ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của THUỐC INFLIXIMAB (REMICADE) TRONG điều TRỊ VIÊM KHỚP vảy nến

Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của infliximab trong điều trị viêm khớp vảy nến...26... Vẩy nến là một bệnh có cơ chế miễn dịch, người ta thấy có rất nhiều tếbào lymphô T xâ

LÊ ANH TUẤN

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ CñA THUèC

INFLIXIMAB (REMICADE) TRONG §IÒU

TRÞ VI£M KHíP V¶Y NÕN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Mai Hồng

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cám ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp và khoa Da liễu Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh viện trung ương Quân đội 108, Bệnh viện E, Bệnh viện 198 Bộ công an, Bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập ,thu thập số liệu và hoàn thành luận văn

Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn

PGS.TS Nguyễn Mai Hồng, người luôn động viên dìu dắt, giành nhiều thời

gian quý báu, trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa học và hoàn thành luận văn.

Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan, PGS.TS Nguyễn Vĩnh Ngọc, TS Nguyễn Văn Hùng Bộ môn Nội trường Đại Học Y Hà Nội,

Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã tận tình giảng dạy và cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn, cũng như giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cám ơn PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan và các thầy,

cô trong Hội đồng chấm luận văn đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc TS Nguyễn Văn Hùng và các bác sỹ, y tá trong khoa Cơ Xương Khớp BV Bạch

Mai đã trực tiếp hướng dẫn, truyền dạy cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong thực hành điều trị, luôn ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài.

tốt nhất giúp tôi yên tâm học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2017

BS Lê Anh Tuấn

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất

kỳ công trình khoa học nào Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2017

BS Lê Anh Tuấn

ACR American College of Rheumatology

Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

DAS28 Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnhDMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs

Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh

Hội thấp khớp học Châu Âu

NSAIDs Non Steroid Anti Inflammation Drugs

Thuốc chống viêm không steroid

VKVN Psoriatic arthritis-PsA

CASPAR Classification criteria for Psoriatic Arthritis

PASI Psoriasis Area and Severity Index

HAQ-DI Health Assessment Question Disability Index

CPDAI Composite Psoriatic Disease Activity Index

BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index VAS Visual Analogue Scale

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến 3

1.1.1 Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh 5

1.1.2 Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh 6

1.1.3 Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh 6

1.1.4 Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến 7

1.2 Các loại viêm khớp vảy nến 9

1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN 10

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 11

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang 12

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến 13

1.4.1 Tiêu chuẩn CASPAR 2006 13

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright 13

1.4.3 Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến 13

1.5 Tiến triển và biến chứng 16

1.5.1 Tiến triển 16

1.5.2 Biến chứng 16

1.6 Các phương pháp điều trị bệnh VKVN 16

1.6.1 Điều trị nội khoa 16

1.6.2 Các phương pháp điều trị bệnh khác 21

1.7 Infliximab và các nghiên cứu sử dụng infliximab trong điều trị VKVN 21

1.7.1 Đại cương về infliximab 21

1.7.2 Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của infliximab trong điều trị viêm khớp vảy nến 26

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 28

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 28

2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Nhóm nghiên cứu 28

2.2.3 Các chỉ số trong nghiên cứu 29

2.3 Xử lý số liệu 35

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 35

2.5 Sơ đồ nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đối tượng nghiên cứu 37

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân của 2 nhóm 37

3.1.2 Đặc điểm các thông số được sử dụng trong nghiên cứu để đánh giá hiệu quả điều trị tại thời điểm ban đầu 38

3.2 Hiệu quả điều trị của Infliximab 39

3.2.1 Hiệu quả điều trị sau 14 tuần trên điểm đau VAS ở cột sống 39

3.2.2 Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS trung bình khớp ngoại biên 41 3.2.3 Hiệu quả điều trị đánh giá trên số vị trí sưng hoặc đau khớp ngoại biên 41

3.2.4 Hiệu quả điều trị đánh giá trên điểm đau VAS trung bình điểm bám gân bị viêm 42

3.2.5 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên chỉ số PASI 44

3.2.6 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên chỉ số BASFI 45

3.2.7 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên chỉ số BASDAI 46

3.2.8 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên chỉ số HAQ 47

3.2.11 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu .51

3.2.12 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên thông số CRP 53

3.2.13 Hiệu quả điều trị trong 14 tuần đánh giá trên thông số hemoglobin 54

3.2.14 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều NSAIDs đã điều trị 55

3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn của infliximab trong 14 tuần điều trị 56

3.3.1 Các thông số về chức năng thận (Creatinine) trong 14 tuần điều trị 56

3.3.2 Xét nghiệm men gan trong 14 tuần điều trị 57

3.3.3 Các tác dụng không mong muốn trong 14 tuần điều trị 57

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân 59

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 59

4.1.2 Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân 60

4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: 60

4.2 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 61

4.3 Hiệu quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat 62

4.3.1 Hiệu quả qua số khớp đau, số khớp sưng 62

4.3.2 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS: 63

4.3.3.Thang điểm HAQ-DI đánh giá mức độ vận động của bệnh nhân 63

4.3.4 Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm 64

4.3.5 Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng máu lắng: 64

4.3.6 Hiệu quả điều trị dựa trên thay đổi lượng HST trung bình 65

4.4 Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 14 tuần: 65

4.5.1 Lâm sàng 66

4.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, chức năng thận sau 14 tuần điều trị 68

4.5.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 14 tuần điều trị: 68

KẾT LUẬN 69

KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Đặc điểm nghiên cứu của 2 nhóm 37

Bảng 3.2: Phân loại tuổi của bệnh nhân 38

Bảng 3.3: Đặc điểm các thông số được sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 38

Bảng 3.4: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm 39

Bảng 3.5 Hiệu quả điều trị qua số vị trí sưng /đau khớp ngoại biên 41

Bảng 3.6 Hiệu quả điều trị điểm đau VAS trung bình điểm bám gân 42

Bảng 3.7 Hiệu quả điều trị trên chỉ số BASFI 45

Bảng 3.8 Hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI 46

Bảng 3.9 Hiệu quả điều trị trên chỉ số HAQ 47

Bảng 3.10 Hiệu quả điều trị trên chỉ số DAS28 48

Bảng 3.11 Hiệu quả điều trị trên chỉ số CPDAI 50

Bảng 3.12 Hiệu quả đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu 51

Bảng 3.13 Tỷ lệ BN có giá trị máu lắng giờ đầu trong giới hạn bình thường ở 2 nhóm 52

