SO SÁNH HIỆU QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM KHI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG FSH tác DỤNG kéo dài và FSH tái tổ hợp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thụ tinh ống nghiệm (TTTON) phương pháp hỗ trợ sinh sản nhằm giúp nỗn thụ tinh với tinh trùng bên ngồi buồng tử cung người phụ nữ Đây chọn lựa tối ưu phương pháp điều trị vô sinh khác thất bại Q trình điều trị gồm bước kích thích buồng trứng để giúp nhiều nang nỗn phát triển, chọc hút noãn, cho noãn thụ tinh với tinh trùng ống nghiệm để tạo thành phôi, nuôi cấy phơi, chuyển phơi vào buồng tử cung Q trình làm tổ phát triển phơi sau diễn thai kỳ bình thường Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, kích thích buồng trứng quy trình đóng vai trò quan trọng thụ tinh ống nghiệm Kích thích buồng trứng sử dụng thuốc để kích thích nhiều nang nỗn phát triển với mục đích thu nhiều nỗn, làm tăng hội thụ tinh tỷ lệ có thai chu kỳ điều trị Có nhiều phác đồ kích thích buồng trứng, ba phác đồ hay áp dụng phác đồ dài, phác đồ ngắn phác đồ antagonist Thụ tinh ống nghiệm phát triển nhanh giới từ sau đời em bé vào năm 1978 Ban đầu vấn đề quan tâm nhiều thực TTTON tỷ lệ có thai Dần dần, chuyên gia lĩnh vực vô sinh ngày trọng đến việc phát triển loại thuốc, kỹ thuật mới, công nghệ đặc biệt để vừa làm tăng tỷ lệ có thai, vừa làm giảm tai biến, biến chứng, tác động có hại tới thể chất tâm lý người bệnh TTTON khơng phải quy trình kỹ thuật, công nghệ đơn thuần, thân người bệnh điều trị vô sinh phải trải qua tổn thương tinh thần, tâm lý, sức khỏe, áp lực kinh tế, thời gian…Những điều có ảnh hưởng không nhỏ tới kết điều trị Do đó, chun gia lĩnh vực vơ sinh ngày quan tâm tới việc giảm gánh nặng stress cho bệnh nhân điều trị TTTON Thời gian điều trị kéo dài với nhiều mũi tiêm hàng ngày số yếu tố gây căng thẳng cho bệnh nhân FSH tác dụng kéo dài (corifollitropin alpha) sản xuất sử dụng thành công số quốc gia Corifollitropin alfa (Elonva) loại FSH tái tổ hợp có thời gian bán hủy dài hơn, khoảng 69 so với FSH tái tổ hợp thông thường thời gian bán hủy 30 Do đó, mũi thuốc tiêm corifollitropin alfa có tác dụng thay mũi tiêm rFSH hàng ngày Trong nghiên cứu ENGAGE(2009) tiến hành 1506 bệnh nhân, corifollitropin alpha so sánh với 200IU rFSH tiêm ngày phác đồ GnRH đối vận ghi nhận số lượng nỗn thu nhóm bệnh nhân sử dung Elonva cao nhóm dùng rFSH, tỷ lệ thai lâm sàng tương đương Thêm vào đó, tác dụng bất lợi báo cáo nhóm corifollitropin alpha rFSH khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hội chứng q kích buồng trứng hai nhóm Trung tâm Hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương bắt đầu sử dụng corifollitropin alpha thời gian chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu corifollitropin alpha rFSH Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “So sánh hiệu thụ tinh ống nghiệm kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài FSH tái tổ hợp” với mục tiêu sau: So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài FSH tái tổ hợp So sánh kết có thai lâm sàng kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài FSH tái tổ hợp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vô sinh 1.1.1 Định nghĩa vơ sinh Vơ sinh tình trạng khơng có thai sau năm chung sống vợ chồng mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp lần tuần Đối với phụ nữ 35 tuổi tính thời gian tháng Đối với trường hợp nguyên nhân vơ sinh tương đối rõ ràng việc tính thời gian khơng đặt Vơ sinh ngun phát hay gọi vơ sinh I trường hợp người phụ nữ chưa có thai lần nào, vơ sinh thứ phát hay gọi vơ sinh II tiền sử có thai lần Vơ sinh nữ ngun nhân hồn tồn người vợ, vơ sinh nam vơ sinh có ngun nhân hồn tồn người chồng Vơ sinh không rõ nguyên nhân trường hợp cặp vợ chồng khám làm tất xét nghiệm thăm dò có mà khơng tìm ngun nhân vơ sinh.