NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG và cận lâm SÀNG của u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN VÙNG HỌNG

Bệnh ULAKH vùng đầu cổ là bệnh lý phổ biến thứ 2 trong các loại ung thư vùng đầu cổ và có tần suất gặp gấp 5 lần so với bệnh Hodgkin, chiếm từ1/3 đến 2/3 số bệnh nhân biểu hiện ULAKH ngo

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Lịch sử nghiên cứu 3

1.2 Cơ sở tế bào học 5

1.2.1 Tế bào Lympho và quá trình biệt hóa [18] 5

1.2.1.1 Lympho bào T 5

1.2.1.2 Lympho bào B 6

1.2.1.3 Tế bào NK (Natural Killer Cell) 6

1.2.2 Các kháng nguyên hữu ích trong bệnh học của các bệnh hệ tạo máu 7

1.3 Đại cương về giải phẫu, mô học vùng họng [19] 7

1.4 Bệnh sinh 12

1.5 Phân loại mô bệnh học: 12

1.6 Chẩn đoán 15

1.6.1 Chẩn đoán lâm sàng 15

1.6.1.1 Triệu chứng toàn thân 15

1.6.1.2 Triệu chứng cơ năng và thực thể 15

1.6.2 Cận lâm sàng 18

1.6.2.1 Xét nghiệm máu 18

1.6.2.2 Mô bệnh học 18

1.6.2.3 Huyết tủy đồ 22

1.6.2.4 Định lượng men LDH (Lactate dehydrogenase) 22

1.6.2.5 Xquang tim phổi thẳng 22

1.6.2.6 Siêu âm vùng cổ và vùng bụng 23

1.6.2.7 Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ hạt nhân 23

CHƯƠNG 2 24

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Các thông số nghiên cứu 24

2.2.2.1 Đặc điểm lâm sàng, nội soi 24

2.2.2.2 Đối chiếu lâm sàng, nội soi với mô bệnh học 26

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 26

2.2.4 Các bước tiến hành: 26

2.2.5 Địa điểm nghiên cứu: 27

2.2.6 Thu thập - Xử lý số liệu 27

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 28

CHƯƠNG 3 29

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Đặc điểm lâm sàng, nội soi 29

3.1.1 Phân bố về tuổi và giới 29

3.1.2 Thời gian khởi phát bệnh 30

3.1.3 Lý do vào viện 30

3.1.4 Triệu chứng toàn thân 31

3.1.5 Triệu chứng cơ năng 32

3.1.6 Triệu chứng thực thể qua nội soi 33

3.1.6.1 Vị trí u 33

3.1.7 Đặc điểm hạch cổ 38

3.2 Đối chiếu lâm sàng, nội soi với mô bệnh học 39

3.2.1 Phân loại mô bệnh học theo WF 39

3.2.2 Phân loại theo WHO 2008 40

3.2.2.1 Phân loại theo nguồn gốc tế bào 40

3.2.2.2 Phân loại giải phẫu bệnh theo WHO 2008 40

3.2.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann-Arbor 41

3.2.4 Đối chiếu đặc điểm lâm sàng với mô bệnh học 41

3.2.5 Đối chiếu vị trí u nguyên phát với HMMD 42

3.2.6 Đối chiếu hình thái nội soi với mô bệnh học 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

CD : Cluster Differentiation ( cụm biệt hóa)

CLL : Chronic Lymphocytic Leukemia

(Bệnh bạch cầu lympho mạn tính)CLVT : Cắt lớp vi tính

DMSL : Diffuse Mixed Small and Large cell lymphoma

( U lympho hỗn hợp lan tỏa)EBV : Epstein Barr Virus

HE : Hematoxylin Eosin

HMMD : Hóa mô miễn dịch

KCGT : Không có giá trị

LDH : Lactat dehydrogenase

MALT : Mucosa Associated Lymphoid Tissue

(mô lympho kết hợp niêm mạc)

TdT : Terminal deoxynucleotidyl transferase

ULAKH : U lympho ác tính không Hodgkin

ULPA : U lympho ác tính

WHO : World Health Organisation ( Tổ chức y tế thế giới)

WF : Working Formulation ( Công thức thực hành)