Bảng 3.14 Hiệu quả đánh giá trên thông số CRP 53

Bảng 3.15 Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số hemoglobin 54

Bảng 3.16 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều NSAIDs sau 14 tuần 55

Bảng 3.17 Nồng độ Creatinine trung bình trong14 tuần điều trị 56

Bảng 3.18 Nồng độ GPT/GOT trong 14 tuần điều trị Infliximab 57

Bảng 3.19 Tỷ lệ tác dụng phụ ở 2 nhóm trong 14 tuần điều trị 57

Bảng 4.1: Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác 59

Biểu đồ 3.1: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống 40

Biểu đồ 3.2 Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS trung bình khớp ngoại biên 41

Biểu đồ 3.3 Hiệu quả giảm số khớp sưng/đau khớp ngoại biên 42

Biểu đồ 3.4 Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS trung bình ở điểm bám gân 43

Biểu đồ 3.5 Hiệu quả điều trị trên chỉ số PASI 44

Biểu đồ 3.6 Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI 46

Biểu đồ 3.7 Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASDAI 47

Biểu đồ 3.8 Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số HAQ 48

Biểu đồ 3.10 Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số CRP 53

Biểu đồ 3.11 Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số hemoglobin 55

Hình 1.1 Sinh bệnh học vảy nến 5

Hình 1.2 Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α 7

Hình 1.3 Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến 8

Hình 1.4 Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy đáng kể ngón tay ở bệnh nhân viêm khớp vẩy nến cổ điển và arthristis mutilans 8

Hình 1.5 Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến 10

Hình 1.6 Cấu trúc của infliximab 21

Hình 1.7 Cơ chế tác dụng của Infliximab 23

Hình 1.8 Hsia et al.APLAR Journal of Rheumatology 2006 23

Hình 1.9 Nakada et al.Cell Adhes Commun 1988-Adapted from van Deventer Gut 1997 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp vảy nến được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âmtính Đó là bệnh lý kết hợp thương tổn vảy nến ở da hoặc móng và tình trạngviêm khớp ngoại biên có kèm theo tổn thương tại cột sống [1] [2] Ước tínhbệnh nhân viêm khớp vảy nến có khoảng 0,3% đến 1% dân số thế giới [3] Tỷ lệviêm khớp vảy nến chiếm 10-30% bệnh nhân bị vảy nến: 80% trường hợp cóviêm khớp xuất hiện sau tổn thương vảy nến; 15% xuất hiện đồng thời và 10%trường hợp viêm khớp xuất hiện trước khi có tổn thương da [4] [5] Nếu khôngđược điều trị bệnh sẽ dẫn đến phá huỷ khớp và mất chức năng vận động

Viêm khớp thường xuất hiện nhiều năm sau khi bị vảy nến trên da, tuynhiên cũng có thể xuất hiện đồng thời, thậm chí trước khi có tổn thương da.Mức độ nặng của tổn thương da và khớp thường không tương xứng nhau[6] Tổn thương da trong bệnh vảy nến thường mãn tính và ảnh hưởng đến

ít nhất 5,8 triệu người tại Hoa Kỳ và 125 triệu người trên thế giới (Gelfand

và cộng sự 2005) [7]

Cơ chế bệnh sinh của bệnh VKVN hiện nay chưa biết rõ, tuy nhiên cácnghiên cứu khẳng định do sự bất thường của hệ miễn dịch, các tế bào T tronglớp biểu bì và hạ bì đóng một vai trò trọng tâm trong VKVN Khi các tế bào T

bị kích hoạt bất thường tạo ra các cytokine gồm cả các yếu tố hoại tử khối u α(TNF-α), là những yếu tố đóng góp vào tình trạng viêm và tổn thương môbiểu hiện trên lâm sàng là tổn thương da dạng ban và viêm khớp [2] [8] Điều trị bệnh VKVN gồm Methotrexate và thuốc chống viêm khôngsteroid phối hợp điều trị các tổn thương trên da Mặc dù đã dùng thuốcMethotrexate và chống viêm không steroid với liều tối đa cho phép,nhiềubệnh nhân vẫn không kiểm soát được tình trạng hoạt động của bệnh, đặc biệt

tình trạng viêm khớp Gần đây với việc phát hiện và chứng minh vai trò thenchốt của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VKVN thuốc ức chế TNF-αInfliximab là một kháng thể đơn dòng nhắm đến yếu tố hoại tử u (TNF-α) đãđược ứng dụng điều trị bệnh năm 2005

Trên thế giới đã có nghiên cứu đưa ra hiệu quả và tính an toàn của thuốc

ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài [9] [10] [11] Tại Việt Namthuốc mới được đưa vào sử dụng năm 2012 và chưa có nhiều nghiên cứu vềhiệu quả và tính an toàn của thuốc trên đối tượng là BN VKVN Việt Nam Vìvậy đề tài này được tiến hành nghiên cứu nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả điều trị của Infliximab (Remicade) trong bệnh viêm khớp vảy nến.

2 Khảo sát tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) trong điều trị bệnh viêm khớp vảy nến.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm khớp vảy nến

Bệnh VKVN là bệnh tự miễn, nguyên nhân chưa rõ, có thể do sự kết hợpgiữa yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch [12] [13] Bệnh có tính chấtgia đình, có mối liên hệ với HLA-B27 (thể cột sống), HLA-DR (thể viêmnhiều khớp) [14] Tác nhân nhiễm khuẩn, chấn thương có thể là những yếu tốkhởi phát bệnh Sinh bệnh học có vai trò quan trọng của tế bào T, sự tăng tạocác cytokine tiền viêm như TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8; tăng sinh mạch máu,xuất hiện các tế bào tiền thân của hủy cốt bào trong máu [15] [16]

Yếu tố di truyền (genetic factor) được công nhận, dưới tác động của cácyếu tố khởi động (như stress, nhiễm khuẩn, chấn thương cơ học vật lý ) gengây nên bệnh vẩy nến được khởi động và sinh ra vẩy nến, bệnh vảy nến làbệnh da di truyền, bệnh da do gen [16] [17]

Gen gây nên bệnh vẩy nến nằm trên nhiễm sắc thể số 6 có liên quanHLA, DR7, B13, B17, BW57, CW6 [18]