[1], [2],[3] 1.1.2 Tình hình ngun nhân vơ sinh - Trên giới Tỷ lệ vô sinh giới thay đổi tùy theo nước nghiên cứu nhìn chung có xu hướng tăng lên năm gần Theo thống kê tổ chức y tế giới năm 1985, giới có khoảng 80 triệu người bị vơ sinh, có khoảng 20% khơng rõ ngun nhân, 80% có ngun nhân vơ sinh nữ chiếm 40%, vơ sinh nam chiếm 40%, hai 20% [3],[4],[5] Theo báo cáo Karl cộng tỷ lệ vô sinh nước phát triển hội nghị thường niên Hội nội tiết sinh sản người châu Âu (2008), tỷ lệ vô sinh dao động từ 5% đến 25,7% tùy nước [6] Các ngun nhân gây nên tình trạng vơ sinh nữ rối loạn phóng nỗn (30%); rối loạn chức vòi tử cung (30%) Rối loạn chức vòi tử cung xảy dính vòi tử cung sau viêm nhiễm Nhiễm khuẩn lậu cầu Chlamydia Trachomatis nguyên nhân gây nên rối loạn Một số nguyên nhân khác gây nên vô sinh bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường giải phẫu, kháng thể kháng tinh trùng yếu tố khác chưa biết tới [7],[8] - Ở Việt Nam Theo Phạm Như Thảo năm 2004 Bệnh viện Phụ sản Trung ương nguyên nhân vơ sinh nữ 47,5% cao nam 30,6% lại khơng rõ ngun nhân 10,9% Trong vơ sinh nam chủ yếu tinh trùng yếu tinh trùng, vơ sinh nữ chủ yếu tắc vòi tử cung, lạc nội mạc tử cung, tiếp sau rối loạn phóng nỗn chiếm 22,2% [9] Năm 2010, đề tài nghiên cứu cấp nhà nước Nguyễn Viết Tiến cộng điều tra 14396 cặp vợ chồng nước độ tuổi sinh đẻ cho thấy tỷ lệ vô sinh Việt Nam 7,7%, 3,9% vơ sinh ngun phát 3,8% vô sinh thứ phát[10] 1.2 Sinh lý sinh sản vai trò trục đồi – tuyến yên – buồng trứng 1.2.1 Vùng đồi Sinh lý sinh sản nữ điều hòa trục đồi-tuyến yên-buồng trứng Vùng đồi cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất ba nằm hệ thống viền (limbic) Vùng đồi chế tiết GnRH decapeptid gồm 10 acid amin Pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-GlyLeu-Arg-Pro-Gly-NH2 GnRH tiết từ tận thần kinh nằm vùng lồi Sau GnRH theo hệ mạch cửa xuống thùy trước tuyến yên [11], [12] GnRH tiết theo nhịp (Pulsatile secrection) 1-3 tiết lần, lần thời gian kéo dài vài phút Tác dụng GnRH kích thích tế bào thùy trước tuyến yên tiết FSH LH Vắng mặt GnRH đưa GnRH vào máu liên tục đến tuyến yên FSH LH không tiết [12], [13] Việc tiết GnRH theo nhịp cần thiết thời gian bán hủy ngắn, khoảng 2-4 phút [12] Nhịp tiết GnRH pha nang noãn giờ, pha hoàng thể 2-3 Sự tiết gonadotropins bình thường cần tiết GnRH theo tần số biên độ phù hợp 1.2.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ nằm hố yên xương bướm Tuyến yên gồm phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hồn tồn khác thuỳ trước thuỳ sau [14] Thùy trước tuyến yên cấu tạo tế bào có khả chế tiết nhiều loại hormone khác nhau, có tế bào tiết hormone hướng sinh dục FSH LH duới tác dụng GnRH [11], [14] Mỗi hormone mang đặc tính, tác dụng riêng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: FSH: Có tác dụng kích thích nang noãn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang nỗn LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành, phối hợp FSH gây tượng phóng nỗn, kích thích tế bào hạt vỏ lại phát triển thành hồng thể đồng thời trì