Bảng 1.1 Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán phân biệt một số 7

u tế bào B và T [16],[ 17] 7

Bảng 1.2: Xếp loại ULAKH theo WHO năm 2008 14

Bảng 3.1: Thời gian khởi phát bệnh 30

Bảng 3.2: Lý do vào viện 31

Bảng 3.3: Tỷ lệ từng triệu chứng toàn thân 32

Bảng 3.4 Triệu chứng cơ năng 32

Bảng 3.5 Vị trí u 33

Bảng 3.6: Phân bố hình thái lâm sàng theo vị trí u 35

Bảng 3.7: Vị trí hạch cổ so với u nguyên phát (n=20) 38

Bảng 3.8 Phân loại mô bệnh học theo WF 39

Bảng 3.9 Phân loại giải phẫu bệnh theo WHO 2008 40

Bảng 3.10: Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Ann-Arbor 41

Bảng 3.11 Đối chiếu đặc điểm lâm sàng với mô bệnh học 41

Bảng 3.12 Đối chiếu vị trí u nguyên phát với HMMD (N=32) 42

Bảng 3.13 Đối chiếu hình thái nội soi với mô bệnh học 42

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 29

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 30

32

Biểu đồ 3.3: Phân bố triệu chứng toàn thân 32

Biểu đồ 3.3 Phân bố hình thái lâm sàng 35

Biểu đồ 3.4 Phân bố hạch cổ 38

Biểu đồ 3.5 Phân bố nguồn gốc tế bào 40

Hình 1.1 Thiết đồ đứng dọc giữa đầu và cổ [20] 8

Hình 1.2 Mô học Amidan khẩu cái [22] 11

Hình 1.3 Mô học Amidan vòm [21] 11

Hình 1.4 Mô học Amidan đáy lưỡi [21] 11

Hình 1.5 ULAKH tại Amidan Trái [29] 17

Hình 1.6 UKAKH tại đáy lưỡi: khối màu hồng nhạt, nhiều thùy, nhẵn [28] 17

Hình 1.7 ULAKH tại vòm [30] 17

Hình 1.8 ULAKH tại vòm 17

(nội soi mũi phát hiện khối thành bên Trái vòm) [31] 17

Hình 1.9 ULAKH tại đáy lưỡi (qua nội soi ống mềm) [32] 18

Hình 1.10 ULAKH vùng sau sụn phễu, ảnh chụp khi phẫu thuật, bệnh nhân được gây mê Nội khí quản [33] 18

Hình 3.1: ULAKH Amidan khẩu cái 2 bên (Bệnh nhân mã 17010001) 36

36

Hình 3.2: ULAKH tại Amidan khẩu cái Trái (Bệnh nhân mã 16000984) 36

Hình 3.3: ULAKH Amidan khẩu cái 2 bên (bệnh nhân mã 17000399): 2 Amidan sùi, loét 36

Hình 3.4: ULAKH vòm (bệnh nhân mã 16009080): khối u quá phát thành bên Phải vòm 36

Hình 3.5: ULAKH tại vòm 37

(mã bệnh nhân 16004890) 37

Hình 3.6: ULAKH tại vòm (mã bệnh nhân 17004599) 37

Hình 3.7: ULAKH đáy lưỡi (bệnh nhân mã 16013120) 37

Hình 3.8: ULAKH thành sau họng 37

(bệnh nhân mã 17011257) 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Hodgkin và u lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là hainhóm bệnh ác tính của dòng tế bào lympho, có nhiều biểu hiện trên lâm sànggiống nhau Bệnh Hodgkin với tế bào đặc hiệu là tế bào Sternberg, lan tràncủa bệnh thường từ hạch này sang hạch khác và hầu hết được chẩn đoán khibệnh còn khu trú ở hạch Trong khi đó, bệnh nhân ULAKH có tăng sinh mạnhcác tế bào lympho và phần lớn đến ở giai đoạn muộn, lại thường gặp những vịtrí xuất phát ngoài hạch hơn như họng, mũi xoang, thanh quản, tuyến giáp [1]

…nên có mối liên quan chặt chẽ với chuyên khoa Tai Mũi Họng

Tỷ lệ mắc ULAKH ngày càng tăng theo thời gian.Tại Mỹ, trong năm

1990 có thêm 35.600 trường hợp mới mắc, xếp thứ 7 về nguyên nhân gây tửvong ở các bệnh ung thư [2] Trong năm 2005, ở Mỹ ước tính có 56.390trường hợp mới mắc và có khoảng 19.200 trường hợp tử vong vì bệnh này vàđứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư Đến năm 2013, số bệnh nhân mớimắc ULAKH được ước tính là 70.000 và số bệnh nhân tử vong là khoảng20.000 [3]

Ở Việt Nam, trong giai đoạn 1993-2007, tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theotuổi ở nữ tăng từ 2,54/100.000 lên 3,88/100.000 dân, còn ở nam giới tăng

từ 5,25/100.000 lên 5,95/100.000 dân [4], và hiện đứng hàng thứ 5 về

tỷ lệ mắc bệnh và thứ 6 về tỷ lệ tử vong sau ung thư phổi, vú, gan, dạ dày, đạitrực tràng [5]