Yếu tố di truyền chiếm 12,7% (theo Huriez) và 29,8% (theo Bolgert) ditruyền trội 60% Tỷ lệ cao ở các cặp song sinh (70%) và cận huyết thống Cóliên quan với kháng nguyên HLA B27, HLA B38, HLA B39, HLA DR4, HLACw6, HLA

Căng thẳng thần kinh (stress) liên quan đến phát bệnh và vượng bệnh, bệnhnhân bị vẩy nến thuộc típ thần kinh dễ bị kích thích, hay lo lắng [19] [20]

Yếu tố nhiễm khuẩn: vai trò các ổ nhiễm khuẩn khu trú liên quan tới quátrình phát sinh và phát triển bệnh vẩy nến (viêm mũi họng, viêm amidal, ), màchủ yếu là vai trò của liên cầu [21] [17] Vai trò của virus, virus ARN có men sao

mã ngược tạo phức hợp miễn dịch bất thường còn chưa được thống nhất

Chấn thương cơ học vật lý: có vai trò trong sự xuất hiện bệnh (14%).Rối loạn chuyển hoá: cho là có rối loạn chuyển hoá đường, đạm, lipid [22].Rối loạn nội tiết: bệnh thường nhẹ khi mang thai nhưng sau đẻ bệnh lạitái phát hoặc nặng hơn.

Rối loạn chuyển hoá trên da: chỉ số sử dụng oxy của da vẩy nến tăng cao

rõ rệt, có khi hơn 400% so với da bình thường, (trong viêm da cấp chỉ tăng50- 100%), đây là một đặc điểm lớn (theo Charpy)

Hoạt động gián phân và tổng hợp ADN của lớp đáy tăng lên 8 lần, tăngsinh tế bào thượng bì, nhất là lớp đáy và lớp gai dẫn đến rối loạn quá trình tạosừng (quá sừng và á sừng) Bình thường chu chuyển tế bào thượng bì(epidermal turnover time) là 20 - 27 ngày nhưng ở da vẩy nến chu chuyển nàyrút ngắn chỉ còn 2 - 4 ngày

Vẩy nến là một bệnh có cơ chế miễn dịch, người ta thấy có rất nhiều tếbào lymphô T xâm nhập vào da vùng tổn thương, tế bào TCD 8 có ở lớp biểu

bì, tế bào TCD4 có ở lờp chân bì, thoát bạch cầu đa nhân trung tính từ nhú bìlên biểu bì, có vai trò của một số cytokines, IGF1 trong sự tăng trưởng biểu

bì, dẫn truyền các tín hiệu gián phân trong vẩy nến, EGF, TGF liên quan đến

sự tăng trưởng và biệt hoá các tế bào sừng (keratinocyte), có vai trò của IL1,IL6, IL8, nhóm trung gian hoá học eisaconoides, prostaglandin, plasminogen,vai trò các lymphô T hoạt hoá, tăng lymphokines, tăng sinh biểu bì hoạt hoáquá trình vẩy nến [23] [24]

Tăng nồng độ IgA, IgG, IgE trong máu ở bệnh nhân vẩy nến, tiến triển,xuất hiện phức hợp miễn dịch, giảm bổ thể C3 [25]

Da vẩy nến xuất hiện kháng thể kháng lớp sừng, là loại IgG, yếu tốkháng nhân

Theo nghiên cứu gần đây của Kirkham và cộng sự thì IL-17A, IL-17Fđóng vai trò trong quá trình bệnh sinh viêm khớp vảy nến, cả 2 đều được tạo

ra từ Th-17 và các tế bào miễn dịch khác [26]

Hình 1.1 Sinh bệnh học vảy nến

(Nguồn: J Am Acad Dermatol 2014 Jul;71(1):141-50)[27]

1.1.1 Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh

HLA B27 là một glycoprotein được mã hoá bởi một gen nằm trong cụmgen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu HLA B27 được xếp vào phứchợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyênpeptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [28] [29] Những điều tra về dịch tễ họccho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27 [30]

Có 5-42% bệnh nhân người lớn ở Việt Nam mắc VKVN mang kháng nguyênHLA B27

Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thôngqua các thử nghiệm trên chuột Những giống chuột được chuyển gen và bộc

lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tínhtương tự như bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, và 70% có viêm khớp ngoại vi khi

20 tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [31],

IL-17A,17F TNFα

IL-23 IL-17A

TNF α

nhưng giống chuột này chưa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở nguời Mới đâygiống chuột được chuyển gen HLA B27 như trên cùng với loại protein có tên

4 là β2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủyếu ở chuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với nguời hơn [32]

1.1.2 Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh

Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã đượcphát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở

mô sụn và mô xơ như aggrecan và versican [33] [34] Những nghiên cứu trênngười cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ nhưkhớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bámgân như gân Achille Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp như màng bồđào trước, thành động mạch chủ

1.1.3 Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh

TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh

lý của cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiềuloại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào,lympho T, NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khácnhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – khángthể, các thành phần bổ thể [35] [36]

Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản vàtrưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo 5 chương trình của tế bàodiễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một sốloại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trongviệc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm [37]

Hình 1.2 Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α [38]

Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơthể Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quámức và gây tổn thương mô viêm [39] Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnhsinh được dựa trên các bằng chứng sau:

+ Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêmkhớp cùng chậu hai bên giống như ở người [37]

+ Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnhnhân viêm cột sống cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quámức TNF-α [40]

1.1.4 Tổn thương khớp trong bệnh vảy nến

Vẩy nến thể khớp (psoriasis arthropathique) còn gọi thấp khớp vẩy nến,viêm khớp vẩy nến (psoriatic arthritis) Đây là một thể nặng ít gặp

Đại đa số trường hợp tổn thương vẩy nến có trước tổn thương khớp, tổnthương da thường nặng, lan toả, vẩy dầy gồ cao dạng vỏ sò, có khi kết hợpvẩy nến đỏ da

Hình 1.3 Hình ảnh bàn chân của bệnh nhân viêm khớp vẩy nến

(Nguồn: Daniel Z Sands, MD, MPH)

Tổn thương khớp kiểu viêm đa khớp mạn tính tuần tiến kiểu thấp khớp,biến dạng Các khớp sưng đau, dần dần đi đến biến dạng, hạn chế cử động,một số ngón tay, ngón chân bị chéo lại như nhánh gừng, sau nhiều năm trởnên tàn phế, bất động, suy kiệt, tử vong do biến chứng nội tạng

