,10 mV) ở ít nhất 2trong số các miền chuyển đạo nói trên hoặc

- Mới xuất hiện block nhánh trái hoàn toàn trong bệnh cảnh lâm sàngnói trên

Chẩn đoán định khu:

- NMCT trước vách: ST chênh lên ở V1-V4, D1, aVL

- NMCT trước rộng: ST chênh lên ở V1-V6, D1, aVL

- NMCT trước bên: ST chênh lên ở V1-V4

- NMCT sau dưới -trước rộng: ST chênh lên ở D2, D3, aVF, V1-V6

- NMCT sau dưới: ST chênh lên ở V5-V6 hoặc R>S ở V1, V2 và ở D2,D3 và aVF

- NMCT thành sau: ST chênh lên ở V7, V8, V9 hoặc R>S ở V1, V2

- NMCT vùng mỏm: ST chênh lên ở V3, V4 - NMCT thất phải: STchênh lên V3R, V4R

* Xét nghiệm enzym tim

Creatine kinase (CK): có 3 iso- emzym của nhóm này CK-MB đại diệncho cơ tim, CK-MM đại diện cho cơ vân, CK-BB của não

- CK-MB chiếm khoảng <5% lượng CK toàn phần (bình thường CKtoàn phần trong huyết thanh từ 24 - 190 U/l và CK-MB < 24 U/l)

- Enzym này bắt đầu tăng 6-12 giờ sau nhồi máu, đỉnh cao khoảng 24giờ và trở về bình thường sau 48-72 giờ

- CK-MB có thể tăng trong: Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, sau mổtim, sau sốc điện, chấn thương sọ não, chấn thương cơ (kể cả tiêm truyền),bệnh viêm cơ, tiêu cơ, suy thận mạn, tập thể lực quá mạnh

Troponin: bao gồm Troponin I và T, là hai loại enzym có giá trị chẩnđoán cao, đặc hiệu cho cơ tim, có giá trị tiên lượng bệnh Enzym bắt đầu tăng6-12 giờ sau NMCT, đạt đỉnh ở 24-48 giờ và tăng kéo dài 5-14 ngày

Lactate dehydrogenase (LDH ): bao gồm 5 isoenzymes và gặp ở mọi môtrong cơ thể

LDH tăng từ 8-12 giờ sau nhồi máu, đỉnh ở 24-48 giờ và kéo dài 10-14ngày

Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong NMCT

Các Transaminase AST và ALT: ít đặc hiệu cho cơ tim Tuy nhiên ởđiều kiện của chúng ta thì xét nghiệm các men này cũng vẫn có giá trị nhấtđịnh Trong NMCT thì AST tăng nhiều hơn AST

* Siêu âm tim

Siêu âm tim trong NMCT cũng rất có giá trị, đặc biệt trong những thểNMCT không có đoạn ST chênh lên hoặc có block nhánh Thường thấy hình

ảnh rối loạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu Mức độ rối loạn từgiảm vận động, không vận động, vận động nghịch thường và phình thành tim.Siêu âm tim còn giúp đánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơ học củaNMCT (thủng vách tim gây thông liên thất, hở van tim do đứt dây chằng),dịch màng tim, huyết khối trong buồng tim

* Thăm dò phóng xạ tưới máu cơ tim:

thường không cần dùng trong giai đoạn cấp của NMCT Các thăm dònày có ích ở giai đoạn sau để đánh giá sự sống còn của cơ tim giúp ích chochỉ định can thiệp mạch vành [3], [68]