tồn hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hồng thể tiết progesterone tiếp tục tiết estrogen 1.2.3 Buồng trứng Buồng trứng tuyến sinh dục nữ gồm hai buồng trứng, nằm hai bên hố chậu, trọng lượng trung bình - 12 g, trọng lượng chúng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Buồng trứng có hai chức chính: Chức ngoại tiết tạo nỗn chín chức nội tiết tạo hormone sinh dục Buồng trứng có nhiều nang nỗn, số lượng nang noãn giảm nhanh theo thời gian Ở tuần 30 thai nhi hai buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang nỗn ngun thủy đến tuổi dậy số lượng nang nỗn 300.000 - 400.000 Trong suốt thời kỳ sinh sản phụ nữ (khoảng 30 năm) có 400 nang nỗn phát triển tới chín phóng nỗn hàng tháng [8] Nang nỗn coi đơn vị hoạt động buồng trứng phương diện sinh sản phương diện nội tiết Các hormone nang nỗn hồng thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, người phụ nữ khơng thụ thai đủ gây kinh nguyệt [8] Hình 1.1.Vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng [15] 1.2.4 Sự phát triển nang noãn Sự trưởng thành nang noãn trải qua giai đoạn nang noãn nguyên thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp nang de Graaf Sự phát triển nang noãn diễn khoảng 90 ngày, thời kỳ đầu (khoảng 60 ngày) phát triển nang không phụ thuộc vào FSH Một chu kỳ phát triển nang nỗn thơng thường có nang trưởng thành phóng nỗn [16] Hình 1.2 Sự phát triển nang nỗn (Folliculogenesis) [15] 1.2.5 Sự phóng nỗn Nang nỗn vượt trội ngày chế tiết nhiều estradiol đến mức độ cao vào chu kỳ dẫn đến xuất đỉnh LH Lượng lớn LH kích thích prostaglandin tạo chuỗi phản ứng sinh men huỷ protein thành nang noãn Các men proteinase tiêu huỷ màng nang nỗn dẫn đến tượng phóng nỗn [12] Nang nỗn trước phóng nỗn căng tròn, chứa dịch nang Nỗn gắn vào thành nang cuống tế bào hạt gọi gò nỗn Hiện tượng phóng nỗn xảy khoảng 34-36 sau đỉnh LH, nang nỗn đạt trung bình 20mm, nỗn giải phóng di chuyển theo vòi tử cung buồng tử cung Hình 1.3 Cơ chế phóng nỗn[17] 1.2.6 Sự thụ tinh 1.2.6.1 Sự di chuyển tinh trùng Tinh trùng sinh từ tinh nguyên bào nằm ống sinh tinh tinh hoàn Khi giao hợp tinh trùng trộn với tinh tương trở thành tinh dịch xuất vào âm đạo, pH tinh dịch = 7,2-7,8, pH âm đạo thường sau phóng tinh, tinh dịch đơng, vón cục nhờ enzym đông đặc dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid âm đạo Mơi trường âm đạo sau bị kiềm hố pH kiềm tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động fibrinolysin có dịch tuyến tiền liệt giải phóng tinh trùng Các chế làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào đến cổ tử cung [18] Trong giai đoạn phóng nỗn, ảnh hưởng estrogen, chất nhầy cổ tử cung nhiều loãng hơn, thuận lợi cho di chuyển tinh trùng vào ống cổ tử cung Niêm mạc ống cổ tử cung có nhiều kẽ, nhiều tinh trùng sau vào ống cổ tử cung bị giữ kẽ Sau tinh trùng tiếp tục từ kẽ lên vào buồng tử cung Tiếp đó, tinh trùng di chuyển vào buồng tử cung vòi tử cung nhờ vận động co bóp trơn tử cung, dịch lòng tử cung, nếp gấp nội mạc tử cung niêm mạc vòi tử cung Trong thời gian di chuyển này, đầu tinh trùng hoạt hóa, q trình tạo thay đổi màng đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng cực đầu thụ tinh với noãn sau [18] 1.2.6.2 Sự di chuyển noãn Đoạn đường noãn ngắn so với tinh trùng, nỗn khơng tự di chuyển được, phải dựa vào yếu tố xung quanh Khi vỡ nang Graff, nỗn nằm bề mặt buồng trứng (ở 10 giai đoạn noãn bào cấp II) Trước phóng nỗn, tua loa vòi