Hình 1.4 Hình ảnh điện quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy đáng kể ngón tay ở bệnh nhân viêm khớp vẩy nến cổ điển và arthristis mutilans

(Nguồn: Peter H Schur, MD)

Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh

Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn)

Tăng nguy cơ

Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α

Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch

Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân

Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp

Hạn chế vận động khớp do dính khớp

1.2 Các loại viêm khớp vảy nến

Có năm loại viêm khớp vảy nến

Viêm khớp vảy nến đối xứng: viêm khớp đối xứng ảnh hưởng đến cáckhớp- thường là các cặp khớp trên cơ thể như khớp tay, khớp chân Viêmkhớp vảy nến đối xứng có thể bị vô hiệu hóa, gây ra mức độ viêm khớp khácnhau, và có thể gây mất chức năng của 50% những người viêm khớp Viêmkhớp vảy nến đối xứng tương tự như viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp vảy nến không đối xứng: viêm khớp không đối xứng

thường bao gồm 1 -3 khớp trong cơ thể như đầu gối, hông, ngón tay Viêmkhớp vảy nến không đối xứng không ảnh hưởng đến các cặp khớp đối diệnnhau trên cơ thể

Bệnh DIP: bệnh này liên quan tới các khớp nhỏ ở ngón tay, ngón chângần móng tay móng chân Loại viêm khớp vẩy nến này đôi khi hay bị nhầmvới viêm xương khớp – bệnh mãn tính gây ra thoái hóa sụn khớp và xương

Cột sống dính khớp: bệnh liên quan tới cột sống và có thể gây viêm vàcứng ở cổ, lưng, cột sống hoặc vùng xương chậu làm khó di chuyển Cột sốngdính khớp cũng có thể tấn công các mô liên kết, chẳng hạn như dây chằnghoặc gây viêm khớp ở các khớp cánh tay, hông, bàn chân

Viêm khớp phá hủy: là một tình trạng nghiêm trọng, làm biến dạng hoặcphá hoại viêm khớp vẩy nến, chủ yếu ảnh hưởng đến các khớp nhỏ ở ngón tay,ngón chân Điều này dẫn tới mất chức năng của các khớp liên quan và thườngkết hợp với triệu chứng đau cổ Loại viêm khớp vảy nến này hiếm gặp

Hình 1.5 Tổn thương các gian đốt xa trong viêm khớp vẩy nến

(Nguồn: Dafna D Gladman, MD [10])

1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VKVN

Viêm khớp vảy nến là một bệnh được xếp vào nhóm bệnh lý cột sốnghuyết thanh âm tính, bệnh kết hợp tổn thương da, móng và tổn thương khớp.Bệnh vảy nến có tổn thương khớp gặp ở người lớn từ 5-42%, ở trẻ em tỉ lệnày thấp hơn nhiều Biểu hiện ở khớp có thể xuất hiện trước khi có biểu hiện

ở da (19%) hoặc đồng thời (16%), 65% trường hợp có các biểu hiện ỏ datrước khi có viêm khớp với thời gian trung bình là 10 năm

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

1.3.1.1 Biểu hiện tại khớp

-Viêm 1 hoặc vài khớp

- Đau: đau ở các điểm, nơi gân và dây chằng bám vào xương - đặc

biệt là ở mặt sau của gót chân (viêm gân Achilles), hoặc trong bàn chân

(plantar fasciitis)

- Viêm nhiều khớp đối xứng ít gặp

- Viêm khớp phá hủy khớp nhiều gây tàn phế:thể này hiếm gặp (3-5%)

để lại di chứng nặng nề

- Thể cột sống: thường gặp ở nam giới.Tỷ lệ mắc bệnh 5-33% Có liên

quan đến kháng nguyên bạch cầu HLA-B27

Tổn thương da là những mảng viêm đỏ, phù, nhiều lớp vảy dễ bong,màu trắng đục như nến Thương tổn có kích thước đa dạng,có thể nhỏ vài mmhoặc lan rộng thành mảng Vị trí tổn thương có thể ở mặt trước của chân, tay,những vùng tì đè,da đầu, những khe kẽ như nách, kẽ mông, nếp lằn dưới vú,thậm chí trong rốn

Cạo Brocq vùng da bị tổn thương thấy hiện tượng lớp vảy da xếp thànhnhiều lớp, sau khi cạo hết lớp vảy lộ ra những điểm chảy máu Làm xétnghiệm giải phẫu bệnh thấy tình trạng tăng sinh tế bào thượng

Biểu hiện ngoài khớp khác: viêm kết mạc, viêm màng bồ đào, bệnh van tim,

1.3.1.3 Các kiểu đau khớp trong viêm khớp vảy nến:

- Đau khớp một bên: Thường gặp ở khớp hàng, khớp gối, cổ chân hoặc

cổ tay Khi bị đau khớp một bên cơ thể, người bệnh sẽ thấy sưng và viêm, làmcho đầu ngón chân, ngón tay có hình dùi trống

- Đau khớp hai bên: Triệu chứng này hay gặp ở phụ nữ hơn nam giới, bệnhviêm khớp vảy nến thường tác động đến 4 hoặc nhiều khớp ở hai bên cơ thể

- Đau các khớp ngón tay: Viêm khớp vảy nến sẽ gây đau các khớp liênđốt xa, thường xảy ra nhiều ở nam giới

- Đau cột sống: Bệnh viêm khớp vảy nến sẽ gây cứng và viêm ở cộtsống, thắt lưng hoặc khớp cùng chậu Viêm khớp có thể xảy ra ở gân và dâychằng ở cột sống

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng và X-quang

- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm

+ Tăng tốc độ lắng máu và CRP trong những giai đọan viêm khớp cấp +Tế bào máu ngoại vi thường không thay đổi, khi bị bệnh nhiều năm sốlượng hồng cầu có thể giảm

-RF (-), anti CCP (-)

- Cần làm thêm test HIV ở các trường hợp nặng

- Acid uric có thể tăng trong các trường hợp tổn thương da nặng và lan tỏa

- Các kháng nguyên bạch cầu:HLA-B27 (+) trong những trường hợpVKVN thể cột sống Kháng nguyên HLA-CW6 (+)