Bệnh ULAKH vùng đầu cổ là bệnh lý phổ biến thứ 2 trong các loại ung thư vùng đầu cổ và có tần suất gặp gấp 5 lần so với bệnh Hodgkin, chiếm từ1/3 đến 2/3 số bệnh nhân biểu hiện ULAKH ngoài hạch [6] Hơn 50% sốbệnh nhân ULAKH vùng đầu cổ có biểu hiện ở vùng họng với Amidan khẩucái là vị trí phổ biến nhất, tiếp theo là vòm, đáy lưỡi [7] Triệu chứng lâmsàng liên quan với vị trí biểu hiện bệnh, ULAKH tại Amidan khẩu cái và đáy

lưỡi biểu hiện nuốt đau và nuốt khó trong khi ULAKH tại vòm có thể biểuhiện ngạt mũi, rối loạn chức năng vòi, chảy máu mũi tái diễn [8], với biểuhiện khám lâm sàng chung là quá phát Amidan khẩu cái,

vòm và đáy lưỡi Bởi vậy, nhiều bệnh nhân dễ bị chẩn đoán muộn hoặcnhầm lẫn với các bệnh lý khác, có trường hợp phải sinh thiết nhiều lầnhoặc chẩn đoán sau phẫu thuật

Hiện nay, cùng với ý thức người bệnh về chất lượng sức khỏe càng đượcnâng cao, việc chẩn đoán sớm và phân loại bệnh một cách nhanh chóng vàchính xác cũng trở nên dễ dàng hơn nhờ có sự tiến bộ của các phương tiệncận lâm sàng, đặc biệt là kỹ thuật hóa mô miễn dịch Tuy nhiên, việc hỏi bệnh

và thăm khám lâm sàng một cách kỹ càng vẫn giữ vai trò then chốt, từ đó pháthiện những dấu hiệu gợi ý để làm những xét nghiệm cần thiết giúp chẩn đoánxác định bệnh

Ở Việt Nam, mặc dù đã có những nghiên cứu về ULAKH nói chung cũngnhư ULAKH vùng đầu cổ nói riêng, tuy nhiên chưa có đề tài nào đề cập sâu

về ULAKH vùng họng Hơn nữa, trên thực tế, tỉ lệ mắc ULAKH ngày càngtăng, những triệu chứng lâm sàng của ULAKH vùng họng không đặc hiệu Do

đó, nhằm giúp người thầy thuốc có cái nhìn tổng quan hơn về bệnh ULAKHvùng họng, chẩn đoán bệnh chính xác, nhanh chóng và giúp người bệnh cảithiện sức khỏe một cách hiệu quả cũng như tiết kiệm chi phí điều trị, chúng

tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm

sàng của U lympho ác tính không Hodgkin vùng họng” với mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, nội soi của u lympho ác tính không Hodgkin vùng họng.

2 Đối chiếu lâm sàng, nội soi với mô bệnh học của u lympho ác tính không Hodgkin vùng họng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lịch sử nghiên cứu

• Trên thế giới.

Bệnh Hodgkin lần đầu tiên được mô tả năm 1832 bởi bác sĩ người AnhThomas Hodgkin (1798-1866) Khi công tác tại London, ông đã nghiên cứu 7bệnh nhân với biểu hiện hạch to và không đau Báo cáo của Hodgkin về 7bệnh nhân này với tiêu đề đã được công bố năm 1832 và được xuất bản ngaysau đó

Năm 1856, Samuel Wilks (bác sỹ người Anh, 1824-1911) đã báo cáođộc lập về hàng loạt bệnh nhân có bệnh như Hodgkin đã mô tả Tuy nhiên,ông đã không chú ý về công việc trước đó của Hodgkin Chính Richard Bright(bác sĩ người Anh, 1789-1858) đã giúp Wilks nhận thức được những đónggóp của Hodgkin và năm 1865, Wilks đã gọi bệnh này là bệnh Hodgkin đểvinh danh người tiền nhiệm của mình

Theodor Langhans (nhà bệnh học người Đức, 1839-1915) và WilliamSmith Greenfield (nhà bệnh học người Anh, 1846-1919) đã lần đầu tiên mô tảđặc điểm dưới kính hiển vi của bệnh Hodgkin lần lượt vào năm 1872 và 1878.Vào năm 1898 và 1902, Carl Stenberg (1872-1935) và Dorothy Reed(1874-1964) đã lần lượt độc lập mô tả những đặc điểm di truyền học tế bào củanhững tế bào ác tính của bệnh Hodgkin, hiện nay gọi là tế bào Reed-Stenberg

Từ đó đến nay, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để hiểu rõ hơn về bệnh sinh và phân loại bệnh để có hướng điều trị hiệu quả

Phân loại Rappaport (do Henry Rappaport đề xuất vào năm 1956 trướckhi sự ra đời của miễn dịch học hiện đại) đã trở thành phân loại đầu tiên đượcchấp nhận rộng rãi Nó dựa trên sự phân loại tế bào (lympho bào, mô bào vàhỗn hợp lympho-mô bào) với các mức độ biệt hóa của tế bào

Phân loại Lukes-Collins được công bố vào năm 1974 đã liên hệ giữahình thái tế bào với chức năng miễn dịch của nó Mặc dù điều này giúp chúng

ta hiểu biết hơn về mặt miễn dịch học của bệnh nhưng không có sự cải tiến vềmặt tiên lượng so với phân loại Rappaport

