NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ của PHÁC đồ LETROZOLE đơn THUẦN và LETROZOLE kết hợp với FSH tái tổ hợp TRONG điều TRỊ vô SINH

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THANH HOA NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa Mã số: 60.720.131 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Xuân Hợi HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THANH HOA NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa Mã số: 60.720.131 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Xuân Hợi HÀ NỘI – 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Vô sinh vấn đề hàng đầu chiến lược chăm sóc sức khỏe sinh sản Việt Nam giới Có nhiều phương pháp điều trị vơ sinh, phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) phương pháp phổ biến, đơn giản, nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu cao Hiện IUI áp dụng rộng rãi tiến kỹ thuật lọc rửa tinh trùng khả tiên đoán thời điểm rụng trứng, kỹ thuật triển khai rộng rãi đến tuyến tỉnh trung tâm y tế có cán đào tạo có đủ trang thiết bị đáp ứng Các báo cáo tỷ lệ có thai lâm sàng phương pháp IUI dao động khoảng 10-30% Sự kết hợp KTBT với IUI đưa đến cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai lâm sàng kỹ thuật Có nhiều phác đồ KTBT khác sử dụng, từ Clomiphene citrate (CC) đến Gonadotropin (hMG, FSH) sử dụng phối hợp loại thuốc Các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu tìm phác đồ KTBT có hiệu an toàn, cải tiến kỹ thuật lọc rửa tinh trùng kỹ thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ lệ có thai phương pháp IUI Gonadotropin thuốc phổ biến phác đồ KTBT cho IUI nay, số FSH tái tổ hợp (Recombinant FSH: rFSH ) FSH tái tổ hợp sử dụng cho IUI IVF hoạt tính sinh học ổn định có độ tinh khiết cao không chứa LH, loại trừ tạp chất protein lạ nên sử dụng rộng rãi Việt Nam từ năm 1998 Tuy nhiên dùng Gonadotropin đơn kích thích nhiều nỗn nguy kích buồng trứng đa thai cao [1],[2] Trong năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hóa Aromatase Inhibitor (AI) nghiên cứu để điều trị vô sinh [3],[4] AI cytochrome P – 450 haemoprotein, phức hợp enzyme có tác dụng làm ngăn chặn q trình chuyển hóa androstenedione testosterone thành estrogen làm ức chế chọn lọc trình tổng hợp estrogen [5] Nồng độ estrogen thể thấp kích thích vùng đồi tăng tiết GnRH, GnRH kích thích tuyến yên tăng tiết FSH kích thích nang trứng phát triển Letrozole số thuốc ức chế men thơm hóa hệ thứ sử dụng ngày phổ biến để kích thích buồng trứng Khi sử dụng Letrozole vào đầu pha nang noãn, gia tăng chế tiết FSH từ tuyến n kích thích nang nỗn phát triển Letrozole khơng có tác dụng ức chế cạnh tranh với thụ thể estrogen mơ đích nên khơng làm mỏng niêm mạc tử cung giảm chất nhầy CTC kích thích buồng trứng CC [4] Gần đây, nhiều báo cáo chứng minh hiệu Letrozole KTBT Một tổng quan hệ thống Cochrane năm 2018 đánh giá tỷ lệ mang thai sinh đẻ cao đáng kể phụ nữ điều trị Letrozole so với CC [6] Letrozole với đặc tính hiệu bật, thể trở thành thuốc sử dụng thường quy để kích thích buồng trứng Tại Việt Nam, Letrozole nghiên cứu sử dụng để kích thích buồng trứng nhiều khu vực miền nam Tại miền bắc, Letrozole sử dụng để kích thích buồng trứng ngày nhiều, sử dụng với phác đồ dùng đơn kết hợp với FSH, nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ Xuất phát từ sở khoa học trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: ”Nghiên cứu hiệu phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp điều trị vô sinh” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân vô sinh điều trị phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp Nhận xét kết điều trị vô sinh nhóm bệnh nhân phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung Chương TỔNG QUAN 1.1 Sinh lý sinh sản vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng 1.1.1 Sinh lý sinh sản nữ Chức sinh sản nam nữ giới điều hồ kiểm sốt hệ thống thần kinh - nội tiết Trung tâm hệ thống sinh sản nữ giới hai buồng trứng với hai chức sản xuất nội tiết sản xuất noãn Sự hoạt động chức buồng trứng gắn với hệ thống kiểm soát phức tạp, bao gồm chức hệ thần kinh trung ương, vùng đồi, tuyến yên thân nội buồng trứng Tất quan tham gia vào q trình điều hồ nằm mối tương tác qua lại dạng kích thích ức chế thơng qua nội tiết tố hướng sinh dục nội tiết tố sinh dục [7] 1.1.2 Vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng Trong mối liên quan hormone chế tiết tầng nói trên, đồng nhịp điệu chế tiết thực hài hồ nhờ có chế hồi tác Hình 1.1 Sơ đồ minh họa vai trò trục vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng [8]  Vùng đồi Vùng đồi (Hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất nằm hệ thống viền, tiết hormone giải phóng FSH LH gọi GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) Tác dụng GnRH kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên tiết FSH LH theo chế gắn vào thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng hoạt hóa tiểu đơn vị gonadotropin [7]  Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ nằm hố yên xương bướm thuộc sọ Tuyến yên gồm phần thuỳ trước thuỳ sau Thùy trước tuyến yên có tế bào tiết hormone hướng sinh dục FSH LH duới tác dụng GnRH Bản chất hóa học FSH LH glycoprotein [7] Mỗi hormone mang đặc tính, tác dụng riêng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: FSH: Có tác dụng kích thích nang nỗn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang nỗn LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành, phối hợp FSH gây tượng phóng nỗn, kích thích tế bào hạt lớp vỏ lại phát triển thành hồng thể đồng thời trì tồn hồng thể, kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hồng thể tiết progesterone tiếp tục tiết estrogen  Buồng trứng Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai phần theo cấu trúc chức vùng vỏ vùng tuỷ buồng trứng Các nang noãn nguyên thuỷ tập trung chủ yếu phần vỏ buồng trứng, chúng bao gồm noãn bào bao quanh tế bào hạt, tế bào vỏ Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu tế bào tổ chức liên kết khơng có chức sinh sản [9] Buồng trứng hoạt động chịu kiểm soát tuyến yên qua hormon hướng sinh dục FSH LH Buồng trứng có chức năng: chức ngoại tiết tạo noãn chức nội tiết tạo hormon sinh dục  Chức buồng trứng: Chức ngoại tiết (sinh noãn): Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm Dưới tác dụng FSH nang nỗn lớn lên, chín Nang nỗn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm Nỗn chứa nang chín chịu tác dụng phân bào Nỗn chín có đường kính khoảng 100 µm Dưới tác dụng LH nang nỗn chín phóng nỗn chín thụ tinh vào chu kỳ kinh nguyệt Chức nội tiết (chế tiết hormone sinh dục): Buồng trứng chế tiết hormone chính: estrogen, progesterone androgen Estrogen tế bào hạt lớp áo nang noãn tiết nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt nửa sau hoàng thể tiết Progestrone tế bào hạt hoàng thể chế tiết ra.Các tế bào rốn buồng trứng chế tiết androgen Các hormon nang noãn hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ người phụ nữ khơng thụ thai đủ gây kinh nguyệt [10]  Sự phát triển nang noãn Sự trưởng thành nang noãn trải