1.2 Tổng quan về homocysteine

1.2.1 Quá trình chuyển hóa homocystein

1.2.1.1 Các dạng homocystein trong huyết tương

Năm 1933 lần đầu tiên, Vincent du Vigneaud cô đặc Hcy từ nước tiểu.Năm 1962 Hcy đã được nhận biết trong nước tiểu của các trẻ em chậm pháttriển tâm thần Vài năm sau Hcy đươc thấy tăng rất cao trong nước tiểu vàtrong máu ở những bệnh nhân bị thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyềncystathionin beta-synthase (CBS), động mạch của các bệnh nhân nay đều bị

xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch Năm 1969 bác sỹ Kilmer McCully, mộtnhà nghiên cứu bệnh học Harvard đã mô tả bệnh lý mạch máu ở bệnh nhân cóHcy niệu và đã đưa ra giả thuyết rằng tăng Hcy có thể là một yếu tố nguy cơ

xơ vữa mạch máu Cho đến những năm 1990 rất nhiều nghiên cứu tập trungkiểm định giả thuyết này và đã đưa ra kết luận Hcy là một yếu tố nguy cơbệnh tim mạch [50], [66] Homocystein là một axit amin có chứa nhóm sulfur(SH) trong phân tử được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionin(axit amin cần thiết của cơ thể) thành cystein trong chu trình methyl Tronghuyết tương Hcy toàn phần tồn tại dưới dạng tự do và kết hợp [68], [86],[91], [168]

- Homocystein tự do: chiếm 1%

80% HOOC – CH – CH2 – CH2 – S - Albumin

NH2

1.2.1.2 Sự tạo thành và chuyển hóa homocystein

- Sự tạo thành homocystein: Hcy được tạo thành trong gan từ methionin(Met) bằng cách loại bỏ nhóm methyl của methionin Quá trình này xảy ranhư sau [48], [140], [148], [171]:

+ Hoạt hóa nhóm methyl (CH3) của Met bằng phản ứng tạo S-adenosylmethionin (SAM) từ ATP và methionin dưới tác dụng của methionin adenosyltransferase (MAT) + SAM là chất cung cấp nhóm methyl sinh học quantrọng cho nhiều quá trình methyl hóa: phospholipid protein catecholamin…Sản phẩm của các quá trình methyl hóa đó là S-adenosylhomocystein (SAH).+ SAH bị thủy phân tạo thành Hcy

- Sự chuyển hóa homocystein: Chuyển hóa của Hcy qua hai con đườngchính: vận chuyển nhóm sulfur và methyl hóa Bình thường, khoảng 50%Hcy được chuyển hóa theo con đường chuyển đổi nhóm sulfur với serin tạocystathionin, sau đó cystathionin sẽ bị tách thành cystein và α-cetobutyrat,50% còn lại đi vào chu trình methyl hóa để tái tạo Met [48], [140], [148],[171]:

+ Sự tái tạo lại Met từ Hcy: trong phần lớn các mô, Hcy được gắn lạinhóm methyl tạo thành Met nhờ men methionin synthetase (MS) có đồng yếu

tố là vitamin B12 Ở một vài mô đặc biệt là gan quá trình đươc thực hiện bởimen betain homocystein methyltransferase BHMT).Như vậy, quá trìnhchuyển hóa methyl-homocystein hay vòng methyl hóa này phụ thuộc chủ yếuvào men MS

+ Sự biến đổi Hcy thành cystein và glutathion: Hcy kết hợp với serindưới tác dụng xúc tác của men cystathionin β-synthetase (CBS) tạo thànhcystathionin; sau đó cystathionin chuyển hóa thành cystein và α-cetobutyrat

Cả hai phản ứng này đều phụ thuộc vào vitamin B6 Hcy được chuyển hóa ởgan và thải trừ qua thận Thận có khả năng lọc Hcy giống như các axit amin

khác tối thiểu 6 mmol ngày 1% Hcy đươc lọc qua cầu thận ra nước tiểu99% được tái hấp thu [150]

Con đường chuyển hóa chuyển đổi từ methionin thành Hcy là rất cầnthiết để tạo thành nhiều phân tử sinh học với các chức năng riêng biệt baogồm: glutathione, DNA, protein, phospholipid chất dẫn truyền thần kinh [86]

- Điều hòa chuyển hóa homocystein: Chất điều hòa của cả hai con đườngchuyển hóa Hcy là SAM