tử cung chuyển động mạnh, quét khắp vòi tử cung Khi phóng thích khỏi buồng trứng, nỗn bọc màng suốt lớp tế bào hạt [19] Sau nỗn tua loa vòi tử cung hút vòi tử cung Khi tới lỗ loa vòi tử cung nỗn vượt qua di chuyển vào vòi tử cung nhanh, vài sau tới chỗ tinh trùng, nồng độ estrogen cao giai đoạn phóng nỗn kích thích co bóp trơn nên đẩy noãn nhanh Noãn tinh trùng gặp thụ tinh khoảng 1/3 vòi tử cung [18] 1.2.6.3 Sự thụ tinh Thời gian sống có khả thụ tinh nỗn người ước tính khoảng 12 đến 24 Tuy nhiên, nỗn chưa trưởng thành ni cấy ống nghiệm thụ tinh sau 36 nuôi tủ cấy Đối với tinh trùng vậy, người ta ước đoán thời gian sống có khả thụ tinh 48-72 giờ, sau tinh trùng khả di động khơng khả thụ tinh Phần lớn khả có thai xảy giao hợp vòng ngày trước phóng nỗn [15] Khoảng vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3 ngồi vòi tử cung để thụ tinh với noãn [19] Sự xâm nhập tinh trùng vào màng suốt noãn phụ thuộc vào di động tinh trùng, enzym proteinase cực đầu (acrosomal proteinase) gắn kết thụ thể đầu tinh trùng vào màng suốt [15] 1.2.6.4 Sự làm tổ phôi Sự làm tổ phơi q trình phơi gắn vào thành tử cung xâm nhập vào lớp niêm mạc tử cung sau hệ thống tuần hồn người mẹ để hình thành rau thai Phôi dâu tế bào vào buồng 53 FSH xét nghiệm sử dụng từ lâu khảo sát dự trữ buồng trứng Giá trị định lượng FSH dao đọng lớn chu kỳ kinh khác ngày chu kỳ, cần xét nghiệm FSH cần thực cố định vào đầu chu kỳ kinh, ngày - vòng kinh giống đếm số nang thứ cấp AFC Điều gây bất tiện cho bệnh nhân, thời gian làm việc nhân viên khó áp dụng cho bệnh nhân có chu kỳ kinh không Giá trị ngưỡng FSH chẩn đoán đáp ứng buồng trứng chưa thống Đa số nghiên cứu sử dụng giá trị ngưỡng FSH > 10 IU/L, nồng độ FSH tăng đáp ứng với kích thích buồng trứng giảm [67] Trong nghiên cứu nồng độ FSH nhóm FSH tác dụng kéo dài 5,95 ± 1,58 nhóm rFSH 6,15 ± 1,58; tương tự nghiên cứu ENGAGE 6,7 ± 2,1 6,6 ± 2,2 [65] ; thấp so với nghiên cứu Luyện Hằng Thu 7,12 ± 3,58 [63] AMH yếu tố có giá trị cao để tiên lượng đáp ứng buồng trứng Nồng độ AMH tương đối ổn định chu kỳ kinh ngày chu kỳ, AMH làm ngày chu kỳ kinh, điều giúp bệnh nhân thuận lợi làm xét nghiệm Nồng độ AMH khoảng 0,7-1,3 ng/ml có giá trị để dự đốn đáp ứng với kích thích buồng trứng [68] Phụ nữ có nồng độ AMH cao có xu hướng đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng, số noãn chọc hút nhiều tăng tỷ lệ thành công ống nghiệm Nồng độ AMH trung bình nghiên cứu chúng tơi 5,49 ± 2,65 ng/ml với nhóm FSH tác dụng kéo dài 5,01 ± 2,81 ng/ml với nhóm rFSH Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Từ việc phân tích số nồng độ FSH, số nang thứ cấp (AFC) nồng độ AMH cho thấy bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu có dự trữ buồng trứng giới hạn bình thường, khơng có bệnh nhân dự trữ 54 có nguy kích buồng trứng Sở dĩ tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu chúng tơi khơng lựa chọn bệnh nhân có nguy q kích buồng trứng bệnh nhân nhóm sử dụng FSH kéo dài bị q kích khơng giảm liều xuống 4.2 Đặc điểm, hiệu kích thích buồng trứng hai nhóm nghiên cứu FSH tác dụng kéo dài rFSH 4.2.1 Thời gian kích thích buồng trứng, liều thuốc sử dụng Theo hướng dẫn nhà sản xuất, bệnh nhân có cân nặng 60 kg tiêm liều FSH tác dụng kéo dài (Elonva) 100µg cho ngày đầu kích thích buồng trứng, cân nặng từ 60 kg trở lên tiêm liều Elonva 150µg, giá thành Elonva 100µg Elonva 150µg Trong nghiên cứu chúng tơi, bệnh nhân nhóm FSH tác dụng kéo dài có cân nặng 