- Chẩn đoán hình ảnh

+ X quang tại khớp viêm: hẹp khe khớp, hình ảnh bào mòn ở đầuxương dưới sụn, phản ứng màng xương Ngoài ra, có thể thấy hình ảnh can xihóa các điểm bám gân và các gai xương, viêm khớp cùng-chậu hay cầu xương

tại cột sống

+Đặc biệt ở thể nặng, thể phá hủy khớp nhiều có thể thấy có hình ảnhtiêu xương ngón tay, ngón chân, hình ảnh X-quang xương bị tổn thương giốngnhư hình ảnh bút chì cắm vào lọ mực (pencil in cup)

+ MRI khớp hoặc/và khung chậu giúp xác định tổn thương ở giai đoạnsớm hoặc giai đoạn tiến triển của bệnh

1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp vảy nến

1.4.1 Tiêu chuẩn CASPAR 2006 (Classification criteria for Psoriatic Arthritis)

Chẩn đoán Viêm khớp vảy nến khi bệnh nhân có bệnh lý viêm khớp và/hoặccột sống, từ 3 điểm trở lên Tiêu chuẩn này đạt độ nhạy: 98,7%, độ đặc hiệu:

91,4% [41]

1.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán của Moll và Wright (1973):

- Chẩn đoán viêm khớp vảy nến khi có bệnh vảy nến kèm viêm khớp(biểu hiện ở một trong năm thể lâm sàng)

- Xét nghiệm huyết thanh âm tính đối với viêm khớp dạng thấp (độ đặchiệu 98% và độ nhạy 91%) [42]

Hiện nay ít áp dụng tiêu chuẩn này để chẩn đoán

1.4.3 Thang điểm đánh giá bệnh vảy nến

Đánh giá mức độ bệnh vảy nến có ý nghĩa quan trọng trong việc quyếtđịnh phương pháp điều trị và sau đó là theo dõi kết quả điều trị Hiện có một

số thang điểm thường được sử dụng để đánh giá mức độ bệnh vảy nến

a Thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index)

- Chủ yếu đánh giá tổn thương da

- Thang điểm PASI dựa vào các yếu tố chính là: mức độ đỏ da, dày da, vảy

da của tổn thương theo thang điểm từ 0 đến 4; và diện tích từng phần cơ thể bịtổn thương theo thang điểm từ 0 đến 6 PASI đánh giá trên 4 phần chính của cơthể là đầu, thân, chi trên, chi dưới với diện tích từng phần tương đương lần lượt

là 10%, 20%, 30% và 40% [43] [44] Công thức tính điểm PASI như sau:

PASI = 0.1(Eh + Ih + Dh) Ah + 0.2(Eu + Iu + Du) Au + 0.3(Et + It + Dt)

At + 0.4(El + Il + Dl) Al

Trong công thức trên:

E (erythema): đỏ da I (infiltration): thâm nhiễm, hoặc tính bằng mức độ dày da

D (desquamation): bong vảy Với mức độ:

Không có gì: 0 điểm Nhẹ: 1 đ

Vừa: 2 đ Nặng: 3 đ

Rất nặng: 4 đ

h (head): vùng đầu u (upper extremities): chi trên

t (trunk): thân l (lower extremities): chi dưới

Với quy định tính điểm diện tích:

<10% 1 đ 10-29% 2 đ 30-49% 3 đ 50-69% 4 đ 70-89% 5 đ 90-100 6 đ

- PASI thấp nhất là 0 đ và cao nhất là 72 đ Đây là thang điểm tương đốichi tiết và hay dùng trên lâm sàng, có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị.Người ta thường lấy mức đánh giá là PASI 75 (cải thiện từ 75% trở lên) hoặcPASI 50 (cải thiện từ 50% trở lên) trong các nghiên cứu đánh giá hiệu quảđiều trị Tuy nhiên PASI cũng hơi phức tạp khi đánh giá và cũng khó phânđịnh rõ khái niệm nhẹ, vừa, nặng… Và giới hạn các phần trên cơ thể cũngkhông rõ ràng

b Thang điểm PGA (Physician Global Assessment) [43].

Mức độ Biểu hiện

Trung gian giữa vừa

Trung gian giữa nhẹ và

thay đổi sắc tố sau viêm

Thang điểm PGA đơn giản thường được áp dụng

c Thang điểm CoPSI (Copenhagen Psoriasis Severity Index) [45]

- Đánh giá dựa trên các đặc điểm dày da, đỏ da, bong vảy(gần giốngPASI) chia ra 4 mức độ từ không có đến nặng và theo 10 vị trí cơ thể là: mặt,đầu, cánh tay, cẳng và bàn tay, ngực và bụng, lưng, mông và vùng cùng cụt,vùng sinh dục, đùi, cẳng và bàn chân Tuy nhiên phương pháp này không cầntính diện tích tổn thương từng vùng nên dễ dàng hơn PASI

- Ngoài ra cũng còn nhiều thang điểm khác được dùng trong các nghiêncứu đánh giá hiệu quả điều trị vảy nến như ACR (The American CollegeRhematology) hoặc PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria)

1.5 Tiến triển và biến chứng

1.5.1 Tiến triển

Viêm khớp vảy nến là bệnh khớp viêm mạn tính, xen kẽ với các đợt luibệnh là các đợt tiến triển

1.5.2 Biến chứng

Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gâygiảm chức năng vận động của khớp

1.6 Các phương pháp điều trị bệnh VKVN

1.6.1 Điều trị nội khoa

1.6.1.1 Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

NSAIDs là nhóm thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị viêm khớp

vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền Dođược sử dụng từ lâu, đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốccho điều trị bệnh viêm khớp như Barkhuizen A et al [46],theo Dougalos M et

al ,Mathilde Benhamou et al Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không cóbằng chứng cho thấy có một loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác Song

để giảm tác dụng phụ nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc cóthời gian bán thải kéo dài để tránh đau vào ban đêm Tuy nhiên cho đến nayNSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa có bằngchứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh,tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệuchứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanhchóng quay trở lại Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùngthuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc

có thể duy trì lâu dài Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơquan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêuhóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim mạch nhưtăng huyết áp, thiếu máu cơ tim Hiệu quả điều trị của thuốc thường đạt đượctối đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần dấu hiệu và triệu chứng bệnh khônggiảm thì nên thay đổi sang một thuốc khác cùng nhóm Khi thất bại điều trịvới hai loại thuốc NSAIDs nên tìm một chiến lược điều trị khác [47]