+ Khi nồng độ methionin thấp thì nồng độ SAM cũng thấp, Hcy sẽchuyển hóa trực tiếp theo con đường tái methyl hóa tạo methionin dưới tácdụng của men MS có đồng yếu tố là vitamin B12 Cơ chất của phản ứng này

là methyltetrahydrofolat(methyl THF) được tạo thành dưới tác dụng xúc tácmethyltetrahydrofolat reductase (MTHFR) Men này có ảnh hưởng gián tiếp,mạnh mẽ lên quá trình tái gắn methyl của Hcy

+ Khi nồng độ methionin cao hay nhu cầu đòi hỏi tổng hợp nhiềucystein thì nồng độ SAM cao, Hcy sẽ chuyển hóa theo con đường chuyểnsulfur tạo cystathionin và cystein bởi hai phản ứng phụ thuộc vitamin B6 Bất

kỳ sự mất cân bằng nào trong quá trình chuyển hóa Hcy đều dẫn đến tăngnồng độ Hcy trong máu Nếu xảy ra một sự sai sót, thiếu hụt hay mất cân đốicủa một trong các men, bao gồm cả các vitamin của quá trình chuyển hóa đều

sẽ làm suy giảm chu trình methyl hóa và làm tăng nồng độ Hcy [76]

Sơ đồ 1.1 Quá trình chuyển hóa của homocystein

* Nguồn: Bolander-Gouaille C (2005) [48], Hoogeveen E.K.

(1998)[89], Selhub J (1999)[146]

BHMT: Betaine Homocysteine Methyltransferase

CBS : Cystathionine β - Synthase SAH: S -

1.2.1.3 Nồng độ homocystein trong máu

Nồng độ Hcy trong máu được định lượng dưới dạng nồng độ toàn phầntrong huyết tương được đo lúc đói hoặc sau uống methionin [168]:

- Đo nồng độ Hcy máu lúc đói: được sử dụng nhiều nhất trong cácnghiên cứu do dễ áp dụng hơn và rẻ hơn [79], [86], [160]

Đa số các nghiên cứu đánh giá tình trạng tăng Hcy theo Kang và CS Dựa trên nồng độ Hcy máu lúc đói Kang và CS [102] phân chia tìnhtrạng tăng Hcy máu thành ba mức độ: bình thường (< 15 µmol/L), tăng nhẹ(15 – 30 µmol/L), tăng vừa (30 - 100 µmol/L) và tăng nặng (>100 µmol/L)

độ Hcy sau 4 8 giờ uống 100 mg/kg methionin (postmethionine load PML): sử dụng phương pháp này khi nghi ngờ có rối loạn chuyển hóa Hcy

-mà nồng độ Hcy đói bình thường [129], [168] Phương pháp này cho độ nhạyhơn nhưng không phù hợp cho nghiên cứu dịch tễ và trên lâm sàng ít thựchiện vì liều lớn methionin có thể gây rối loạn chuyển hóa hoặc độc tế bào nãogây tiềm ẩn tử vong [86], [91]

Ở người không có bệnh ĐMV nồng độ Hcy máu sau uống methionin là(39 ± 12,8) µmol/L Hcy máu được gọi là tăng khi nồng độ lớn hơn trung bìnhcộng cộng thêm hai độ lệch chuẩn [76], [139], [168]

Nồng độ Hcy tăng sau phương pháp uống methionin là từ 28 – 42% ởbệnh nhân có bệnh mạch máu (khoảng 30% ở bệnh nhân có bệnh ĐMV) Phương pháp này có thể xác định thêm khoảng 27 – 39% bệnh nhân bị bỏ sótnếu chỉ xét nghiệm Hcy đói [80], [104], [118], [168] 45% chỉ tăng Hcy đói39% chỉ tăng sau nghiệm pháp uống methionin 16% tăng ở cả 2 phươngpháp [125], [149] Nồng độ Hcy huyết tương đói > 12 - 15µmol/L và sauuống methionin > 40 - 45µmol/L đều đã liên quan đến nguy cơ bệnh xơ vữahuyết khối [66]