qua giai đoạn nang noãn nguyên thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp nang De Graaf Sự phát triển nang noãn diễn khoảng 90 ngày, thời kỳ đầu (khoảng 60 ngày) phát triển nang không phụ thuộc vào FSH Một chu kỳ phát triển nang nỗn thơng thường có nang De Graaf trưởng thành phóng nỗn [10] Hình 1.2 Sự phát triển nang nỗn (Folliculogenesis) [8] * Sự phóng nỗn 10 Nang nỗn vượt trội ngày chế tiết nhiều estradiol đến mức độ cao vào chu kỳ dẫn đến xuất đỉnh LH Lượng lớn LH kích thích prostaglandin tạo chuỗi phản ứng sinh men huỷ protein thành nang noãn Các men proteinase tiêu huỷ màng nang nỗn dẫn đến tượng phóng nỗn (còn gọi tượng rụng trứng) [10] Nang nỗn trước phóng nỗn căng tròn, chứa dịch nang Nỗn gắn vào thành nang cuống tế bào hạt gọi gò nỗn Hiện tượng phóng nỗn xảy khoảng 34 – 36 sau đỉnh LH, nang noãn đạt trung bình 20mm, nỗn giải phóng di chuyển theo vòi tử cung buồng tử cung Mạch máu Cơ trơn Mạch máu Cơ trơn co lại Hình 1.3 Cơ chế phóng nỗn [11] 1.1.3 Tinh trùng * Tinh trùng bình thường Tinh trùng bình thường với kính thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval đặn, phần đáy đầu kéo dài thành gắn cân xứng với phần đầu Đường kính phần từ 0,4 -0,5 µm dài khoảng 50 µm Đi khơng bị cuộn hay có đường kính không đồng nhất, phần đuôi không gẫy khúc cách bất thường có điểm cuối dễ nhìn thấy [12] 56 Tỷ lệ có thai cao nhóm bệnh nhân có mật độ tinh trùng sau lọc ≥ 40 x 106/ml, nhóm Letrozole đơn chiếm 20%, nhóm Letrozole phối hợp rFSH chiếm 33,3% Mật độ tinh trùng sau lọc rửa trung bình bệnh nhân có thai hai phác đồ khác khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 57 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận theo kết nghiên cứu 4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU  Bàn luận đặc điểm tuổi vợ  Bàn luận đặc điểm thời gian vô sinh loại vô sinh, số lần làm IUI 4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG CỦA NHĨM NGHIÊN CỨU TRONG ĐIỀU TRỊ VƠ SINH BẰNG IUI  Bàn luận độ dày niêm mạc tử cung  Bàn luận số lượng nang nỗn trưởng thành hai nhóm nghiên cứu 4.3 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ CÓ THAI CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH BẰNG IUI  Bàn luận tỷ lệ có thai số chu kỳ  Bàn luận tỷ lệ đa thai  Bàn luận tỷ lệ tình trạng thai  Bàn luận số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai IUI: Tuổi vợ, loại vơ sinh, độ dày niêm mạc tử cung, số lượng nang noãn trưởng thành, mật độ tinh trùng trước sau lọc rửa 58 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Kết luận theo mục tiêu nghiên cứu kết nghiên cứu: Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân vơ sinh điều trị phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp Nhận xét kết điều trị vơ sinh nhóm bệnh nhân phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung 59 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ Khuyến nghị theo kết nghiên cứu 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO Hà Thị Hải Đường (2003), "Follicle Stimulating Hormone, bước tiến lớn điều trị vơ sinh", Chẩn đốn điều trị vơ sinh, Nhà xuất Y học, 162-172 Madelon van W and Monique M (2011), "Gonadotropins in ovarian stimulation", Ovarian Stimulation, Cambridge University, UK, 61-61 Mitwally M F., Casper R F (2003), Aromatase inhibitors for the treatment of infertility, Expert Opin Investig Drugs, 12(3):353-71 Casper, R.F and Mitwally, M.F (2006), Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 91, Issue 3, Pages 760–771 Cole P A., Robinson C H (1990), Mechanism and inhibition of cytochrome P-450 aromatase, J Med Chem, 33(11):2933-42 Franik S, Eltrop SM, Kremer JA, Kiesel L, Farquhar C (2018) Aromatase inhibitors (Letrozole) for subfertile women with polycystic ovary syndrome (Review) Cochrane Library Cochrane Database of systematic reviews, Issue 5, pages Phạm Thị Minh Đức (2007), “Sinh lý sinh sản”, Sinh lý học, Bộ Y tế, Nhà xuất Y học, tr.339 350 Speroff L., Glass R H and Kase N G (1999), Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 6, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 201-245 Phạm Thị Minh Đức (2007), “Sinh lý sinh sản”, Sinh lý học, Bộ Y tế, Nhà xuất Y học, tr.119 134 10.Erickson G F (1996), Physiologic basis of ovulation induction, Semin Reprod Endocrinol, 14(4):287-97 11.Speroff L and Fritz M A (2005), "Regulation of the Menstrual Cycle", Clinical gynecologic endocrinology and infertility, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 12.Hồ Mạnh Tường (2002), “Tinh dịch đồ”, Thụ tinh nhân tạo, Nhà xuất Y học, tr.89 - 100 13.Phạm Thị Hoa Hồng (1999), "Sự thụ tinh - Sự làm tổ phát triển trứng", Bài giảng sản phụ khoa, Bộ môn Phụ sản, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 10-22 61 14.Allart J P (2000), Evaluation of a cervical factor in infertility, Gynecol Obstet Fertil, 28(9):6636 15.Nguyễn Khắc Liêu (2002), “Những điều kiện cần cho thụ thai”, Vơ sinh chẩn đốn điều trị, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr.26 - 31 16.Hồ Mạnh Tường (2002), "Sinh lý thụ tinh", Thụ tinh nhân tạo, Nhà xuất Y học, 13-22 17.Nguyễn Đức Vy (2003), “Hiện tượng thụ tinh”, Chẩn đoán điều trị vô sinh, Nhà xuất Y học, tr.47 - 52 18.Nguyễn Viết Tiến, Ngơ Văn Tồn Ngô Thị Ngọc Phụng (2012), "Khái niệm vô sinh", Dịch tễ học vô sinh phương pháp điều trị, Nhà xuất Y học, Hà Nội 19 Nguyễn Đức Hinh (2003), "Vơ sinh nam", Chẩn đốn điều trị vô sinh, Viện bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 149-156 20 Nguyễn Khắc Liêu cộng (1998), Nghiên cứu tìm hiểu ngun nhân vơ sinh điều trị Viện Bảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh, Báo cáo khoa học tháng 3/1998, Hà Nội 21 Phạm Như Thảo (2004), Tìm hiểu số đặc điểm, yếu tố liên quan biện pháp điều trị vô sinh Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 22 Nguyễn Thị Ngọc Phượng (1999), "Kích thích buồng trứng", Hiếm muộn, vô sinh kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, Nhà xuất TP Hồ Chí Minh, 179-186 23 Nguyễn Viết Tiến (2003), "Kích thích buồng trứng", Chẩn đốn điều trị vô sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 203-210 24 Hồ Mạnh Tường (2007), "Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản", Y học sinh sản, 8-12 25 Serono (1999), "Pharmacology of rFSH", Conceiving the possibilities in life, product monograph, 18-23 26 Havelock J C and Bradshaw K D (2007), "Ovulation induction", Reproductive endocrinology and infertility, Landes Bioscience, Texas, 165-176 27 Ferring (2008), "The role of gonadotropin", Menopur, Product monograph 62 28 Hồ Mạnh Tường (2002), “Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung”, Thụ tinh nhân tạo, Nhà xuất Y học 29.Keck C., Gerber-Schafer C., Wilhelm C., et al (1997), Intrauterine insemination for treatment of male infertility, Int J Androl, 20(Suppl 3):55-64 30.Allen N C., Herbert C M., 3rd, Maxson W S., et al (1985), Intrauterine insemination: a critical review, Fertil Steril, 44(5):569-80 31.Duran H E., Morshedi M., Kruger T., et al (2002), Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success, Hum Reprod Update, 8(4):373-84 32.ESHRE Capri Workshop Group (2009), Intrauterine insemination, Hum Reprod Update, 15(3):265-77 33.Keck C., Gerber-Schafer C., Wilhelm C., et al (1997), Intrauterine insemination for treatment of male infertility, Int J Androl, 20(Suppl 3):55-64 34.Allart J P (2000), Evaluation of a cervical factor in infertility, Gynecol Obstet Fertil, 28(9):6636 35.Friedman A J., Juneau-Norcross M., Sedensky B., et al (1991), Life table analysis of intrauterine insemination pregnancy rates for couples with cervical factor, male factor, and idiopathic infertility, Fertil Steril, 55(5):1005-7 36.Marchetti C., Dewailly D (2006), Intrauterine insemination: indications and methods, Rev Prat, 56(5):500-6 37.Moretti-Rojas I., Rojas F J., Leisure M., et al (1990), Intrauterine inseminations with washed human spermatozoa does not induce formation of antisperm antibodies, Fertil Steril, 53(1):180-2 38.Duran H E., Morshedi M., Kruger T., et al (2002), Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success, Hum Reprod Update, 8(4):373-84 39.Nuojua-Huttunen S., Tomas C., Bloigu R., et al (1999), Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome, Hum Reprod, 14(3):698-703 40.Tomlinson M J., Amissah-Arthur J B., Thompson K A., et al (1996), Prognostic indicators for intrauterine insemination (IUI): statistical model for IUI success, Hum Reprod, 11(9):1892-6 63 41.Fanchin R., Olivennes F., Righini C., et al (1995), A new system for fallopian tube sperm perfusion leads to pregnancy rates twice as high as standard intrauterine insemination, Fertil Steril, 64(3):505-10 42.Sacks P C., Simon J A (1991), Infectious complications of intrauterine insemination: a case report and literature review, Int J Fertil, 36(6):331-9 43.Bry-Gauillard H., Coulondre S., Cedrin-Durnerin I., et al (2000), Benefits and risks of ovarian stimulation before intrauterine insemination, Gynecol Obstet Fertil, 28(11):820-31 44.Ghobadi C., Mirhosseini N and Shiran M R (2009), "Single-dose pharmacokinetic study of clomiphene citrate isomers in anovular patients with polycystic ovary disease", J Clin Pharmacol 49(2), 147-154 45.Kerin JF, Liu JH, Phillipou G, Yen SS (1985), Evidence for a hypothalamic site of action of clomiphene citrate in women J Clin Endocrinol Metab, 61: 265 - 268 46.Fritz MA, Holmes RT, Keenan EJ (1991) Effect of clomiphene citrate treatment on endometrial estrogen and progesterone receptor induction in women Am J Obstet Gynecol 165 :177–185 47.Cole PA, Robinson CH (1990) Mechanism and inhibition of cytochromes P-450 aromatase J Med Chem 33 :2933–2944 48.Weil S, Vendola K, Zhou J, Adesanya OO, Wang J, Okafor J, Bondy CA (1998) Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations J Clin Endocrinol Metab 83 :2479–2485 49.Casper RF, Mitwally MF (2006) Review: aromatase inhibitors for ovulation induction J Clin Endocrinol Metab 91 :760–771 50.Holzer et al (2006), A new era in ovulation induction, Fetil Steril, Vol 85, No 2, 277 - 284 51.Al-Omari WR, Sulaiman WR, Al-Hadithi N (2004) Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome Int J Gynaecol Obstet 85 :289– 291 52.Bhatnagar AS, Häusler A, Schieweck K, Lang M, Bowman R (1990) Highly selective inhibition of estrogen biosynthesis by CGS 20267, a new non-steroidal aromatase inhibitor J Steroid Biochem Mol Biol 37 :1021–1027 53.Legro RS, Kunselman AR, Brzyski RG, Casson PR, Diamond MP, Schlaff WD, et al (2012) NICHD Reproductive Medicine Network The pregnancy in polycystic ovary syndrome II 64 (PPCOS II) trial: Rationale and design of a double-blind randomized trial of clomiphene citrate and letrozole for the treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome Contemp Clin Trials 33 :470–81 54.Casper RF, Mitwally MF (2012) A historical perspective of aromatase inhibitors for ovulation induction Fertil Steril 98 : 1352 – 1355 55.Guzick DS (2007) Ovulation induction management of PCOS Clin Obstet Gynecol 50 :255– 267 56.Wu HH, Wang NM, Cheng ML, Hsieh JN (2007) A randomized comparison of ovulation induction and hormon profile between the aromatase inhibitor anastrozole and clomiphene citrate in women with infertility Gynecol Endocrinol 23 : 76–81 57.U.S National Library of medicine (2005), Pubchem, Open chemistry database, CID 3902 58.Shoham Z (2001), "Drug used for controlled ovarian stimulation: clomiphene citrate and gonadotropins", Textbook of assisted reproductive techniques, Martin Dunitz, UK, 413-424 59.Hà Thị Hải Đường (2003), "Follicle Stimulating Hormone, bước tiến lớn điều trị vô sinh", Chẩn đốn điều trị vơ sinh, Nhà xuất Y học, 162-172 60.Yuval O R and Shoham Z (2005), "Clinical application of recombinant follicle stimulating hormone", Manual of ovulation induction, Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK 197-204 61.Havelock J C and Bradshaw K D (2007), "Ovulation induction", Reproductive endocrinology and infertility, Landes Bioscience, Texas, 165-176 62.Yuval O R and Shoham Z (2005), "Clinical application of recombinant follicle stimulating hormone", Manual of ovulation induction, Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK 197-204 63.Bộ Y tế (2002), "Dược thư quốc gia Việt Nam", Nhà xuất Y học 64.Nguyễn Viết Tiến Hồ Sỹ Hùng (2011), Điều trị vô sinh phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 48-173 65.Phùng Huy Tuân (2011), "Kích thích buồng trứng điều trị vô sinh", Nội tiết sinh sản, Hosrem, Nhà xuất y học, 183 - 204 66.Trần Thị Ngọc Phượng (2009), " Hiệu bơm tinh trùng vào buồng tử cung có kích thích buồng trứng Aromatase Inhibitor Clomiphene Citrate điều trị vô sinh Bệnh 65 viện Phụ sản Trung ương - 10/2009", Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ CKII, Trường Đại học Y Hà Nội 67.Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Hồ Mạnh Tường, Phùng Huy Tuân Nguyễn Xuân Quý (2004), " Hiệu Aromatase Inhibitor kích thích buồng trứng bơm tinh trùng vào buồng tử cung", Thời y dược học, số 4/2004, 205 - 208 68.Lê Minh Tâm (2014), "Hiệu kích thích phóng nỗn chất ức chế men thơm hóa (AI) bệnh nhân vơ sinh có hội chứng buồng trứng đa nang", Tạp chí Y dược học, số 21/2014, 86-93 69.Sujata Kar (2013), "Current evidence supporting “letrozole” for ovulation induction", J Hum Reprod Sci 2013 Apr-Jun; 6(2): 93–98 70.Wang HY, Zheng PS (2014), " A comparison of two dose of letrozole alone or with continuous recombinant follice - stimulating hormon for ovulation inducton in anovulatory women", Gynecol Obstet Invest, 79 (4): 250 - 71.Healey S, Tan SL, Tulandi T, Biljan MM (2003) Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination Fertil Steril 80:1325–1329 PHỤ LỤC 1: PHIẾU NGHIÊN CỨU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VƠ SINH 66 I HÀNH CHÍNH Mã số BN: …… Ngày bơm IUI: … / … / … Họ tên vợ: Năm sinh: Điện thoại: … ……… Họ tên chồng: .5 Năm sinh: Điện thoại: … ……… Địa chỉ: …………………………………………………… II TIỀN SỬ, BỆNH SỬ Loại vô sinh: 1/ Vô sinh I 2/ Vô sinh II Thời gian vô sinh: năm: 1/ ≤2năm 2/ 3-5 năm 3/>5 năm 10 PARA  11 Chu kỳ kinh: ……… ngày 1/ Đều 2/ không 12 Tiền sử xét nghiệm Chlamydia: 1/Âm tính (-) 2/ Dương tính (+) 13 Tiền sử phẫu thuật buồng trứng: 1/ Không 2/ Một bên 3/ Hai bên 14 Tiền sử phẫu thuật làm thơng vòi trứng: 1/ Khơng 2/ Một bên 3/ Hai bên 15.Tiền sử dùng thuốc KTBT: 1/ Chưa lần 2/< lần 3/> lần 16 Loại thuốc KTBT dùng (ghi rõ): 17 Số chu kỳ IUI điều trị: 1/ Chưa lần 2/< lần 3/> lần 18 Kết có thai sau IUI tiền sử: thai 1/ Có thai 2/ Khơng có 67 III KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG VÀ TINH DỊCH 19 Phương pháp kích thích buồng trứng: 1/Letrozole đơn thuần: … mg/ ngày x ngày tổngliều: ……… mg 2/Letrozole kết hợp rFSH  Liều Letrozole: … mg/ ngày x ngày, tổng liều: ……… mg  Liều rFSH: IU/ngày x ngày, tổng liều IU 20 Ngày cho hCG: 21 Đáp ứng buồng trứng: 1/ có nang > 18 mm 2/ Khơng có nang > 18 mm 22 Số nang noãn ≥ 18 mm:… nang: 1/ nang 2/ nang 3/> nang 23 Kích thước nang nỗn cho hCG: … mm 1/< 20 mm 2/ 20-24 mm 3/> 24 mm 24 Độ dày NMTC: mm 1/< mm 2/ 8-10 mm 25 Hình thái niêm mạc TC: 1/ Ba 3/> 10 mm 2/ Đậm âm 3/Khác(ghi rõ): 26 Tinh dịch trước lọc rửa: 106/ml 1/ Thể tích: …… ml 3/ Di động A + B = …… % 2/ Mật độ: … 4/ Tỉ lệ sống TT: … % 27 Mật độ tinh trùng sau lọc rữa: …… 106/ml IV PHƯƠNG PHÁP IUI 28 Phương pháp bơm: âm 1/ Không siêu âm 2/ Dưới siêu 68 29 Thực bơm: 1/ Dễ 2/ Khó 30 Cặp cổ tử cung bơm: 1/ Có 2/ Khơng 31 Sử dụng thước đo nong cổ tử cung: 1/ Có 32 Loại Catherter: 1/ Fredman 2/ Không 2/ Long Fredman 3/ Brown 4/ Khác 33 Độ catheter sau bơm: 1/ Có máu 2/ Khơng có 1/ Có đau 2/ Khơng đau máu 34 Thời gian bơm: ……… phút 35 Đau hạ vị sau IUI : 36 Số lần bơm IUI: 1/ lần 2/ lần 3/ >= lần IV KẾT QUẢ IUI 37 Có thai sinh hố qua XN βhCG: 1/ Có thai 2/ 1/ Có thai 2/ Khơng 38 Có thai lâm sàng qua siêu âm: Khơng 39 Số lượng túi ối: 1/ túi ối 2/> túi ối 40 Tình trạng thai: 1/ Thai tử cung 2/Thai ngồi TC 41 Tình trạng q kích buồng trứng: 1/ Có Khơng BS ĐIỀU TRỊ: ………………… ……BS BƠM: ……………………… 2/ 69 PHỤ LỤC 2: BẢN CAM KẾT THAM GIA NGHIÊN CỨU ”Nghiên cứu hiệu phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp điều trị vô sinh” Kính gửi: Bệnh viện Phụ sản Trung Ương Sau bác sỹ giải thích tình hình bệnh tật vợ chồng chúng tơi thơng báo có địnsh bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) Người bệnh thực kỹ thuật IUI tự chi trả chi phí trường hợp khác không tham gia nghiên cứu Nghiên cứu Bệnh nhân kích thích buồng trứng hai loại phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp FSH tái tổ hợp Bệnh nhân tư vấn ưu điểm, giá thành loại thuốc tác dụng không mong muốn Nghiên cứu viên quan sát, ghi chép lại trình điều trị tiến hành vấn số thông tin liên quan đến sức khỏe sinh sản người bệnh, thông tin người bệnh bảo mật người bệnh có quyền từ chối khơng tham gia nghiên cứu Sau thời gian IUI 4-5 tuần, nghiên cứu viên liên lạc với người bệnh để hỏi kết IUI mời tái khám Vợ chồng đọc kỹ cam kết đồng ý tham gia vào nghiên cứu Hà Nội, ngày…….tháng……năm 201 Nghiên cứu viên Chữ ký vợ/chồng (ghi rõ họ, tên ) Bs Đào Thanh Hoa 70 DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Họ tên Tuổi Địa Điện thoại Ngày bơm IUI ... nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ 5 Xuất phát từ sở khoa học trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu hiệu phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp điều trị vô sinh với. .. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THANH HOA NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH Chuyên... vơ sinh điều trị phác đồ Letrozole đơn Letrozole kết hợp với FSH tái tổ hợp Nhận xét kết điều trị vơ sinh nhóm bệnh nhân phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung 6 Chương TỔNG QUAN 1.1 Sinh