1.6.1.2 Thuốc chống thấp tác dụng chậm (DMARDs)

- Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp tác dụng chậm dùng trong bệnhviêm khớp dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VKVN nhưng vẫn chưa cóthuốc nào cho thấy kiểm soát một cách có hiệu quả bệnh VKVN TheoASAS/EULAR 2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu quả của DMARDsbao gồm Sufasalazine và Methotrexat cho điều trị VKVN có thể được cân nhắcđiều trị cho bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi Sulfasalazine lần đầu tiênđược đề xuất sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp vào năm 1984 căn cứtrên mối quan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyếtthanh âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột

- Theo nghiên cứu của Clegg et al, Kirwan J et al và một phân tích gộpgần đây nhất của Chen J et al(2006) cho thấy sulfasalzine không có hiệu quảđiều trị nhiều trên bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi [48] [49].Sulfasalazine không được thấy có hiệu quả điều trị đối với viêm các điểmbám gân Trong thực hành lâm sàng, sulfasalazine được chỉ định với liều 2-3g/ ngày trong 4 đến 6 tháng cho bệnh nhân có triệu chứng ở khớp ngoại vi.Tác dụng phụ thường gặp là rối loạn tiêu hóa, tăng men gan

- Hiệu quả điều trị của methotrexat (MTX) trong VKVN nói riêng,VCSDK nói chung vẫn chưa được chứng minh Cho đến nay vẫn chưa có mộtphân tích gộp nào về hiệu quả điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế

ở số lượng bệnh nhân và thời gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mgmột tuần Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan L et al,Daniel O Clegg et al, Chen J, Veras M et al kết luận rằng không có bằngchứng về hiệu quả của thuốc so với placebo Tuy nhiên theo nghiên cứu của

L Gonzalez – lopez, et al cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhómchứng dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu này là có số lượng bệnh nhân ít(17 BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu

quả điều trị bệnh của MTX Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trênkhớp ngoại biên của Black RL,O’Brien WM, et al cũng cho thấy chưa cóbằng chứng về hiệu quả của methotrexat Như vậy, cần những nghiên với chấtlượng hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trước khi

có bất kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra Trong thực hành lâm sàngmethotrexat liều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớpngoại vi khi không dung nạp với sulfasalazine

1.6.1.3 Điều trị tại chỗ Corticoid:

- Tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân

- Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớpsườn cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót

- Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quảtrong điều trị bệnh Nói chung, không có chỉ định dùng trong VKVN trừtrường hợp viêm mống mắt có chỉ định Ngoài ra, trong một số trường hợpđau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định corticoid toànthân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần)

1.6.1.4 Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VKVN

- Trong cơ thể, sau khi TNF-α được tổng hợp trong tế bào dưới tác dụngcủa emzym có tên là TACE [50] khi đó phân tử TNF-α ban đầu được tách thành

2 phân tử và tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong dịchngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại tế bàotrong cơ thể Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất định

- TNF–α chỉ gây ra được tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó

có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50) vàTNFR2 (p75), mỗi thụ thể đều có thể gắn với cả sTNF-α và tmTNFα tuy nhiênkhác nhau về mức độ ái lực và phát động các con đường truyền tín hiệu trong

tế bào khác nhau do đó gây nên các tác dụng sinh học khác nhau, trong đó cóviệc hoạt hóa enzyme protein kinase gây đáp ứng kích thích viêm [51] [52].

* Chỉ định

- Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quátrình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VKVN Sự ra đời của thuốc ứcchế TNF-α đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng trong điều trị VKVN Hiệnnay, có 3 loại thuốc kháng TNF–α đã được chứng minh hiệu quả và tính antoàn trong điều trị dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III là: Infliximab, Etanercept, Adalimumab Theo J Zochling et al thực hiện tổng kết một cách hệthống các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức chếTNF-α trong bệnh VKVN cho thấy tất cả các nghiên cứu đều khẳng địnhnhóm thuốc này có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên cứu: BASDAI,BASFI, thời gian cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động của cột sống, sốkhớp sưng, máu lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng NSAIDs có hoặckhông kết hợp với DMARDs và placebo

- Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VKVN của FDA

2005 Lựa chọn bệnh nhân:

1 Chẩn đoán: theo tiêu chuẩn CASPAR 2006

2 Đợt tiến triển của bệnh khi:

- BASDAI ≥ 4 điểm

- Thời gian ≥ 4 tuần

3 Thất bại với điều trị thông thường được định nghĩa như sau:

- Bệnh nhân đã được điều trị đầy đủ với ít nhất 2 loại thuốc NSAIDstrong thời gian ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều bệnh nhân dung nạpđược hoặc điều trị NSAIDs dưới 3 tháng phải ngừng thuốc vì không dung nạphoặc có chống chỉ định

- Bệnh nhân chỉ tổn thương khớp trục không được uống thuốc điều trị cơbản trước khi bắt đầu dùng thuốc kháng TNF – α

- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi phải có đáp ứng không đạt yêucầu với ít nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ nếu có chỉ định

- Bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi kéo dài phải đã được điều trịbằng Methotrexate ít nhất 4 tháng với liều cho phép hoặc liều dung nạp hoặcđiều trị dưới 4 tháng phải ngừng thuốc vì tác dụng phụ hoặc có chống chỉ định

- Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân phải thất bại với tiêmcorticoid tại chỗ

- Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể

- Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường hợp: ung thư dahoặc có tiền sử ung thư đã được điều trị hơn 10 năm

1.6.2 Các phương pháp điều trị bệnh khác

- Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng Hiệnnay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồichức năng vận động của khớp cho bệnh nhân

- Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn chế vậnđộng khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản về điều trị

và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống cộng đồng

1.7 Infliximab và các nghiên cứu sử dụng infliximab trong điều trị VKVN

1.7.1 Đại cương về infliximab

1.7.1.1 Cấu trúc hóa học

Hình 1.6 Cấu trúc của infliximab

Infliximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm (Ig G) vì phân tử này chứa