1.2.2 Tăng homocystein máu

1.2.2.1 Các nguyên nhân gây tăng homocystein máu

Các nguyên nhân chính gây tăng Hcy máu gồm [76], [82], [83], [86],[104]:

- Yếu tố chung: tuổi tăng, giới nam, mãn kinh, giảm mức lọc cầu thậntăng khối lượng cơ

- Bệnh lý hoặc nguyên nhân gen: các thiếu hụt men và sự đột biến:cystathionin ß-synthase, methionin ß-synthase methionin synthase, men khửmethylentetrahydrofolat và các đột biến cobalamin

- Những yếu tố lối sống, chế độ dinh dưỡng gây giảm lượng vào (folat,vitamin B12, vitamin B6)hút thuốc,cà phê,nghiện rượu, hoạt động thể chất

- Thuốc: các loại thuốc làm tăng nồng độ Hcy máu: thuốc chống co giật,động kinh (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon, valproat), tácnhân đối kháng với folic(methotrexat, phenytoin), tác nhân đối kháng vớivitamin B12 (oxyd nitơ), tác nhân đối kháng với vitamin B6 (theophyllin),cholesterol phân tử thấp (cholestyramin, colestipol, acid nicotinic), lợi tiểuthiazid, cyclosporin thuốc giảm mỡ máu (fenofibrat)

- Các bệnh lý: suy thận mạn, suy giáp, bệnh bạch cầu cấp nguyên bàolympho, ung thư vú, ung thư buồng trứng ung thư tụy, có lẽ do các tế bàotăng sinh ác tính không có khả năng chuyển hoá Hcy

1.2.2.2 Vai trò của tăng homocystein trong bệnh lý xơ vữa huyết khối

Cơ chế phân tử gây tổn thương mạch máu xơ vữa huyết khối do tăngHcy vẫn chưa được xác định đầy đủ nhưng các cơ chế cơ bản gồm: tăng tìnhtrạng stress oxy hóa, tăng hình thành các gốc tự do, tổn thương tế bào nộimạc từ đó gây rối loạn chức năng nội mạc, tăng phát triển tế bào cơ thànhmạch, tăng độ kết dính tiểu cầu, tác động vào quá trình đông máu [41], [76],[81], [146], [168], [174]:

- Hình thành xơ vữa động mạch: Hcy là một thyol có thể oxy hóa và tựoxy hóa hình thành các gốc oxy tự do gây tổn thương trực tiếp và gián tiếpvào tế bào thành mạch Tăng Hcy sẽ gây tăng hình thành các gốc oxy tự do vàstress oxy hóa gây phá hủy màng tế bào nội mạc Các gốc oxy tự do sẽ biếnđổi LDL-c lắng đọng ở lớp dưới nội mạc thành LDL-c bị oxy hóa (oxLDL-c).OxLDL-c đóng vai trò là chất trung gian quan trọng của quá trình viêm trong

xơ vữa động mạch gây bộc lộ yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α), và men tổnghợp NO từ nội mạc (eNOS), gây ra giải phóng phân tử kết dính tế bào mạchmáu (VCAM) và protein hóa ứng động bạch cầu đơn nhân (MCP1) từ đó gây

ra kết dính và xâm nhập bạch cầu đơn nhân Sau đó bạch cầu đơn nhân sẽbiến đổi đại thực bào tác động oxLDL-c biến đổi thành tế bào bọt Tế bào bọtlắng đọng dưới nội mạc hình thành vệt mỡ - tổn thương đầu tiên của xơ vữađộng mạch Các gốc oxy tự do cũng kết hợp với NO tạo nên peroxynitrit cótính oxy hóa rất mạnh gây rối loạn chức năng nội mạc tham gia đáng kể vào