Phân loại Kiel năm 1975 đã lần đầu tiên dựa vào các type nhỏ của dòng

tế bào B và tế bào T

Năm 1982, Viện Ung thư quốc gia Mỹ đã đưa ra phân loại theo bảngcông thức thực hành (Working Formulation) dành cho lâm sàng Bảng nàychia ULAKH thành 3 nhóm lớn (nhóm có độ ác tính thấp, trung bình và cao),

có giá trị tiên lượng bệnh và đã nhanh chóng thay thế các phân loại trước đó

Năm 1994, nhóm các nhà nghiên cứu bệnh học đến từ châu Âu và Mỹ

đã đưa ra một cách tiếp cận mới về việc phân loại u lympho Non- Hodgkindựa trên các đặc điểm về lâm sàng, hình thái học, miễn dịch học, di truyềncủa tế bào u, gọi là phân loại REAL (the Revised European-AmericanClassification of Lymphoid Neoplasms)

Năm 2001, phân loại của WHO về các u của cơ quan tạo máu và lymphođược công bố dựa trên nền tảng của phân loại REAL Phân loại cập nhật vào cácnăm 2008, 2016 đã khắc phục được những thiếu sót của những phân loại trước

đó và là tiêu chuẩn để chẩn đoán và phân loại bệnh [9]

• Tại Việt Nam

Ở nước ta đã có một số công trình nghiên cứu về u lympho khôngHodgkin

Nguyễn Bá Đức (1995) đã nghiên cứu chẩn đoán và điều trị u lymphokhông Hodgkin tại Bệnh viện K Hà Nội [2]

Lê Đình Hòe (1996) đã nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học u

lympho không Hodgkin trong chẩn đoán và phân loại bệnh [10].

Trần Thị Mai (2005) đã có bước đầu nghiên cứu về lâm sàng và các xétnghiệm có giá trị chẩn đoán đối với ULKH nguyên phát ngoài hạch vùng đầu

cổ [11]

Đỗ Anh Tú, Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006) đã nghiên cứu về đặcđiểm lâm sàng, kết quả bước đầu điều trị ULAKH ngoài hạch vùng đầu cổ tạibệnh viện K [12].

Nguyễn Phi Hùng (2006) đã nghiên cứu về mô bệnh học, hóa mô miễndịch U lympho non-hodgkin tại hạch [13]

Đào Đình Thi, Nguyễn Trần Lâm, Nguyễn Đình Phúc và cộng sự(2010) đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả đáp ứngđiều trị gần của ULAKH ngoài hạch vùng đầu cổ từ tháng 1/2005-11/2009 tạikhoa B1 viện Tai Mũi Họng Trung Ương [14]

Lê Minh Kỳ (2012) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học củaULAKH ngoài hạch vùng đầu cổ [15]

Nguyễn Xuân Quang (2012) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một sốt đặc điểm cận lâm sang của ULAKH vùng mũi xoang [16]

Phạm Xuân Dũng (2012) đánh giá hiệu quả điều trị U lympho không Hodgkin ở người lớn [17]

1.2 Cơ sở tế bào học

1.2.1 Tế bào Lympho và quá trình biệt hóa [18]

Về mặt chức năng, tế bào lympho được chia làm hai dòng là lympho B

và lympho T Ngoài ra còn có tế bào không B, không T (tế bào NK)

1.2.1.1 Lympho bào T

Lympho bào T có nguồn gốc từ tủy xương đến cư trú và biệt hóa ởtuyến ức để trở thành lympho bào T có khả năng miễn dịch.Trong quá trìnhbiệt hóa, chọn lọc và trưởng thành (chín), nó hoàn toàn phụ thuộc tuyến ức(Thymus) do vậy được gọi là tế bào lympho T, để trở thành lympho bào T cókhả năng miễn dịch nên còn được gọi là lympho bào phụ thuộc tuyến ức Khi

đã hoàn toàn trưởng thành, nghĩa là đủ tư cách nhận biết kháng nguyên, tế bàolympho T theo tuần hoàn đến cơ quan ngoại vi, ở đây chúng tự sinh sản đểduy trì quần thể

Trong quá trình biệt hóa, trên bề mặt tế bào lympho T xuất hiện nhữngprotein biến đổi theo từng giai đoạn, một số được sản xuất mới, một số lạibiến đi ( vĩnh viễn hoặc tạm thời) Điều này là cơ sở để phân loại và xác địnhgiai đoạn chin của tế bào lympho T cũng như phân loại tế bào lympho T vớicác tế bào không phải T Các protein dấu ấn này gọi là CD (Clusterdifferentiation) kèm theo con số nói lên thứ tự phát hiện ra nó.

Lympho bào T có nhiều dạng hoạt động:

- Lympho bào T độc tế bào (Tc = cytotoxic): diệt tế bào đích (tế bàonhiễm virus, tế bào ung thư) sau khi kết dính với chúng

- Lympho bào T hỗ trợ (Th = helper): hỗ tợ tế bào lympho B trưởngthành và sinh kháng thể

- Lympho bào T kiềm chế độc bào (Ts = suppressor): ức chế phản ứngloại trừ kháng nguyên nếu phản ứng này tỏ ra quá mạnh, bắt đầu gây hại; giúp

cơ thể không mắc nhiều bệnh tự miễn

- Lympho bào T nhớ (Tm = memory): có đời sống dài và luôn lưuthông trong máu, hạch lympho và các mô Chúng có vai trò đáp ứng miễndịch thứ phát khi tiếp xúc trở lại với một kháng nguyên

1.2.1.2 Lympho bào B

Ở động vật có vú, tủy xương (Bone marrow) là nơi sinh ra và cũng lànơi phân chia biệt hóa của tế bào lympho B qua các giai đoạn: biệt hóa khôngcần kháng nguyên và hoạt hóa dưới tác dụng của kháng nguyên với sự giúp

đỡ của lympho Th Kết quả là sau khi nhận biết kháng nguyên bằng cách tăngsinh, tế bào lympho B biệt hóa thành nguyên tương bào, tiếp tục chuyển thành

tế bào Plasma(tương bào) bắt đầu sản xuất kháng thể Mỗi dòng tế bào plasmachỉ sản xuất ra 1 loại globulin miễn dịch (Ig: immunoglobulin) đồng nhất.Một số tế bào lympho B chuyển thành tế bào nhớ cho đáp ứng lần sau

1.2.1.3 Tế bào NK (Natural Killer Cell)

NK là một tiểu quần thể tế bào giống lympho nhưng có khả năng tiêuhủy một số tế bào đích: tế bào u, tế bào vật chủ nhiễm virus không cần cómiễn dịch ban đầu Chức năng quan trọng của nó là ngăn chặn sự di cư của tếbào u qua máu, bảo vệ cơ thể chống lại sự nhiễm virus.

1.2.2 Các kháng nguyên hữu ích trong bệnh học của các bệnh hệ tạo máu

Dựa vào hình thái người ta không thể phân biệt được các tế bào B, T hay

NK Muốn phân biệt, người ta phải dùng các phương pháp hóa miễn dịch tế bàohay hóa mô miễn dịch Người ta dùng các kháng thể để xác định các khángnguyên hiện diện ở trên màng tế bào và qua đó biết tế bào thuộc dòng nào

Bảng 1.1 Một số kháng nguyên hữu ích để chẩn đoán phân biệt một số

u tế bào B và T [16],[ 17]

Chẩn đoán

phân biệt

Kháng nguyên CD19 CD20 CD10 CD7 CD3 CD5 CD1a TdT

B-CLL với

T- CLL

+ -

+ -

KCGT KCGT

+/-

+

-+ -/+

KCGT KCGT

KCGT KCGT

B-DMSL với

T-DMSL

+ -

+ -

-/+

+/-

+/-

/+

+/ -

-

-Đây là cơ sở nguyên lý cho việc áp dụng hóa mô miễn dịch vào chẩnđoán và phân loại bệnh

1.3 Đại cương về giải phẫu, mô học vùng họng [19]

Hình 1.1 Thiết đồ đứng dọc giữa đầu và cổ [20]

Cấu tạo của họng

Họng là một ống cơ và màng ở trước cột sống cổ, đi từ mỏm nền tới đốtsống cổ thứ VI, là ngã tư của đường ăn và đường thở, nối liền mũi ở phía trên,miệng ở phía trước với thanh quản và thực quản ở phía dưới Họng giống nhưmột cái phễu phần trên loe rộng, phần dưới thu hẹp Thành họng được cấutrúc bởi lớp cân, cơ, niêm mạc

Họng chia làm 3 phần:

- Họng mũi (tỵ hầu, vòm mũi họng): ở cao nhất, lấp sau màn hầu, ở saudưới của hai lỗ mũi sau Trên nóc có Amidan vòm Hai thành bên có loa vòiEustachi thông lên hòm nhĩ và hố Rosenmuller Phía dưới họng mũi được mởthông vào họng miệng

- Họng miệng (khẩu hầu): phía trên thông với họng mũi, phía dưới thôngvới họng thanh quản, phía trước thông với khoang miệng và được màn hầu

phân cách Thành sau họng miệng liên tiếp với thành sau họng mũi và baogồm các lớp niêm mạc, cân và các cơ khít họng.