25 % axit amin có nguồn gốc từ chuột và 75 % axit amin có nguồn gốc củangười Mỗi phân tử Ig G gồm có 2 đoạn Fab được nối với 1 đoạn Fc Mỗiđoạn Fab chứa 1 vị trí đặc hiệu với phân tử TNF – α, như vậy với cấu trúcnhư trên mỗi phân tử infliximab có 2 “cánh tay” (Fab) bắt giữ TNF- α [36]

1.7.1.2 Cơ chế tác dụng của infliximab

Đánh giá mô học của mẫu sinh thiết ruột kết trước và 4 tuần sau khi điềutrị với infliximab đã ghi nhận giảm đáng kể lượng TNFα có thể phát hiệnđược Dùng Remicade trong điều trị bệnh Crohn cũng làm giảm đáng kể nồng

độ protein C phản ứng (CRP) là một chất đánh dấu của hiện tượng viêmthường tăng cao trong huyết thanh [53] [54]

Phần hằng định

Phần gắn kết TNF-α

Toàn bộ số lượng bạch cầu ngoại vi bị ảnh hưởng không đáng kể ở bệnhnhân dùng Remicade mặc dù những thay đổi ở lympho bào, đơn bào và bạchcầu trung tính đã phản ánh việc lệch hướng so với giới hạn bình thường Sovới bệnh nhân không dùng thuốc, bệnh nhân dùng infliximab không giảm đápứng tăng sinh tế bào đơn nhân trong máu ngoại biên đối với các yếu tố kíchthích và không có những thay đổi đáng kể trong việc sản xuất cytokine bởi tếbào đơn nhân trong máu ngoại biên bị kích thích Phân tích tế bào đơn nhân ởlớp mô liên kết nằm dưới biểu mô (lamina propria) của mẫu sinh thiết niêmmạc ruột đã cho thấy dùng infliximab làm giảm lượng tế bào có khả năng giảiphóng TNF-α và interferon γ.

Những nghiên cứu mô học bổ sung khác đã cung cấp bằng chứng rằng điềutrị với Remicade làm giảm sự thâm nhiễm các tế bào viêm vào những nơi viêmnhiễm ở ruột và sự hiện diện của các chất đánh dấu viêm tại các vùng này

Nồng độ TNF-α tăng cao tại các khớp của bệnh nhân viêm khớp vảy nến

và tương quan với tiến triển bệnh Tăng nồng độ TNF-α cũng được tìm thấy tạidịch/mô khớp và tại tổn thương da ở bệnh nhân viêm khớp do bệnh vẩy nến.Trong viêm khớp vảy nến, điều trị với infliximab làm giảm thâm nhiễm các tếbào viêm vào các vùng bị viêm của khớp, cũng như làm giảm biểu lộ các phân

tử gây kết dính tế bào, giảm hóa hướng động và thoái hóa mô

Sau khi dùng infliximab, so với trước khi điều trị, bệnh nhân có biểuhiện giảm nồng độ interleukin 6 (IL-6) và CRP trong huyết thanh Hơn nữa,bạch cầu trong máu ngoại biên không giảm về số lượng hoặc về đáp ứng tăngsinh đối với sự kích thích tạo phân bào in vitro khi so với tế bào của bệnhnhân không dùng thuốc này Ở bệnh nhân có bệnh vẩy nến, điều trị vớiInfliximab làm giảm tình trạng viêm ở biểu bì và sự bình thường hóa quá trìnhbiệt hóa của các tế bào sừng tại các mảng vẩy nến

*Cơ chế tác dụng của infliximab: Gắn kết TNFα

Hình 1.7 Cơ chế tác dụng của Infliximab

*Trung hòa các hiệu ứng gây viêm của TNF-  trong một loạt các

thử nghiệm sinh học đa dạng và trên động vật

Hình 1.8 Hsia et al.APLAR Journal of Rheumatology 2006

* Ngăn chặn các tế bào miễn dịch không di chuyển đến khu vực bị bệnh

- Ngăn chặn sự di chuyển của các tế bào (phân tử kết dính)

Hình 1.9 Nakada et al.Cell Adhes Commun 1988-Adapted from van

Deventer Gut 1997

Protein dính L-selectin

Rolling: quay tròn

Beta2-integrin activation: kích hoạt protein xuyên màng Beta2

Tight adhesion: dính chặt ICAM-1: phân tử gắn kết tế bào nhóm 1

Endothelium: nội mô Transmigration: quá trình xuyên màng bạch cầu-Ly giải tế bào thể hiện qua màng TNF- sau khi bổ sung các kháng thể hoặccác tế bào có ảnh hưởng trong thực nghiệm

- Dẫn đến quá trình chết tế bào của các bạch cầu đơn nhân và tế bàolympho gây nên tình trạng viêm niêm mạc

Infliximab là kháng thể đối với TNF – α nên nó có độ đặc hiệu và ái lựccao với phân tử TNF – α Phân tử infliximab gắn với cả 2 dạng hòa tan vàxuyên màng của TNF – α tại vị trí gắn trên đoạn Fab qua đó ngăn cản TNF –

α gắn với thụ thể nội sinh trên bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động củaTNF –α trong quá trình bệnh sinh của VKVN, ngăn cản quá trình viêm và pháhủy sụn khớp vì vậy làm mất các tác dụng sinh học của TNF – α

Infliximab là 1 kháng thể đơn dòng với ADN ghép từ người và chuột(chimeric human-murine monoclonal antibody) có ái lực mạnh gắn với dạnghòa tan và xuyên màng của yếu tố alpha hoại tử u (TNFα), nhưng không gắnvới lymphotoxin α (TNFβ)

Infliximab ức chế chức năng hoạt động của TNFα trong nhiều thử

nghiệm sinh học in vitro khác nhau Infliximab phòng ngừa bệnh ở những con

chuột chuyển đổi gen xuất hiện viêm đa khớp như là kết quả của việc kết hợpvới TNFα của người và nếu dùng sau khi bệnh khởi phát sẽ giúp liền các khớp

tổn thương In vivo, infliximab nhanh chóng tạo các phức hợp bền vững với

TNFα của người, quá trình này xảy ra song song với việc mất tác dụng sinhhọc của TNFα