60kg, bệnh nhân theo hướng dẫn tiêm liều Elonva 100µg cho ngày đầu kích thích buồng trứng Từ ngày bệnh nhân tiêm rFSH bổ sung, tổng liều rFSH bổ sung 448,33 ± 139,88 đơn vị; số ngày cần bổ sung rFSH 3,03 ± 0,67 ngày Theo Vương Thị Ngọc Lan tổng liều rFSH cần bổ sung 365 ± 57 đơn vị, số ngày cần bổ sung rFSH 2,7 ± 1,3 ngày [58] Thời gian kích thích buồng trứng trung bình nhóm FSH tác dụng kéo dài 10,03 ± 0,67 ngày; nhóm rFSH 9,67 ± 0,99 ngày Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Thời gian kích thích buồng trứng ngắn nhóm FSH tác dụng kéo dài ngày, nhóm rFSH ngày; thời gian kích thích dài hai nhóm 11 ngày Như thời gian kích thích buồng trứng hai nhóm nghiên cứu tương đương nhau, việc sử dụng FSH tác dụng kéo dài hay rFSH không ảnh hưởng tới thời gian kích thích buồng trứng bệnh nhân 55 4.2.2 Nồng độ E2, nồng độ progesteron ngày tiêm HCG Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG yếu tố để đánh giá đáp ứng buồng trứng kích thích buồng trứng yếu tố tiên lượng độ trưởng thành nang noãn buồng trứng Trong nghiên cứu nồng độ E2 trung bình ngày tiêm hCG 4934,44 ± 2524,31pg/ml với nhóm FSH tác dụng kéo dài 4416,22 ± 2203,02 pg/ml với nhóm rFSH, khác biệt khơng có ý thống kê với p > 0,05 Kết tương tự nghiên cứu Robert Boostanfar nồng độ E2 nhóm FSH tác dụng kéo dài rFSH 4844 pg/ml 4991 pg/ml [61], thấp nghiên cứu ENGAGE 5508,8 pg/mg 5163,3 pg/mg [60] Có mối liên quan nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG số noãn thu được, theo Đào Lan Hương nồng độ E2 cao số nỗn thu nhiều [69] Theo Phạm Thúy Nga nồng độ E2 trung bình ngày tiêm HCG 3533 ± 1078 pg/ml, nồng độ E2 ngày tiêm hCG < 500 pg/ml tỷ lệ có thai khoảng 12,7%, nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG > 2500pg/ml tỷ lệ có thai 33,1% Nếu nồng độ E2 ngày tiêm hCG cao tỷ lệ có thai lại giảm thụ thể progesterone niêm mạc tử cung pha nang noãn bị kích thích sớm so với chu kỳ tự nhiên [33] Trong q trình kích thích buồng trứng xảy tượng hồng thể hóa sớm Khi hồng thể hóa sớm xảy ảnh hưởng đến chất lượng nỗn, chất lượng phơi tỷ lệ có thai Nồng độ độ progesteron ngày tiêm HCG số để xác định xem có tượng hồng thể hóa hay chưa Tuy nhiên ngưỡng nồng độ progesteron xác định tượng hồng thể hóa dao động tùy nghiên cứu Theo Martinez F ngưỡng xác định tượng hồng thể hóa sớm 3,2 nmol/l, ngưỡng nhiều tác giả sử dụng [70] Trong nghiên cứu nồng độ progesteron ngày tiêm HCG trung bình nhóm FSH kéo dài 3,22 ± 1,19 nmol/l, nhóm rFSH 3,11 ± 1,41 nmol/l, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p >0,05 Kết 56 tương tự nghiên cứu ENGAGE 3,0 ± 2,1 nmol/l 3,2 ± 1,5 nmol/l [60] Nồng độ progesteron ngày tiêm HCG yếu tố ảnh hưởng tới kết có thai chu kỳ thụ tinh ống nghiệm Theo Nguyễn Xuân Hợi nồng độ progesteron ngày tiêm HCG tăng liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng thấp, có ý nghĩa thống kê Với ngưỡng progesterone ≤ 1,5 ng/ml tỷ lệ có thai lâm sàng cao (30,7% so với 21,6%) cao 1,63 lần; tỷ lệ làm tổ cao (10,23% so với 6,93%) cao gấp 1,53 lần so với ngưỡng progesteron < 1,5 ng/ml [71] 4.2.3 Độ dày niêm mạc tử cung Độ dày niêm mạc tử cung theo dõi pha nang noãn Chỉ số ghi lại vào ngày tiêm hCG Độ dày niêm mạc tử cung yếu tố tiên lượng khả làm tổ phôi Trong nghiên cứu này, độ dày niêm mạc tử cung – 12mm chiếm tỷ lệ cao nhất, với nhóm FSH tác dụng kéo dài 83,3%, nhóm rFSH 63,4%, Sự khác biệt tỷ lệ nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Độ dày niêm mạc tử cung trung bình nhóm FSH tác dụng kéo dài 10,3 ± 1,5mm; nhóm rFSH 11,5 ± 1,8mm Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết tương tự nghiên cứu Vương Thị Ngọc Lan chiều dày niêm mạc tử cung trung bình 10,9 ± 2,2 mm [58] Như việc sử dụng FSH kéo dài hay rFSH không ảnh hưởng tới độ dày niêm mạc tử cung Với niêm mạc tử cung dày - 12 mm có hình dạng ngày tiêm hCG hình dạng thuận lợi để phơi làm tổ phát triển điều mà bác sỹ lâm sàng mong muốn đạt kích thích buồng trứng Tuy nhiên làm tổ phụ thuộc vào chất lượng nỗn chất lượng phơi Độ dày niêm mạc tử cung liên quan đến tỷ lệ có thai, độ dày niêm mạc tử cung mỏng dày làm giảm khả có thai Theo Nguyễn Thị Thu Phương độ dày nội mạc tử cung có mối liên quan chặt chẽ với tỷ lệ có 57 thai lâm sàng, tỷ lệ có thai lâm sàng nhóm có độ dày nội mạc tử cung > 10 mm cao gấp 2,24 lần so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung ≤ 10 mm (p < 0,01) [72] Trong nghiên cứu Vũ Thị Bích Loan tỷ lệ có thai lâm sàng 41,8% nhóm có chiều dày niêm mạc tử cung – 14 mm chiều dày niêm mạc tử cung < mm > 14 mm tỷ lệ có thai giảm đáng kể 14,3% (p 6000 pg/ml có > 30 nỗn sau chọc hút nguy bị q kích buồng trứng 80% [75] Hiện để giảm biến chứng q kích buồng trứng, nhà lâm sàng có xu hướng kích thích buồng trứng phác đồ GnRH antagonist kết hợp với sử dụng GnRH agonist thay hCG để khởi động trưởng thành noãn 4.3 Kết thụ tinh ống nghiệm hai nhóm nghiên cứu FSH tác dụng kéo dài rFSH 4.3.1 Số noãn thụ tinh, tỷ lệ thụ tinh Số noãn thụ tinh trung bình nhóm FSH tác dụng kéo dài 10,6 ± 4,87 nỗn; nhóm rFSH 7,2 ± 3,58 nỗn; khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,003 Như số noãn thụ tinh nhóm FSH tác dụng kéo dài cao nhóm rFSH Về tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ thụ tinh hai nhóm nghiên cứu tương đương Tỷ lệ thụ tinh nhóm FSH tác dụng kéo dài 70,1%; nhóm rFSH 69,2% Tỷ lệ tương tự nghiên cứu ENSURE, tỷ lệ thụ tinh nhóm FSH kéo dài 67,6% nhóm rFSH 67,7% [59], cao nghiên cứu Luyện Hằng Thu 46,25% [63] thấp nghiên cứu Phạm Thúy Nga 79,11% [33] Sự biệt tỷ lệ thụ tinh phụ thuốc vào nhiều yếu tố chất lượng noãn, chất lượng tinh trùng, phác đồ kích trứng phương pháp thụ tinh 4.3.2 Số phôi thu được, số phôi chuyển, tỷ lệ làm tổ Số phôi thu trung bình nhóm FSH tác dụng kéo dài 10,20 ± 4,95 phơi nhiều nhóm rFSH 6,70 ± 3,18 phơi; khác biệt có ý nghĩa 61 thống kê với p = 0,002 Nếu số phôi thu q thấp đủ để chuyển phơi tươi, khơng có phơi dự trữ Do lần chuyển phơi tươi không thành công bệnh nhân phải thực chu kì kích trứng mới, làm tiêu tốn thời gian, tiền bạc ảnh hưởng tới tâm lý người bệnh Do tổng số phơi thu nhóm FSH tác dụng kéo dài nhiều nhóm rFSH nên số phơi trữ đơng nhóm cao 7,17 ± 5,56 phơi so với nhóm rFSH 3,63 ± 3,01 phơi Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Số phôi thu nghiên cứu ENSURE: nhóm FSH kéo dài 7,1 ± 4,2 phơi, nhóm rFSH 6,1 ± 4,1 phơi [59]; nghiên cứu ENGAGE 8,3 ± 5,6 phôi 7,3 ± 4,8 phơi [60] Số phơi chuyển nhóm FSH tác dụng kéo dài 3,03 ± 0,96 phôi, nhóm rFSH 3,07 ± 0,58 phơi, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Kết tương tự nghiên cứu Vương Thị Ngọc Lan 3,5 ± 0,8 phôi [58] Khi chuyển nhiều phôi làm tăng khả có thai bệnh nhân, khơng phải chuyển nhiều phơi tăng tỷ lệ có thai ngồi số lượng phơi chuyển tỷ lệ có thai phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác, chuyển nhiều phôi làm tăng nguy đa thai số trường hợp cần phải giảm thiểu Dựa vào tuổi, tiền sử lần chuyển phôi trước đó, chất lượng phơi chuyển tại, chun gia hỗ trợ sinh sản khuyến cáo nên chuyển không phôi cho trường hợp < 35 tuổi không phôi cho trường hợp 35-39 tuổi để giảm tỷ lệ đa thai [76] Tỷ lệ làm tổ nhóm FSH tác dụng kéo dài 21,3%, nhóm rFSH 20,2% Theo nghiên cứu ENSURE tỷ lệ làm tổ cao hơn, nhóm FSH tác dụng kéo dài 23,4% nhóm rFSH 28,5% [59] Trong nghiên cứu Robert Boostanfar tỷ lệ làm tổ thấp 19,1% 20,8% [61] Sự khác biệt tỷ lệ làm tổ chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố chất lượng phôi, chất lượng 62 niêm mạc tử cung, tuổi người mẹ, kỹ thuật chuyển phôi, số phôi chuyển đặc biệt số phôi tốt 4.3.3 Chất lượng phôi Chất lượng phôi chuyển yếu tố quan trọng định thành công kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Nhiều chứng cho thấy tỷ lệ có thai giảm chất lượng phơi chuyển giảm Theo J Witmyer tỷ lệ có thai giảm từ 53,8% bệnh nhân có phơi tốt xuống 26,3% bệnh nhân khơng có phơi tốt [77] Theo nghiên cứu Lê Thị Phương Lan bệnh nhân khơng có phơi tốt, tỷ lệ có thai giảm 3,7% so với 19,3% có ≥ phơi tốt [78] Nghiên cứu John F Payne cho thấy tỷ lệ có thai tăng số phơi tốt tăng, tỷ lệ có thai có phơi tốt 42,9%, có phơi tốt 40%, khơng có phơi tốt 26,1% [79] Trong nghiên cứu chất lượng phôi độ 1, độ khơng có khác biệt hai nhóm nghiên cứu Tuy nhiên chất lượng phơi tốt độ 3, độ có khác biệt, số phơi tốt nhóm FSH tác dụng kéo dài 7,5 ± 4,8 phơi, nhiều nhóm rFSH 4,5 ± 3,2 phơi, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,007 Chất lượng phơi tốt góp phần làm giảm số phôi chuyển mà đảm bảo tỷ lệ thành cơng chu kì thụ tinh ống nghiệm, làm giảm tỷ lệ đa thai Nhìn chung xu giới chuyển phơi, tiến tới chuyển phơi 4.3.4 Tỷ lệ có thai Đối với chu kì thụ tinh ống nghiệm, kết cục quan trọng tỷ lệ có thai, điều bác sỹ bệnh nhân mong muốn Tỷ lệ có thai chu kì thụ tinh ống nghiệm phụ thuộc vào nhiều yếu tố Trong nghiên cứu Shen cho thấy tuổi bệnh nhân, E2 ngày tiêm hCG, số phôi chuyển chất lượng phơi yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê với khả có thai [80] Vấn đề giá trị progesteron tiên lượng khả có thai chủ đề gây nhiều tranh luận Nghiên cứu Martinez cho 63 khơng có mối liên quan nồng độ progesteron ngày tiêm hCG tỷ lệ có thai [70] Trái lại, theo nghiên cứu Bosch kết luận hàm lượng progesteron > 1,5ng/ml liên quan đến tỷ lệ thai tiến triển thấp có ý nghĩa thống kê [81] Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ có thai sinh hóa nhóm FSH tác dụng kéo dài 46,7% cao nhóm rFSH 40%, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Trong nghiên cứu ENSURE tỷ lệ thai sinh hóa nhóm rFSH cao nhóm FSH tác dụng kéo dài 45,3% so với 37,7% [59] Tuy nhiên nghiên cứu ENGAGE tỷ lệ tương đương hai nhóm 48,1% với nhóm FSH kéo dài 46,9% với nhóm rFSH [60] Tỷ lệ thai lâm sàng nhóm FSH tác dụng kéo dài 40% cao nhóm rFSH 33,3%, song khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ có thai lâm sàng nghiên cứu ENGAGE 42,6% với nhóm FSH kéo dài 41,1% với nhóm rFSH [60] Tỷ lệ thai lâm sàng nghiên cứu ENSURE thấp 29,1% với nhóm FSH kéo dài 37,5% với nhóm rFSH [59] Từ kết nghiên cứu cho thấy việc sử dụng FSH tác dụng kéo dài với mũi tiêm thay mũi rFSH hàng ngày không làm ảnh hưởng tới tỷ lệ có thai Bệnh nhân giảm số mũi tiêm, giảm số lần đến viện Đây hướng điều trị kích thích buồng trứng bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm Tuy nhiên số lượng bệnh nhân nghiên cứu thấp, thời gian nghiên cứu có hạn nên chúng tơi chưa theo dõi thai đến cuối nên chưa so sánh tỷ lệ đẻ sống hai nghiên cứu Đây kết cuối chu kì điều trị thụ tinh ống nghiệm 4.4 Một số hạn chế nghiên cứu Kết nghiên cứu đánh giá kết kích thích buồng trứng tỷ lệ có thai lâm sàng hai nhóm nghiên cứu Do giá trị p cơng thức tính cỡ mẫu tỷ lệ có thai lâm sàng Theo nhiều thử nghiệm lâm 64 sàng ngẫu nhiên có đối chứng gần giới so sánh hai phác đồ sử dụng thuốc FSH tác dụng kéo dài rFSH kích thích buồng trứng cho thấy tỷ lệ có thai hai phác đồ tương đương Nghiên cứu ENGAGE cho kết tỷ lệ có thai lâm sàng phác đồ dùng FSH tác dụng kéo dài 42,6% phác đồ dùng rFSH 41,1% [60] Chúng tơi lấy tỷ lệ có thai lâm sàng nghiên cứu này, thay vào cơng thức tính cỡ mẫu sử dụng cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng WHO, tính số người bệnh tối thiểu cần nhóm 253 trường hợp để đạt lực phân tích mẫu Do thời gian thực đề tài có hạn nên lấy đủ số người bệnh theo cơng thức tính cỡ mẫu Chúng tơi lựa chọn 60 người bệnh thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ phân ngẫu nhiên vào hai nhóm nghiên cứu, nhóm 30 người bệnh Cỡ mẫu nhỏ nên kết từ nghiên cứu chưa thực có ý nghĩa cao mặt thống kê để rút kết luận mang tính khuyến cáo Đây nghiên cứu nhằm bước đầu so sánh kết phác đồ kích thích buồng trứng phổ biến dùng rFSH phác đồ kích thích buồng trứng Việt Nam dùng FSH tác dụng kéo dài Chúng hi vọng kết bước đầu nghiên cứu góp phần giúp bác sỹ lâm sàng bệnh nhân hiểu thêm hiệu kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài rFSH Từ bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm có thêm lựa chọn kích thích buồng trứng, thuận tiện hơn, thân thiện với bệnh nhân cho hiệu cao 65 KẾT LUẬN So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài 1.1 rFSH Khi kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài cho kết cao có ý nghĩa thống kê so với rFSH số noãn thu được, số noãn MII - Số noãn thu trung bình: FSH tác dụng kéo dài 15,4 ± 6,6 rFSH 11,3 ± 4,8, p < 0,05 - Số noãn MII trung bình: FSH tác dụng kéo dài 11,9 ± 5,1 rFSH 8,9 ± 3,9, p < 0,05 1.2 Tỷ lệ kích buồng trứng kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài 6,7% rFSH 3,3% So sánh kết có thai kích thích buồng trứng FSH tác dụng 2.1 kéo dài rFSH Khi kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài cho kết cao có ý nghĩa thống kê so với rFSH số phôi thu được, số phôi tốt - Số phôi thu trung bình: FSH tác dụng kéo dài 10,2 ± 4,9 rFSH 6,7 ± 3,2, p < 0,05 - Số phôi tốt: FSH tác dụng kéo dài 7,5 ± 4,8 rFSH 4,5 ± 3,2, p < 0,05 2.2 Tỷ lệ có thai sinh hóa kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài 2.3 46,7% rFSH 40%, p > 0,05 Tỷ lệ có thai lâm sàng kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài 40% rFSH 33,3%, p > 0,05 MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ... dụng kéo dài FSH tái tổ hợp với mục tiêu sau: So sánh hiệu kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài FSH tái tổ hợp So sánh kết có thai lâm sàng kích thích buồng trứng FSH tác dụng kéo dài FSH. .. dụng corifollitropin alpha thời gian chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu corifollitropin alpha rFSH Do đó, tiến hành nghiên cứu So sánh hiệu thụ tinh ống nghiệm kích thích buồng trứng FSH tác dụng. .. cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngày tăng, vào đầu năm 90, FSH tinh khi t tổng hợp công nghệ tái tổ hợp giới thiệu đưa vào sử dụng KTBT [30], [31], [34] rFSH sản xuất dạng ống, dùng