Hai thành bên có Amidan khẩu cái nằm trong hốc Amidan được tạo bởi trụtrước và trụ sau, đó là các màng niêm mạc và cơ mỏng Bao Amidan phân cáchvới thành bên họng bởi lớp vỏ xốp, dễ bóc tách Bao để hở mặt trong và dưới gọi

là mặt tự do của Amidan, mặt này nằm phía trong họng

- Họng thanh quản (thanh hầu, hạ họng): đi từ ngang tầm xương móngxuống đến miệng thực quản, có hình như cái phễu, miệng to mở thông vớihọng miệng, đáy phễu là miệng thực quản

Thành sau liên tiếp với thành sau họng miệng Thành trước phía trên làđáy lưỡi, dưới là sụn thanh thiệt và hai sụn phễu của thanh quản

Thành bên như một máng hẹp dần từ trên xuống dưới Nếp phễu-thanhthiệt của thanh quản hợp với thành bên họng tạo nên máng họng - thanh quảnhay xoang lê

và cả các khe hốc Chính các khe hốc là nơi diễn ra hoạt động miễn dịch củaAmidan Người ta đã xác định được các dịch thể miễn dịch và các lymphobào trong các khe hốc giúp tăng khả năng chống đỡ Tuy nhiên, nếu quá trìnhviêm nhiễm kéo dài, các khe hốc này sẽ chứa đầy mủ

- V.A ( Vegatation Adenoids) là tổ chức lympho nằm ở nóc vòm VAkhông có vỏ bọc như Amidan, mặt tự do thường có 5 khía sùi dọc Do vị trícủa VA nên nó thường là nguyên nhân gây viêm nhiễm vùng tai mũi họng

- Amidan đáy lưỡi: là đám mô lympho nằm ở 1/3 sau của đáy lưỡi,thường có từ 5-9 đám mô lympho.

- Amidan vòi: là những đám mô lympho nhỏ nằm ở hố Rosenmulerquanh lỗ vòi Eustachi

Vòng Waldayer được coi như cấu trúc lympho để bảo vệ cho ngã tưđường thở - đường ăn của họng

Ba nhóm Amidan này mặc dù có những đặc điểm mô học giống nhau

về nang lympho và mô lympho lan tỏa, nhưng vẫn có những đặc điểm để phân biệt chúng [21]:

Nhóm Amidan

Đặc điểm

Amidan khẩucái Amidan vòm Amidan đáy lưỡi

Biểu mô phủ

Biểu mô láttầng khôngsừng hóa

Biểu mô trụ giảtầng có lôngchuyển

Biểu mô lát tầngkhông sừng hóa

Các rãnh Nhiều, sâu,

chia nhánh Không có

Nông, rộng,không chianhánh

Mạch máu

Họng được nuôi dưỡng bởi động mạch họng lên (nhánh của động mạchcảnh ngoài), động mạch bướm khẩu cái và khẩu cái lên (nhánh của độngmạch cảnh trong), phần hạ họng còn có nhánh của động mạch giáp trạng

Bạch huyết

Các bạch huyết đổ về hạch Gilette, hạch dưới cơ nhị thân và hạch cảnh

Hình 1.2 Mô học Amidan khẩu cái [22]

4 Mô lympho lan tỏa

Hình 1.4 Mô học Amidan đáy lưỡi [21]

1 Biểu mô

2 Khe hốc

3 Vỏ liên kết

4 Nang lympho

1.4 Bệnh sinh

Nguyên nhân sinh bệnh của u lympho ác tính chưa được chứng minhmột cách rõ ràng, tuy nhiên cho đến nay, dựa trên những quan sát dịch tễ họcngười ta nhận thấy bệnh có sự liên quan đến các yếu tố sau [1] :

- Những người bị suy giảm miễn dịch có nguy cơ cao bị u lympho ác

tính: tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng ở những người nhiễm HIV, AIDS, nhữngbệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài

- Virus Epstein-Barr (EBV) : những trẻ em có hàm lượng kháng thể

kháng virus EBV cao thì nguy cơ mắc ULAKH cao

- Bất thường nhiễm sắc thể: hay gặp nhất là chuyển đoạn vị trí số 32

và 21 trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 14 và 18

- Các thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ như 2-4D, photphat hữu cơ, thuốc

diệt cỏ làm tăng cao nguy cơ mắc u lympho ác tính

- Tia phóng xạ: Người ta thấy rằng sau vụ ném bom nguyên tử ở

Hiroshima và Nagasaki (Nhật Bản), tỷ lệ bệnh bạch cầu cấp và u lympho tăng lên

- Yếu tố địa lý: bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Tây Âu, Mỹ, Trung Đông,

châu Phi và Nagasaki (Nhật Bản)

1.5 Phân loại mô bệnh học:

Năm 1982, Viện ung thư quốc gia Mỹ đã đưa ra bảng Công thức thựchành (Working Formulation - WF) dựa trên các dấu hiệu về lâm sàng và bệnhhọc, là phân loại định hướng cho điều trị và có giá trị tiên lượng nên nó nhanhchóng trở thành phổ biến với các nhà lâm sàng Bảng phân loại này như sau[1],[ 13]:

a Độ ác tính thấp:

- WF1: ULPA, lympho bào nhỏ

- WF2: ULPA, nang, ưu thế tế bào nhỏ nhân khía

- WF3: ULPA, nang, hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ nhân khía

b Độ ác tính trung gian:

- WF4: ULPA, nang, ưu thế tế bào lớn

- WF5: ULPA, lan tỏa, tế bào nhỏ nhân khía

- WF6: ULPA, lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ

- WF7: ULPA, lan tỏa, tế bào lớn

c Độ ác tính cao:

- WF8: ULPA, tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch

- WF9: ULPA, nguyên bào lympho

- WF10: ULPA, tế bào nhỏ nhân không khía

d Các loại khác:

Loại mô bào thực sự

U lympho da, tế bào T

Các loại khác

Phân loại theo WHO 2008 [23]

Trong những năm gần đây, những hiểu biết về hóa mô miễn dịch, sinhhọc tế bào và sinh học phân tử giúp cho phân loại chính xác hơn các dòng tếbào T, B và các thể mô học mới mà trước đây không phân loại được, đó làphân loại của WHO năm 2008:

Bảng 1.2: Xếp loại ULAKH theo WHO năm 2008

U lympho vùng rìa ngoài hạch của tổ

chức lympho niêm mạc (MALT)

U lympho vùng rìa tại hạch

U lympho vùng rìa tại lách

Lơ xê mi/u lympho tại lách, không phân

loại

U lympho tế bào áo nang

U lympho thể nang

U lympho dạng lymphoplasmatic

U lympho trung tâm nang ở da tiên phát

U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL),

không đặc hiệu

U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô

bào

DLBCL tiên phát ở thần kinh trung ƣơng.

DLBCL tiên phát ở da, thể chân

DLBCL EBV dương tình ở người già

DLBCL liên quan đến viêm mãn tính

U lympho tế bào B lớn ở trung thất tiên

phát

U lympho tế bào B lớn nội mạch

U lympho tế bào B lớn ALK+

U lympho tế bào B lớn tăng sinh trong

bệnh Casleman đa ổ liên quan HHV8

U lympho lan tỏa tiên phát

U lympho nguyên tương bào

U lympho thể Burkitt

U lympho tế bào B không phân loại, với

đặc trƣng trung gian DLBCL và u

Burkitt

U lympho tế bào B không phân loại, với

đặc trưng trung gian DLBCL và bệnh

Hodgkin

Tế bào T/NK trưởng thành

U lympho dạng vaccine Hydroa

Lơ xê mi/ U lympho tế bào T người lớn

U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, thể mũi

U lympho tế bào T liên quan đến bệnh lý đường ruột

U lympho tế bào T thể gan lách

U lympho tế bào T dạng panniculitis dưới

da

Hội chứng Sezary Mycosis fungoides

U lympho tế bào T gamma/delta ở da tiên phát

Rối loạn tăng sinh lympho T CD30+, da tiên phát

U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu

U lympho lympho T nguyên bào miễn

dịch mạch

U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK-.

U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, ALK+

1.6 Chẩn đoán

1.6.1 Chẩn đoán lâm sàng

Biểu hiện của ULAKH vùng họng khá đa dạng nhưng không đặc hiệu,

dễ nhầm lẫn với các bệnh lý khác của họng

1.6.1.1 Triệu chứng toàn thân

Bệnh biểu hiện toàn thân chủ yếu với các triệu chứng như:

- Sốt: Thường sốt trên 380C, sốt không có quy luật, kéo dài dai dẳng,không rõ nguyên nhân nhiễm trùng cụ thể

Giai đoạn muộn biểu hiện suy kiệt, nhiễm trùng nhiễm độc toàn thân

1.6.1.2 Triệu chứng cơ năng và thực thể

Triệu chứng cơ năng:

Tùy từng vị trí khác nhau mà bệnh nhân có những biểu hiện khác nhauNếu ULAKH biểu hiện tại vòm mũi họng, bệnh nhân có thể có nhữngtriệu chứng như: ngạt mũi, chảy mũi, chảy máu mũi, nghe kém [24]

ULAKH tại Amidan khẩu cái có triệu chứng tương tự với ung thư biểu

mô tế bào vảy tại Amidan [7]:

- Trong giai đoạn đầu, triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn:

+ Nuốt vướng

+ Nuốt đau

+ Nổi hạch cổ

+ Đôi khi có khạc máu

- Giai đoạn muộn thấy các triệu chứng do khối u xâm lấn gây ra:

+ Nuốt đau, liên tục, đau nhói lên tai

+ Khít hàm

+ Thay đổi giọng nói (phát âm có giọng mũi kín hay ngậm hạt thị).+ Nuốt sặc hoặc nghẹn

Giai đoạn này thường kèm theo bội nhiễm, hơi thở hôi

Bệnh nhân có thể đến khám với lý do vào viện là một trong những triệuchứng trên, hoặc có người tự phát hiện Amidan to một bên nên đi khám

ULAKH tại Amidan đáy lưỡi biểu hiện bằng đau họng và khó thở [25],nuốt khó [26], thay đổi giọng nói và ngủ ngáy [27],[28]

Triệu chứng thực thể:

- Khám nội soi Tai mũi họng:

+ Phát hiện vị trí biểu hiện bệnh: bệnh hay gặp nhất ở Amidan khẩucái, tiếp theo là vòm và đáy lưỡi; các vị trí khác như thành sau họng, xoang lêhay vùng sau sụn phễu hiếm gặp

+ Đánh giá hình thái u: thường phát hiện quá phát lympho vòm,Amidan khẩu cái và Amidan đáy lưỡi [6], có thể sùi kết hợp loét hoặc sùi đơnthuần, Amidan khẩu cái thường quá phát 1bên (ít khi cả 2 bên)

+ Có thể phát hiện biến chứng ở tai (viêm tai giữa ứ dịch) nếuULAKH tại vòm

- Khám hạch cổ cả hai bên: hạch cổ thường ở góc dưới hàm và dãycảnh Khám hạch đánh giá số lượng, vị trí, mật độ, kích thước

Hình 1.5 ULAKH tại Amidan

Trái [29]

Hình 1.6 UKAKH tại đáy lưỡi: khối màu hồng nhạt, nhiều thùy, nhẵn [28]

Hình 1.7 ULAKH tại vòm [30] Hình 1.8 ULAKH tại vòm

(nội soi mũi phát hiện khối thành bên

Trái vòm) [31]

Hình 1.9 ULAKH tại đáy lưỡi (qua

nội soi ống mềm) [32]

Hình 1.10 ULAKH vùng sau sụn phễu, ảnh chụp khi phẫu thuật, bệnh nhân được gây mê Nội khí quản [33]

- Tăng cao nồng độ của yếu tố hoại tử u

- Có thể thấy tăng tốc độ máu lắng

- Tăng nồng độ Protein C phản ứng

1.6.2.2 Mô bệnh học

Cắt Amidan làm giải phẫu bệnh có nhiều ý nghĩa hơn so với sinh thiếtsâu vào Amidan trong việc xác định những khối u tiềm ẩn ở Amidan [34].Nghiên cứu mô bệnh học bằng phương pháp nhuộm HE và hóa mô miễndịch trên các lớp cắt mô bệnh giúp chúng ta chẩn đoán chính xác về loại tếbào lympho là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định

2 Chuyển bệnh phẩm

3 Vùi parafin

4 Đúc khối parafin

5 Cắt và dán mảnh cắt

6 Nhuộm Thực hiện các bước sau:

- Tẩy parafin trong 3 bể toluen (hoặc xylen), mỗi bể 5 phút

- Qua 4 bể cồn: 100º - 95º - 80º - 70º, mỗi bể nhúng 15 lần

- Rửa nước cất: Nhúng 15 lần

- Nhuộm nhân bằng Hematoxylin Harris: 3-5 phút hoặc lâu hơn

- Rửa nước chảy: 5-10 phút

- Kiểm tra màu của nhân qua kính hiển vi, nếu đậm, tẩy nhẹ bằngcồn-axit

- Rửa nước chảy: 1phút

- Nhuộm Eosin1% : 1 -2 phút

- Rửa nước chảy: 1 phút

- Biệt hoá trong 2 bể cồn 95º - 100º, mỗi bể 15 lần nhúng

- Qua 3 bể toluen, bể I và II nhúng 15 lần, bể III: 5-10 phút

- Gắn lá kính

KẾT QUẢ: Nhân tế bào: xanh đến xanh đen

Bào tương tế bào: hồng đến đỏ

Hồng cầu: hồng đậm

Sợi tạo keo: hồng nhạt

Phương pháp nhuộm HE giúp nhận biết được hình thái tế bào u lympho, từ

đó áp dụng vào phân loại theo WF 1982

Nhuộm Hóa mô miễn dịch [35]

Hoá mô miễn dịch giúp chẩn đoán phân biệt về bản chất và nguồngốc của tế bào, bản chất của mô u thông qua sự hiện diện của một số khángnguyên đặc hiệu, đặc biệt trong trường hợp các mô kém biệt hoá hoặc khôngbiệt hoá trên mô học

6 Nhuộm hóa mô miễn dịch theo các bước như sau:

+ Sấy khô các phiến kính có lát cắt ở tủ ấm 37°C : 12 giờ (qua đêm)+ Khử parafin : 10 phút

+ Nhúng nước cất : 5 phút

+ Khử peroxidaza nội sinh bằng dung dịch H2O2 3% : 5 phút

+ Rửa các phiến kính có lát cắt bằng nước cất : 5 phút