1.7.1.3 Dược động học

Truyền tĩnh mạch Remicade đơn liều 1, 3, 5, 10 hoặc 20 mg/kg làm tăngnồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) và diện tích dưới đường biểu diễnnồng độ theo thời gian (AUC) tương ứng với liều dùng Thể tích phân phối ởtrạng thái ổn định (trung vị của Vd là 3-4.1lít) không phụ thuộc vào liều dùng

và cho thấy Remicade được phân phối chủ yếu trong mạch máu Theo quansát, các đặc tính dược động học không phụ thuộc vào thời gian Chưa mô tảđược những con đường đào thải Remicade Không có khác biệt quan trọng về

độ thanh thải hoặc thể tích phân phối ở các phân nhóm bệnh nhân tính theotuổi, thể trọng hoặc chức năng thận hoặc chức năng gan Cũng không ghinhận bất kỳ khác biệt đáng kể về những thông số dược động học đơn liều giữabệnh nhân trẻ em và người lớn bị bệnh Crohn [55]

Với liều duy nhất 3, 5, và 10 mg/kg, các giá trị dược động học trungbình đối với Cmax tương ứng là 77, 118 và 277 mcg/ml Thời gian bán thải cuốicùng trung bình tại những liều này là 8 đến 9.5 ngày Ở hầu hết các bệnhnhân, có thể phát hiện infliximab trong huyết thanh ít nhất trong 8 tuần saukhi truyền liều duy nhất

Với phác đồ dùng 3 liều, có sự tích lũy nhẹ infliximab trong huyết thanhsau khi dùng liều thứ hai và sau đó không có thêm sự tích lũy liên quan đếnlâm sàng

Trong đa số bệnh nhân bị bệnh Crohn có lỗ rò, đã xác định infliximabtrong huyết thanh tại tuần thứ 12 (từ 4-28 tuần) sau khi dùng thuốc [56]

1.7.1.4 Liều lượng và cách sử dụng

Infliximab được dùng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch với liều cho bệnhVKVN là 5mg/kg thuốc được pha với 250ml dung dịch muối 0,9% truyền tĩnhmạch chậm trong 2 giờ, sau đó truyền các liều bổ sung 5 mg/kg vào tuần thứ 2

và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên và sau đó mỗi 8 tuần truyền lại 1 lần [57]

1.7.1.5 Tác dụng phụ không mong muốn của thuốc

- Gai rét,sốt,có kèm theo ngứa,nổi mề đay

- Nhiễm trùng đường hô hấp trên, hô hấp dưới (viêm phổi)

- Viêm xoang,khó thở

- Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu

- Tăng men gan

- Thiếu máu, giảm BC trung tính

- Nhiễm khuẩn tiết niệu

- Mắt: viêm kết mạc

- Tim: đau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực,nhịp chậm

- Huyết áp: tăng huyết áp

1.7.2 Tình hình nghiên cứu về hiệu quả và dung nạp của infliximab trong điều trị viêm khớp vảy nến.

- Trên thế giới:

Thuốc tác nhân sinh học được coi là bước đột phá của y học thế giới cuốithế kỷ 20 Nhờ vào sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của các bệnh lý viêmkhớp như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp… từ đó đã cónhững thuốc tác động theo đích cơ chế bệnh sinh của mỗi bệnh như: thuốc ứcchế TNFα, thuốc ức chế IL 6, ức chế CD 20 của lypho B… Trong số các tácnhân sinh học đó, infliximab là một loại thuốc thuộc nhóm ức chế TNFα,

được chỉ định trong một số bệnh lý như: viêm cột sống dính khớp, viêm khớpdạng thấp, viêm khớp vẩy nến, hội chứng Crohn… Đã có nhiều công trìnhnghiên cứu chứng minh hiệu quả và tính an toàn của infliximab trong điều trịviêm khớp vảy nến Năm 2005, FDA Mỹ chính thức chấp thuận infliximabtrong điều trị bệnh lý viêm khớp vảy nến.

- Tại Việt nam:

Trước khi có thuốc tác nhân sinh học bệnh lý viêm khớp vảy nến còntiên lượng hạn chế bởi khả năng điều trị hạn chế, tình trạng tiến triển và tànphế tăng cao Từ vài năm gần đây, nhóm thuốc tác nhân sinh học, đặc biệtnhóm ức chế TNFα đã có mặt tại thị trường Việt Nam Đây là cơ hội lớn chonhững bệnh nhân viêm khớp tự miễn nói chung và viêm khớp vảy nến nóiriêng, đồng thời cũng là cơ hội mở ra nhiều hướng nghiên cứu về những ứngdụng này Cho đến hiện nay, đã có nhiều nghiên cứu công bố kết quả đánh giáhiệu của của các thuốc sinh học trong một số bệnh lý cột sống huyết thanh âmtính ở bệnh nhân Việt Nam như: Nghiên cứu của Nguyễn Mai Hồng và cộng

sự về hiệu của của enbrel (etanercept) trong điều trị viêm khớp dạng thấp,bệnh lý viêm cột sống dính khớp, nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng

sự về hiệu quả và tác dụng không mong muốn của infliximab( remicade)trong điều trị viêm khớp dạng thấp,… Các nghiên cứu đều cho thấy hiệu quả

và tính an toàn cao của các nhóm thuốc trên Tuy nhiên chưa có nghiên cứunào đánh giá hiệu quả của infliximab trong điều trị viêm khớp vảy nến, Do đó

đề tài này tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá kết quả của thuốc infliximab( remicade ) trong điều trị viêm khớp vảy nến ở bệnh nhân Việt Nam

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại khoa Cơ Xương Khớp vàkhoa Da liễu bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Da liễu trung ương, Bệnh việnquân đội trung ương 108, Bệnh viện 198 Bộ công an, Bệnh viện E, Bệnh viện

đa khoa trung ương Thái Nguyên từ năm 2013 đến tháng 9 năm 2017

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân chẩn đoán xác định VKVN theo tiêu chuẩn CASPAR 2006.

- BASDAI ≥ 4

-Thất bại điều trị kinh điển

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế TNF-α (đang mắchoặc có nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng nặng, lao, ung thư)

- Bệnh nhân bỏ điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu can thiệp điều trị, mô tả cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu

- Cách chọn mẫu: cỡ mẫu thuận tiện ( n=26)

2.2.2 Nhóm nghiên cứu

- Nhóm 1: Điều trị bằng infliximab và methotrexat, NSAIDs

- Nhóm 2: Điều trị bằng NSAIDs và methotrexat

- Liệu trình điều trị cụ thể của 2 nhóm như sau: